CONTROL DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL GUÍA DE ACTUACIÓN. Documento de consenso del Grupo Asturiano de Trombosis y Hemostasia (GATH)

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1 CONTROL DEL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL GUÍA DE ACTUACIÓN Documento de consenso del Grupo Asturiano de Trombosis y Hemostasia (GATH) ABRIL

2 Edita: Dirección General de Organización de las Prestaciones Sanitarias Consejería de Salud y Servicios Sanitarios del Principado de Asturias Diseña: Diéresis Comunicación, S.L. Imprime: Imprenta Ecoprint Depósito Legal: AS-xxxx/2005

3 Recomendamos que los médicos que controlan el tratamiento anticoagulante empleen un proceso sistemático para el manejo de la dosis de anticoagulante, que incluya conocimiento profundo del fármaco, monitorización analítica adecuada y un sistema organizado de seguimiento, comunicación con el paciente y educación del mismo. Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy 3

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5 Este documento de consenso se ha realizado con la participación de: Area Sanitaria I Area Sanitaria II Area Sanitaria III Area IV Area Sanitaria V Area Sanitaria VI Area Sanitaria VII Area Sanitaria VIII Manuel Vargas Pabón Ana Díaz Trapiella Hospital Comarcal de Jarrio Yahya Zanabili Boadukgy Ana Alonso García Hospital Carmen y Severo Ochoa Angel J. González Ordoñez Hospital San Agustín Carmen Rodríguez Pinto José R. Corte Buelga Manuel Fernández Urgellés Inmaculada Soto Ortega Mª Ángeles Fernández Rodríguez José María Vicente García Pilar Fernández Fernández Hospital Central de Asturias José A. Buelga García Hospital Monte Naranco Joaquín Fernández García Beatriz Ordóñez Fernández Hospital de Cabueñes Cristina Colunga Salgado Hospital de Jove Ana Pilar González Rodríguez Almudena Fernández Hospital Grande Covian Gerardo Fernández González Hospital Álvarez Buylla Ignacio Zurutuza Reigosa Hospital Valle del Nalón 5

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7 ÍNDICE 0 1 La enfermedad tromboembólica: incidencia, importancia y planteamiento inicial sobre tratamiento anticoagulante oral. 2 Los anticoagulantes orales: 2.1. Farmacocinética Mecanismo de acción Fármacos y presentaciones comerciales. 3 Indicaciones del tratamiento con anticoagulantes orales: 3.1. Tromboembolismo venoso Trombofilia Prevención del embolismo cardiaco Enfermedad arterial Hipertensión pulmonar Otras indicaciones. 4 Contraindicaciones del tratamiento con anticoagulantes orales: 4.1. Absolutas Situaciones con riesgo particularmente alto Otras situaciones de riesgo. 5 Condicionamientos técnicos: 5.1. Estructura del servicio Proceso: Control de eficacia y seguridad. 5.3 Resultado del tratamiento. 7

8 6 Claves del manejo de los anticoagulantes orales: 6.1. Inicio y estabilización del tratamiento Educación sanitaria Interacciones e interferencias farmacológicas Resistencia a los Anticoagulantes Orales Anticoagulación en edades extremas Gestación y anticoagulación oral. 7 Actuación en situaciones especiales: 7.1. Complicaciones de riesgo hemorrágico Otras complicaciones Actuación ante cirugía Extracciones dentarias y otras actitudes invasivas menores Fracaso de tratamiento: tromboembolismo bajo Anticoagulantes Orales. 8 Organización de la asistencia al paciente anticoagulado: 8.1. Atención hospitalaria Descentralización / coordinación con atención primaria Autotratamiento.

