almacenamiento de carbohidratos en animales.

Transcripción

1 Metabolismo del glucógeno

2 El glucógeno representa la principal forma de El glucógeno representa la principal forma de almacenamiento de carbohidratos en animales.

3 Cuando existe una disminución significativa de glucosa en sangre, el glucógeno es degradado por medio de una serie de enzimas para cubrir las necesidades energéticas de nuestro organismo. Este proceso es llamado glucogenólisis.

4 Lugares de almacenamiento El glucógeno g se encuentra en el hígado y músculo. El glucógeno hepático sirve en gran parte para exportar unidades de hexosa para la conservación de la glucosa sanguínea, en particular entre comidas. Después de 12 a 18 horas de ayuno, el hígado casi agota su reserva de glucógeno. La liberación del glucógeno en el hígado es desencadenada por niveles bajo de glucosa en sangre.

5 La función del glucógeno muscular es actuar como una fuente de fácil disponibilidad de unidades de hexosa para la glucólisis dentro del propio músculo. En el músculo, la glucosa-6-fosfato obtenida de la descomposición del glucógeno entra en la vía glucolítica directamente, en vez de ser hidrolizada a glucosa y después exportada a la sangre. El glucógeno muscular sólo disminuye de manera significativa después de ejercicio vigoroso prolongado. Puede inducirse un almacenaje mayor de glucógeno muscular con dietas ricas en carbohidratos después de la depleción por el ejercicio.

6 Descomposición del glucógeno. Primero: rupturas fosforolíticas secuenciales de los enlaces α(1-4)

7 La glucógeno fosforilasa rompe los enlaces glucosídicos α(1-4) entre los residuos que están en los extremos no reductores por simple fosforólisis. La glucógeno fosforilasa es una fosfotransferasa que degrada secuencialmente las cadenas de glucógeno en sus extremos no reductores hasta que están sólo cuatro residuos de glucosa en la ramificación. La estructura se denomina dextrina límite y la fosforilasa no puede degradarla más.

8 Segundo: las ramas del glucógeno son removidas por medio de una segunda enzima, la (α1,4 α1,4) glucantransferasa quien cataliza dos reacciones. La primera reacción, elimina tres de los residuos de glucosa restantes y transfiere este trisacárido intacto al extremo de alguna otra ramificación externa. A continuación el residuo restante de glucosa unido a la cadena en posición α(1-6), es removido hidrolíticamente liberando glucosa. Ambas actividades se encuentran en sitios separados de la misma cadena polipeptídica (enzima desramificante)

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10 Tercero: la glucosa-1-fosfato producida por la glucógeno g fosforilasa es convertida en glucosa-6-fosfato por la fosfoglucomutasa. La reacción produce glucosa 1,6 bisfosfato como un intermediario temporal pero esencial. enzima-fosfato + glucosa-1-fosfato enzima + glucosa-1,6-bisfosfato glucosa-1,6-bisfosfato + enzima enzima-fosfato +glucosa-6-fosfato glucosa-1-fosfato glucosa-6-fosfato

11 Finalmente: Esta glucosa fosforilada, para salir de las células hepáticas, debe ser hidrolizada a glucosa y ortofosfato mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. f Glucosa-6-P + H 2 O Glucosa + Pi En cambio el glucógeno g muscular, se utiliza principalmente como fuente de glucosa-6-fosfato para el catabolismo en las células musculares.(no hay glucosa- 6-fosfatasa)

12 Síntesis del glucógeno Lasíntesisdeglucógeno g a partir de glucosa se llama glucogénesis y se produce gracias al enzima glucógeno sintetasa. No constituye el inverso de la descomposición ió del glucógeno. La adición de una molécula de glucosa al glucógeno consume dos enlaces de alta energía: una procedente del ATP y otra que procede del UTP Ocurre principalmente i enel músculo yenel hígado

13 Primero: la glucosa es transformada en glucosa-6- fosfato, gastando una molécula de ATP. glucosa + ATP glucosa-6-p + ADP La reacción es catalizada por la enzima glucoquinasa en el hígado y por la enzima hexoquinasa en el músculo. Segundo: a continuación se transforma la glucosa-6- fosfato en glucosa-1-fosfato glucosa-6-p glucosa-1-p La reacción es catalizada por la enzima fosfoglucomutasa.