9 ABREVIATURAS ABREVIATURAS AC Arritmia Cardiaca. ACO/ACOs Anticoagulantes Orales. ACV Accidente Cerebro Vascular. AEHH Asociación Española de Hematología y Hemoterapia. AINEs Antinflamatorios No Esteroideos. AIT Accidente Isquémico Transitorio. ASA Acido Acetil Salicilico. AVK Antivitaminas K. CCP Concentrados de Complejo Protrombínico. CID Coagulación Intravascular Diseminada. CV Coeficiente de Variación. EP Embolismo Pulmonar. ETE Enfermedad Tromboembólica. FA Fibrilación Auricular. HBPM Heparina de Bajo Peso Molecular. HNF Heparina No Fraccionada. HTA Hipertensión Arterial. IAM Infarto Agudo de Miocardio. INR Internacional Normalited Ratio. ISI Indice de Sensibilidad Internacional. MNPT Tiempo de Protrombina Normal Medio. PIVKA Protein Induced by Vitamin K Absence. PFC Plasma Fresco Congelado. TAO Tratamiento Anticoagulante Oral. TEV Tromboembolismo Venoso. TP Tiempo de Protrombina. TTPA Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado. TVP Trombosis Venosa Pronfunda. t-pa Activador Tisular del Plasminógeno. SNC Sistema Nervioso Central. 9

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11 ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA: 1 INCIDENCIA, IMPORTANCIA Y PLANTEAMIENTO INICIAL DEL TRATAMIENTO La enfermedad tromboembolica (ETE) es un problema clínico común que esta asociado a una morbilidad y mortalidad severa. En la génesis de la trombosis intervienen tres tipos de mecanismos: disminución de la velocidad de la sangre (estasis), lesión endotelial y alteraciones plasmáticas que provocan un desequilibrio de la hemostasia a favor de la trombosis. Clásicamente se distinguen dos tipos de trombosis: arterial y venosa, que presentan claras diferencias en cuanto a su patogénesis, localización, factores de riesgo, cuadro clínico, pronóstico y tratamiento, por lo que se consideran enfermedades distintas. El Tromboembolismo Venoso (TEV): Trombosis Venosa Profunda (TVP) y/o Embolismo Pulmonar (EP), presentan una incidencia entre casos/ habitantes/año, que aumenta exponencialmente con la edad, siendo inferior a 5 casos/ / año en niños menores de 15 años y llegando a alcanzar rangos entre 450 a 600/ habitantes año (alrededor del 5%/año) entre individuos de 80 años de edad. Los factores de riesgo se recogen en la Tabla I. Entre el 25-50% de los TEV, según los criterios de definición utilizados, se consideran idiopáticos. 11

12 TABLA I. FACTORES DE RIESGO PARA EL TROMBOEMBOLISMO VENOSO Adquiridos Genéticos Mixtos Edad avanzada Déficit de Antitrombina Hiperhomocisteinemia Trombosis previa Déficit de Proteína C Factor VIII elevado Inmovilización Déficit de Proteína S Resistencia Proteína C sin Factor V Leiden Cirugía Factor V Leiden Neoplasias Factor II G20210 A Embarazo y Puerperio Ingesta de estrógenos Síndrome antifosfolípido El 90-95% de las trombosis venosas se localizan al nivel de las extremidades inferiores, especialmente en las venas de la pantorrilla, seguidas en frecuencia por las de localización femoropoplítea e ilio-cava. La evolución del TEV puede ser: Progresión a TVP proximal y/o EP. Recanalización total de los vasos venosos después de una TVP y la normalización de la hemodinámica pulmonar en el caso de EP. En ambos casos la recanalización es lenta, alcanzándose aproximadamente al año del episodio agudo. Síndrome postrombótico: La incidencia acumulada a los 8 años es de aproximadamente un 30%. Sin embargo, ni la extensión de la TVP, ni los cambios hemodinámicos asociados se correlacionan con la severidad del síndrome postrombótico.

13 Hipertensión Pulmonar postrombótica se produce entre el 2-5% de los pacientes con EP. Recidivas: El riesgo de recurrencia de TEV es igual para pacientes con TVP proximal o EP, la frecuencia acumulada de nuevos episodios de TVP al cabo de ocho años es del 30% y una de cada 5 recidivas se manifesta en forma de EP. El tromboembolismo arterial pueden originarse: 1. En el corazón: trombosis intracardíaca y el consiguiente embolismo sistémico: La trombosis mural intraventricular ocurre como complicación del Infarto Agudo de Miocardio (IAM) y de la disfunción severa del ventrículo (Miocardiopatía dilatada). La trombosis auricular se presenta en pacientes con Enfermedad valvular y en la Fibrilación Auricular valvular y no valvular. Trombosis sobre Prótesis Valvulares. 2. En las arterias: ateromatosis. El embolismo se origina en zonas con flujo turbulento por estenosis arterial, bifurcación o irregularidades, como las producidas por las placas de ateroma. Las alteraciónes de la hemodinámica arterial pueden dar lugar a una insuficiencia vascular crónica, a una oclusión arterial aguda por trombosis de la placa y posterior embolización de la misma. Las consecuencias del embolismo sistémico son lesión isquémica orgánica y la consiguiente necrosis tisular con disfunción del organo afectado (Tabla II). Las distintas manifestaciones de aterotrombosis constituyen la primera causa de muerte en países desarrollados. 13

14 TABLA II. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD ARTERIAL Aterosclerosis sin trombosis Ateroesclerosis con trombosis Coronaria Angina estable Angina inestable Miocardiopatía IAM Insuficiencia Cardiaca Muerte súbita Cerebral AIT, ACV Periférica Isquemia Crónica Isquemia Aguda Aórtica Aneurismas aórticos Mesentérica Isquemia Mesentérica Los principales factores de riesgo de ateromatosis se presentan en la tabla III. TABLA III. FACTORES DE RIESGO PARA EL TROMBOEMBOLISMO ARTERIAL FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES Factores Genéticos (antecedentes familiares) Edad Sexo masculino Diabetes FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES HTA Tabaquismo Dislipemia Obesidad y sedentarismo Hiperhomocisteinemia Proteína Creactiva (PCR) Vasculítis subclínica Aumento de Fibrinógeno

15 Si se analiza la patogenia de la trombosis y del embolismo, resulta evidente que se puede realizar una prevención y un tratamiento efectivo de los mismos con agentes farmacológicos. Se utilizan tres clases de fármacos antitrombóticos: Anticoagulantes: que inhiben la formación de fibrina: Heparina no Fraccionada (HNF), Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM), Anticoagulantes Orales (ACOs), antitrombóticos sintéticos (anti-xa, Megalatran, Fondaparinux). Antiagregantes: impiden la adhesión y agregación plaquetaria: Aspirina, Dipiridamol, Tiepiridinas y Anticuerpos antiglicoproteinas de membrana. Fibrinolíticos: lisan la fibrina: Estreptoquinasa, Uroquinasa, moléculas recombinantes (t-pa), complejos acilados (APSAC). Los dos primeros grupos previenen la formación y el crecimiento del trombo, mientras que el tercero contribuye a lisar un trombo ya existente. Estos fármacos se pueden utilizar tanto como tratamiento en la fase aguda (fibrinolíticos y anticoagulantes), como de forma profiláctica a más o menos largo plazo (HBPM, ACOs, Antiagregantes, otros antitrombóticos). Dentro de los fármacos antitrombóticos, los Anticoagulantes Orales son los más utilizados. El objetivo que se pretende con ellos es disminuir la coagulabilidad de la sangre de forma controlada y reversible con el fin de conseguir una protección eficaz frente a la trombosis y la embolia con el mínimo riesgo hemorrágico. Su introducción ha supuesto una notable mejoría en el pronóstico de los pacientes con riesgo tromboembólico y ha permitido desarrollar técnicas quirúrgicas como la implantación de prótesis en el sistema circulatorio. Los beneficios del tratamiento anticoagulante oral con Antivitaminas K (AVK) como actividad preventiva frente a la enfermedad tromboembólica están claramente establecidos (Tabla IV). 15