14 Tercero: la glucosa-1-fosfato reacciona con UTP, para producir uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) y pirofosfato (PPi). UDP-Glucosa pirofosforilasa glucosa-1-p + UTP UDP-glucosa + PPi

15 Cuarto: la enzima glucógeno sintetasa va uniendo UDP- glucosa a través de enlaces glicosídicos α (1-4), para formar el glucógeno. (glucosa)n + UDP-glucosa (glucosa)n+1 + UDP

16 Finalmente: la enzima de ramificación transfiere un segmento de siete residuos de largo de una cadena en crecimiento, a un nuevo punto de ramificación (generalmente a cuatro residuos de otra ramificación) a través de un enlace glicosídico α (1-6).

17 Importante La enzima glucógeno sintasa, no puede formar un enlace entre dos moléculas aisladas de glucosa. Es decir debe agregarse a una cadena ya existente con enlaces α (1-4). Para lograr entonces comenzar la síntesis se necesita un cebador. En este caso el grupo hidroxilo de una tirosina específica de la proteína glucogenina cumple este fin. La síntesis comienza enlazando un residuo de glucosa con el hidróxilo de la tirosina y luego los otros residuos se agregan en forma sucesiva al primero. La propia molécula de glucogenina actúa como catalizador, hasta la unión de ocho moléculas de glucosa. Luego comienza a funcionar la glucógeno sintasa.

18 Una proteína glicogenina es la que une la primera molécula de glucosa. La enzima glicógeno sintasa forma un complejo con la glicogenina. Este complejo comienza a alargar la cadena al unirse moléculas de UDP-glucosa.

19 Control del metabolismo del glucógeno Debido a la importancia de mantener los niveles de glucosa sanguínea, la síntesis y degradaciónd del glucógeno están muy reguladas. En el hígado la síntesis de glucógeno se acelera durante periodos en los que el individuo está bien alimentado, por tanto la degradación del glucógeno se acelera en periodos de ayuno. En el músculo la degradación del glucógeno ocurre durante el ejercicio i activo y la acumulación comienza en cuanto el músculo entra en reposos.

20 La regulación de la síntesis y degradación ocurre a dos niveles: 1.- la glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa son controladas alostericamente. 2.- control hormonal.

21 1.- La regulación a través de la glucógeno sintetasa t y la glucógeno fosforilasaf Laglucógeno sintetasa t (participante i t de la síntesis) tiene dos formas: glucógeno sintetasa I (independiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que no está fosforiladaf y es activa, y la glucógeno sintetasa t D (dependiente de la presencia de glucosa 6 fosfato para su acción), que está fosforilada y es menos activa. La glucógeno fosforilasa (participante de su degradación), también tiene dos formas: glucógeno fosforilasa b, menos activa, que no está fosforilada y la glucógeno fosforilasa a, activa, que está fosforilada.

22 DESFOSFORILADAS FOSFORILADAS

23 1.1.- Regulación de la síntesis de glucógeno y la degradación en estado de buena alimentación En el estado de buena alimentación, la glucógeno sintasa es activada alostericamente por glucosa-6- fosfato cuando está presente en concentraciones elevadas. Por el contrario, la glucógeno fosforilasa es inhibida alostericamente por la glucosa-6-fosfato, así como por el ATP. En el hígado la glucosa también sirve como un inhibidor alostérico de la glucosa fosforilasa

24 1.2.- Activación de la degradación del glucógeno en músculo por calcio yamp. a.- efecto del Ca 2+ : Durante la contracción muscular existe una urgencia por ATP, esta energía es aportada por la glucosa almacenada en el glucógeno. Los impulsos nerviosos causan despolarización de la membrana, lo cual a su vez promueve la liberación de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico. El Ca 2+ se une a una subunidad de la fosforilasa o cinasa, la calmodulina a la activa a sin la necesidad de su fosforilación (acción catalizada por la proteína cinasa). Cuando el músculo se relaja, el Ca 2+ retorna al retículo sarcoplásmico y la fosforilasa cinasa se torna inactiva. Esta enzima, la fosforilasa cinasa, tiene su máxima actividad cuando está fosforilada y con Ca 2+ unido.