16 TABLA IV. REDUCCIÓN DEL RIESGO TROMBÓTICO Incidencia de tromboembolismo (%) Reducción absoluta del riesgo Prevención primaria Fibrilación Auricular 4,5/año 3 Prótesis Mecánicas 8,6/año 4-8 Prótesis biológicas 5-6 (3 primeros meses) Controvertido Valvulopatía mitral 8/año 6 IAM 1,2-2,6/año 1-2 Prevención secundaria IAM (prevención secundaria) 5-7/año 4 Trombosis venosa (3 primeros meses) 22 ACV en ACxFA 12/año 8 Schulman S. N Engl J Med 2003; 349: Por otro lado, tras más de 50 años de historia del tratamiento anticoagulante con AVK, se han observado potenciales inconvenientes que derivan fundamentalmente de la necesidad de control analítico periódico, de la estandarización del mismo, del manejo de los fármacos y sus complicaciones (fundamentalmente las hemorrágicas) y de las características de los pacientes. En los últimos años se ha determinado cuáles son los rangos terapéuticos óptimos para cada patología, con una tendencia a la disminución en los mismos. Por otro lado, se ha llevado a cabo una labor de estandarización en cuanto a las técnicas analíticas y al manejo del tratamiento y de sus complicaciones. No es infrecuente la presencia en la bibliografía científica de guías clínicas de actuación, conferencias de consenso, etc. relativas a esta modalidad de tratamiento anticoagulante. Como consecuencia, se tiene una percepción de que el riesgo del tratamiento es bajo, con el consiguiente aumento en el número de indicaciones y de pacientes que se benefician de este tratamiento preventivo. La extensión de esta terapia ha puesto de manifiesto ciertos problemas a la hora de manejar un número de pacientes en constante au-

17 mento con adecuados niveles de calidad, eficacia y eficiencia del tratamiento en esta actividad que ya se plantea como un problema de salud pública. El objetivo del Tratamiento Anticoagulante Oral (TAO) es no limitar el beneficio neto de esta terapéutica dando una adecuada respuesta a los inconvenientes implícitos a la actividad y a los problemas que plantea la asistencia. Para ello consideramos los objetivos y factores de vulnerabilidad. OBJETIVOS ESTRATÉGICOS: Asegurar y mantener la calidad clínica y analítica: El objetivo de tratamiento anticoagulante oral es obtener un balance adecuado entre las complicaciones trombóticas y las hemorrágicas para asegurar que los pacientes reciban el máximo beneficio terapéutico. Integración en el sistema sanitario: la actividad sanitaria genera y depende a su vez de la interrelación de actos, procesos y episodios. La integración en el modelo sanitario posibilita la comunicación entre áreas, la gestión de los procedimientos, programación de la demanda y la gestión de la calidad. Accesibilidad y aproximación al ciudadano como beneficiario directo del sistema. OBJETIVOS OPERATIVOS: Unidades funcionales: el control en centros especializados es coste/efectivo pues reduce las complicaciones con lo que mejora la calidad de vida del paciente y se disminuye el gasto sanitario. Red coordinada: modelo aplicado en Holanda e Italia. Las funciones tanto de una unidad funcional como de una red coordinada: Tratamiento integral, multidisciplinar y coordinado de los aspectos biopsicosociales de los pacientes con enfermedad tromboembólica. 17

18 Vigilancia del paciente anticoagulado, tanto en la realización de las pruebas de laboratorio y prescripción del tratamiento, como en la selección, monitorización y seguimiento meticuloso del paciente anticoagulado. Procedimientos normalizados de actuación en los diferentes centros de control. Recomendaciones sobre estandarización y organización técnica. Participación en programas de control de calidad. Programas de formación continuada para médicos, sanitarios y pacientes. Organización y planificación de estudios multicéntricos. Concienciación de las autoridades sanitarias. Acreditación de los centros de control. Los factores de vulnerabilidad que pueden determinar la no consecución de los objetivos estratégicos del tratamiento anticoagulante oral son múltiples y están interrelacionados entre sí, de tal forma que la falta de control de alguno de ellos puede condicionar un resultado inadecuado para el paciente, en términos de fracaso terapéutico o de complicaciones del tratamiento. Gráficamente, los factores determinantes se expresan en el siguiente diagrama:

19 ANTICOAGULANTES ORALES 2 El tratamiento con anticoagulantes orales (ACOs) se basa en la administración de fármacos pertenecientes a dos grandes familias de drogas: las cumarinas y las inandionas. Los anticoagulantes cumarínicos (dicumarol y warfarina sódica), son derivados sintéticos de la 4-hidroxicumarina y las inandionas (anisindiona) del indan-1,3-diona. Ambos grupos actúan inhibiendo la síntesis de los factores de coagulación vitamina K dependientes por lo que también son conocidos como AVK. La Warfarina y el Acenocumarol, son los principios activos más utilizados en nuestro medio por lo que básicamente nos referiremos a ellos al hablar de AVK. Las propiedades sobre el sistema de la coagulación sanguínea de los compuestos de esta familia fueron descritas por primera vez en la década de los cuarenta. Las cumarinas fueron descritas por Campbell y Link en 1941 al identificarlas como sustancias presentes en el trébol dulce y responsables de muertes en el ganado vacuno que se alimentaba de él. La muerte de los animales se producía por cuadros hemorrágicos secundarios a un descenso brusco de la protrombina plasmática. El fármaco descrito por Campbell y Link como responsable de esos cuadros era la bishidroxicumarina (dicumarol) pero pronto se identificaron otras moléculas de la misma familia, siendo actualmente la warfarina la de uso más extendido mundialmente. Inicialmente las cumarinas fueron consideradas demasiado tóxicas para el hombre y se utilizaron exclusivamente como rodenticidas. Posteriormente tras un intento de suicidio por ingesta de rodenticidas en el que el paciente sobrevivió se pusieron en marcha varios ensayos clínicos que demostraron su inocuidad a las dosis adecuadas. 19

20 Aunque se descubrieron como sustancias presentes en la naturaleza, los cumarínicos utilizados en clínica son sintéticos, derivados de la benzopirina de estructura semejante a la vitamina K. Su actividad química reside en un resto de 4-hidroxicumarina con un sustituyente de carbono en la posición 3. Tanto warfarina como acenocumarol tienen un átomo asimétrico de carbono en ese sustituyente. Los preparados comerciales son mezclas racémicas de los dos isómeros ópticos; los isómeros levorotatorios son más potentes y presentan además mayor número de interacciones FARMACOCINÉTICA Su absorción vía oral es óptima con un tiempo de aparición del efecto farmacológico que varía según las diferencias en la velocidad de absorción de cada compuesto y la distinta afinidad por las proteínas plasmáticas. Los alimentos disminuyen la tasa de absorción pero no la impiden. También pueden absorberse por vía percutánea, y pueden provocar severas intoxicaciones en individuos que manipulan raticidas. Los ACOs circulan ligados a las proteínas en más de un 97%, fundamentalmente a la albúmina, se distribuyen por todo el organismo y cruzan la barrera hematoencefálica y la placenta, de for-

21 ma que en el feto alcanzan niveles plasmáticos similares a los de la madre. Mientras que el dicumarol y la anisindiona se distribuyen en la leche, la warfarina no lo hace, por lo que es fármaco de elección en las pacientes que amamantan a sus hijos. La metabolización se lleva a cabo por el sistema microsomal hepático y sólo pequeñas cantidades son excretadas por la orina. Existe un período variable de latencia en la aparición de los efectos biológicos entre 12 y 48 horas, según el compuesto administrado, debido a su mecanismo de acción MECANISMO DE ACCIÓN Las principales proteínas de la coagulación son de síntesis hepático, de los cuales los factores IX, X, VII, II, y las proteínas C y S son dependientes de la vitamina K. Los ACOs producen sus dos efectos farmacológicos, anticoagulación y acción antitrombótica, interfiriendo en el ciclo de la vitamina K. Los factores vitamina K dependientes poseen un residuo de ácido glutámico en el extremo amino-terminal de la molécula que debe ser carboxilado en posición gamma para optimizar su capacidad de formar complejos activos. Los residuos de gamma-carboxiglutamato son necesarios para unirse a los cofactores y fosfolípidos de membrana en presencia de iones de calcio para que se produzca el efecto procoagulante. Esta gammacarboxilación está producida por una carboxilasa situada en el retículo endoplásmico rugoso de los hepatocitos que precisa como cofactor la vitamina K. Los factores no carboxilados se conocen como P.I.V.K.A. (Protein Induced by Vitamin K Absence) y poseen actividad anticoagulante por un mecanismo competitivo sobre los factores carboxilados. La vitamina K procede de una fuente doble: los alimentos, especialmente en los vegetales de hoja verde y de la síntesis endógena por la flora intestinal normal. Es una vitamina liposoluble por lo que para su absorción precisa un cierto consumo de grasas así como un correcto metabolismo de las mismas. 21