25 b.- efecto del AMP: La glucógeno fosforilasa tipo b muscular es activa en presencia de elevados niveles de AMP, lo que ocurre en el músculo en condiciones de anoxia extrema y alto consumo de ATP. El AMP se une a la forma inactiva de la glucógeno fosforilasa b causando su inactivación sin fosforilación.

26 2.- control o hormonal. o Las hormonas adrenalina y glucagón g activan las proteínas quinasas que fosforilan ambas enzimas, provocando activación de la glucógeno fosforilasa, estimulando la degradación del glucógeno; mientras que la glucógeno sintetasa disminuye su actividad, lo que inhibe la síntesis de glucógeno. g La hormona insulina provoca la desfosforilación de las enzimas, en consecuencia la glucógeno fosforilasa se hace menos activa, y la glucógeno sintetasa se activa, lo que favorece la síntesis de glucógeno. Es decir, que hormonas como la adrenalina y el glucagón favorecen q y g g la degradación del glucógeno, mientras que la insulina estimula su síntesis.

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28 Conexiones bioquímicas Existe un grupo de enfermedades heredadas genéticamente que resultan en un defecto enalguna enzima requerida para la síntesis o degradación del glucógeno. Esto resulta en: a.- formación de un glucógeno con una estructura anormal b.- la acumulación de grandes cantidades de glucógeno normal en tejidos específicos. Una enzima particular puede ser defectuosa en un solo tejido como el hígado o el defecto puede ser mas generalizado, afectando músculo, riñón, intestino y miocardio. La severidad de las enfermedades va desde fatal en la infancia hasta desordenes medianos que no afectan tan drásticamente la vida.

29 A continuación se mencionan las enfermedades mas frecuentes relacionadas con la síntesis y degradación del glucógeno: Enfermedad de Von Gierke (Tipo I): deficiencia en la glucógeno-6- fosfatasa. Sintomatología: afecta hígado, riñón e intestino. Presenta hipoglicemia severa en el ayuno. Acumulación de lípidos en el hígado, hepatomegalia. Hiperlactiacidemia e hiperuricemia. La estructura del glucógeno es normal, pero se acumula en cantidades significativamente mayores que las normales. Enfermedad de Pompe (Tipo II): deficiencia en la alfa-glucógeno oxidasa lisosomal. Presenta concentraciones excesivas de glucógeno en vacuolas citoplásmias anormales. Niveles de glucosa en sangre normales. Cardiomegalia severa. Usualmente ocurre una muerte temprana. Estructura del glucógeno normal. Síndrome de McArdle (Tipo V): la afección es en el músculo esquelético, el metabolismo en el hígado es normal. Debilidad temporal, no hay salida de lactato al torrente sanguíneo durante ejercicio atenuante. Desarrollo mental normal. Mioglobinuria en edad adulta. Elevados niveles de glucógeno con estructura normal en el músculo.

30 Para que la vida de los mamíferos pueda llevarse a cabo adecuadamente, es necesario un aporte constante de glucosa al torrente sanguíneo. Cuando el nivel de glucosa en la sangre es bajo (hipoglicemia), el glucagón producido por el páncreas activa la acción de la glucógeno fosforilasa, estimulando la degradación del glucógeno en el hígado liberando glucosa al torrente sanguíneo con lo que su concentración aumenta. Por el contrario, cuando el nivel de glucosa sanguínea es alto (hiperglicemia), la insulina producida también en el páncreas activa la acción de la glucógeno sintetasa que estimula la síntesis de glucógeno por lo que la concentración de glucosa libre en la sangre disminuye.