22 Actualmente disponemos de formas farmacéuticas de vitamina K hidrosoluble (fitomenandiona), administrables por vía endovenosa. El paso sensible a vitamina K es fundamentalmente la carboxilación postribosomal de ácido glutámico de los precursores. La reacción de carboxilación requiere la forma reducida de la vitamina K (vitamina K 1 H 2 o hidroquinona) y está ligada a la oxidación de la vitamina K 1 H 2 a vitamina K 1 2,3-epóxido. Esta oxidación se produce por la acción de la gamma-carboxilasa, que es también una vitamina K epoxidasa. La forma epóxido es reciclada a vitamina K 1 H 2 en dos reacciones de reducción sucesivas. La primera reacción reduce la vitamina K 1 2,3-epóxido a vitamina K 1, la forma natural de vitamina K de la comida. La segunda reacción reduce la vitamina K 1 a vitamina K 1 H 2. Se han descrito dos enzimas reductoras integrantes del ciclo de la vitamina K. La flavoproteína DT-diaforasa interviene en la segunda reacción, no es sensible a warfarina, requiere altas concentraciones de vitamina K no interviniendo en el reciclaje con concentraciones fisiológicas de la vitamina pero si tiene importancia cuando la vitamina K se utiliza para revertir el efecto de las cumarinas. La enzima vitamina K epóxido reductasa (VKOR) interviene en las dos reacciones de reducción y es la enzima inhibida por las antivitaminas K. El tratamiento con antivitaminas K produce una depleción de vitamina K 1 H 2 al interferir con la enzima VKOR, produciendo una limitación en la gamma-carboxilación de las proteínas dependientes de vitamina K de la coagulación. Modificado de Cain D y colaboradores.

23 Dado que las cumarinas no antagonizan los factores de coagulación preformados sino que inhiben la biosíntesis hepática de nuevos factores de coagulación vitamina K dependientes, la cinética del efecto farmacológico depende de la vida media (t 1/2 ) de los factores vitamina K dependientes circulantes al inicio del tratamiento: Factor VII (6h), Factor IX (24h), Factor X (40h), Factor II (> 60h). El efecto dosis respuesta en el tratamiento con cumarinas se ve influenciado por factores ambientales y genéticos: 1. Polimorfismos genéticos del gen del citocromo P405 CYP2C9: tanto en el caso warfarina como en el del acenocumarol conduce a un menor requerimiento de dosis con mayor prevalencia de sobre dosificación y complicaciones hemorrágicas. 2. Resistencia hereditaria: Detectada para la Warfarina en ratas y humanos. Requieren dosis 5-20 veces mayores. Parece deberse a una menor afinidad de la warfarina por su receptor hepático. 3. Mutación en el precursor del Factor IX: Prevalencia <1.5%. En estos pacientes las cumarinas causan descensos marcados del Factor IX y moderados del resto de factores vitamina K-dependientes por lo que pueden aparecer hemorragias con un Tiempo de Protrombina (TP) poco alargados. 4. Edad avanzada: Los pacientes con edad superior a 60 años pero sobre los que tienen más de 75 años precisan menor dosis, lo que se ha puesto en relación con el descenso del aclaramiento renal aunque también parece jugar un papel importante otros factores como comorbilidad, interacciones medicamentosas etc. 5. Disfunción hepática: por existir una alteración de la síntesis de factores. 6. Estados hipermetabólicos como por ejemplo la fiebre o el hipertiroidismo aumentan la respuesta a AVK por catabolismo acelerado de los factores de coagulación. 7. Fármacos: pueden interaccionar por varios mecanismos: Inhibición de la síntesis de factores vitamina K-dependientes. Alteración en el aclaramiento de factores vitamina K-dependientes. 23

24 Alteraciones en la absorción de vitamina K (antibióticos). Competencia en el mecanismo de metabolización (utilización del citocromo P450 CYP2C9). 8. Comorbilidad. 9. Alteraciones agudas del tracto gastrointestinal. 10.Incumplimiento terapéutico. 11. Mala comunicación médico paciente FÁRMACOS Y PRESENTACIONES COMERCIALES WARFARINA Es el derivado cumarínico hidrosoluble de uso mundialmente más extendido. Tiene una excelente biodisponibilidad vía oral. El pico de absorción el tracto gastrointestinal se alcanza a los 90 minutos. El preparado comercial es una mezcla racémica de sus dos isómeros ópticos en igual porcentaje. Circula unida a proteínas plasmáticas (albúmina) y su metabolización es hepática dependiente del citocromo p450. Se ha descrito en su actividad una disociación de los efectos anticoagulante y antitrombótico: Antitrombótico: Aparece a partir del sexto día de tratamiento y se considera que depende del descenso del Factor II cuya t 1/2 es de horas. Anticoagulante: Se produce a las 48 horas del inicio del tratamiento al descender los factores de t 1/2 más corta: el Factor VII (6horas) y el Factor IX (24horas). Se refleja en un alargamiento del TP. Esta disociación entre ambos efectos es lo que hace recomendable simultanear warfarina y heparina al inicio del tratamiento hasta alcanzar el efecto antitrombótico deseado.

25 Para el inicio del tratamiento se recomienda una dosis entre 3-5 mg/día y hacer una valoración del Internacional Normalizad Ratio (INR) en torno a la semana. Dosis mayores al comienzo del tratamiento tienen un efecto anticoagulante igual y sin embargo conducen a un mayor porcentaje de sobre dosificaciones y a un descenso mayor de la proteína C que se ha relacionado con la aparición de complicaciones trombóticas al inicio del tratamiento. Por ello los pacientes con déficit de proteína C o S esta especialmente recomendado iniciar la anticoagulación a dosis más bajas y bajo protección con HBPM ACENOCUMAROL Su uso está restringido a Europa. Es el 4 nitroanálogo de la warfarina. Comercialmente también se distribuye como una mezcla racémica de sus dos isómeros ópticos en igual porcentaje. De acción más corta que la warfarina, la t 1/2 de la mezcla racémica es de 8 horas (aproximadamente la cuarta parte de la de la warfarina). El pico máximo de efecto tras el inicio del tratamiento se obtiene en 48 horas y la duración del efecto es de días. Circula unido a proteínas plasmáticas (albúmina) y la metabolización hepática también es dependiente del citocromo p450. TABLA V. DIFERENCIAS ENTRE WARFARINA Y ACENOCUMAROL FARMACO t 1/2 Efecto máximo Duración Dosis (horas) (días) (mg/día) de inicio WARFARINA ACENOCUMAROL 8-24 < DISTINTO TIEMPO EN ALCANZAR EL EFECTO IMPORTANTE PARA LA SUSPENSIÓN DE TTO EQUIVALENCIA PARA EL AJUSTE DE DOSIS 25

26 El aclaramiento del isómero levorotatorio (L) es alto (tiene una t 1/2 de 2 horas en plasma) por lo que el efecto farmacológico depende del isómero R. Las diferencias entre la Warfarina y Acenocumarol se pueden ver en la tabla V. En nuestro país es ampliamente utilizado el acenocumarol (Sintrom ), en presentaciones de 4 mg y 1 mg. También se dispone de warfarina (Aldocumar ), Tedicumar en presentaciones de: 10 mg, 5 mg, 3 mg y 1 mg por comprimido. En el ANEXO I se muestran las principales presentaciones internacionales de los anticoagulantes orales, la mayoría en desuso.

27 INDICACIONES DEL TRATAMIENTO CON ANTICOAGULANTES ORALES 3 La indicación y duración del TAO corresponde al especialista de la patología causante del riesgo tromboembólico. El Servicio de Hematología se encargara del control y seguimiento del paciente anticoagulado. Las indicaciones recogidas en este documento y el rango de anticoagulación oral valorado por INR, están basadas en los grados de recomendación internacional (ANEXO II) para las distintas patologías TROMBOEMBOLISMO VENOSO Primer episodio de EP y/o TVP proximal: Con factores de riesgo reversibles: INR=2.5 (2-3) 3-6 meses (1A). Etiología idiopática: INR=2.5 (2-3) 6 meses (1A). Factores de riesgo: INR=2.5 (2-3) a largo plazo (1C). EP masivo: INR=2.5 (2-3) a largo plazo. Cáncer activo: HBPM 3-6 primeros meses, continuando después con T.A.O. TEV de repetición. INR=2.5 (2-3) a largo plazo (1C). Trombosis venosas superficiales sintomáticas y TVP distal: INR=2.5 (2-3) de 6-12 semanas (1A) Trombosis inusuales en: Vena central de la retina: Tratamiento antiagregante. Senos craneales: INR=2.5 (2-3) 3-6 meses. Trombosis venas suprahepáticas (Budd-Chiari): INR=1.5-2 a largo plazo. Trombosis del eje espleno-portal: se consideran secundarias y por tanto el rango y duración de la anticoagulación están en función de la etiología de la misma. 27

28 Trombosis mesentéricas agudas: INR=2.5 (2-3) 3-6 meses. En las crónicas no precisan anticoagulación salvo que existan factores de riesgo asociados TROMBOFILIA Ante un enfermo con trombofilia, se precisa una valoración individualizada de la relación riesgo-beneficio teniendo en cuenta diferentes circunstancias tales como: edad, sexo, tipo de anomalía congénita, localización, gravedad, existencia o no de factores desencadenantes del episodio de trombosis, historia personal y familiar de trombosis. Asintomáticos: profilaxis antitrombótica con HBPM en situaciones de riesgo (cirugía, traumatismo, inmovilización, puerperio, viajes aéreos de más de 4 horas etc); además deberán evitar sobrepeso, uso de terapia estrogénica y mantener niveles normales de homocisteína. Después de un episodio de TEV, una vez realizado el tratamiento anticoagulante correspondiente (ver apartado 3.1): Déficit de AT-III, homocigotos Factor V Leiden (FVR506Q), asociación de transtornos trombofilicos, síndrome antifosfolípido, deficiencia de proteína C o S y niveles elevados de Factor VIII: INR= 2.5 (2-3) a largo plazo. Heterocigotos para el FVR506Q o mutación G20210A en gen del Factor II o hiperhomocisternemia con un episodio de TEV espontáneo no está aumentado el riesgo de recurrencia. Pese a ello siempre hay que valorar individualizadamente PREVENCIÓN DEL EMBOLISMO DE ORIGEN CARDIACO PRÓTESIS VALVULARES CARDIACAS: MECANICAS: producen un riesgo elevado de aparición de tromboembolismo sistémico debido a la adherencia de trombos ricos en plaquetas sobre la prótesis, que pueden crecer y desprenderse. El número, la posición, el tiempo y el tipo de la pró-

29 tesis valvular son factores que determinan el riesgo trombótico. Este es mayor en las combinaciones de válvula mitral y aórtica, seguido de sustituciones de la válvula mitral aislada. Toda prótesis mecánica deberá recibir TAO a largo plazo. Prótesis aórtica tipo St.Jude (1A), Carbomedics(1C+), Medtronic (1C+), ON-X (1C) en pacientes con tamaño auricular normal y ritmo sinusal. INR=2.5 (2-3). Todas las prótesis mitrales, resto de prótesis aórticas INR= 3 ( ) (1C+). Pacientes con prótesis mecánicas y factores de riesgo adicionales (enfermedad coronaria, IAM disminución de fracción de eyección, diámetro de aurícula izquierda superior a 55 mm y lesión endocárdica) es recomendable anticoagulación INR= 3 ( ) asociado a bajas dosis de Acido Acetil Salicílico (AAS) a la dosis de mg/día (1C+). Ante un nuevo episodio trombótico durante el TAO y con un correcto control se puede optar por mantener el mismo nivel de anticoagulación (INR 2,5-3,5) o mantener el mismo rango asociando AAS a dosis de mg/día. (1C+). BIOLÓGICAS: presentan menor incidencia de tromboembolismos. Tras su implantación es recomendable el TAO con un INR=2.5 (2-3) durante 3 meses (1C) en posición mitral y (2C) en la aórtica. Posteriormente la profilaxis recomendada son antiagregantes a largo plazo (2C). La indicación de TAO a largo plazo esta indicada cuando se asocia: Fibrilación auricular (FA) (1C). Historia previa de embolismo (2C). Mantener hasta los 2 meses. Aurícula izquierda dilatada o presencia de trombos en la misma (1C) FIBRILACIÓN AURICULAR: Esta indicado el TAO según grupos de riesgo: En pacientes con al menos un factor de alto riesgo (edad superior a 65 años, historia de embolismo previo o IAM/AIT, disfunción 29