REPATHA (EVOLOCUMAB) REDUCE LA ATEROSCLEROSIS EN PACIENTES CON ENFERMEDAD ARTERIAL CORONARIA

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1 Amgen, S.A. World Trade Center BCN Moll de Barcelona, s/n Edificio Sud, planta Barcelona Tlf: Nota de prensa REPATHA (EVOLOCUMAB) REDUCE LA ATEROSCLEROSIS EN PACIENTES Dos tercios de los pacientes experimentaron una regresión de la placa de ateroma con Repatha añadido al tratamiento optimizado con estatinas Resultados detallados publicados simultáneamente en el Journal of the American Medical Association y presentados en las sesiones científicas de la American Heart Association 2016 BARCELONA (16 de noviembre de 2016) Amgen (NASDAQ:AMGN) ha anunciado que añadir Repatha (evolocumab) al tratamiento optimizado con estatinas produjo una reducción de la aterosclerosis estadísticamente significativa en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC). Los resultados detallados del ensayo de fase III GLAGOV de imágenes de ecografía intravascular coronaria se han presentado en una sesión sobre los ensayos clínicos más novedosos durante la American Heart Association (AHA), celebrada esta semana en Nueva Orleans (Estados Unidos). Asimismo, estos resultados se han publicado simultáneamente en el Journal of the American Medical Association (JAMA). En el estudio GLAGOV se ha evaluado si Repatha, un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) para el tratamiento de cierto tipo de pacientes con colesterol LDL elevado (c-ldl), modifica la formación de la placa aterosclerótica en las arterias coronarias de los pacientes ya tratados con tratamiento optimizado con estatinas, según lo determinado mediante ecografía intravascular (IVUS, por sus siglas en inglés) a nivel basal y en la semana 78. La comunidad cardiovascular comenzó a realizar estudios por imagen con los tratamientos del c-ldl para determinar la ralentización de la progresión de la enfermedad aterosclerótica. En este estudio se

2 Página 2 muestra que la reducción máxima del c-ldl con Repatha de hecho puede regresar la enfermedad aterosclerótica coronaria en comparación con un tratamiento basado únicamente en estatinas, explica el doctor Sean E. Harper, vicepresidente ejecutivo de Investigación y Desarrollo en Amgen. De hecho, dos tercios de los pacientes que fueron tratados con Repatha en el estudio, la amplia mayoría de los cuales ya había recibido un tratamiento con estatinas de alta o moderada intensidad a nivel basal, experimentó una reducción de la placa. El estudio GLAGOV ha alcanzado su objetivo principal demostrando que el tratamiento con Repatha produce regresión estadísticamente significativa desde el nivel basal en el volumen porcentual del ateroma (PAV, por sus siglas en inglés), que es la proporción de la luz arterial ocupada por la placa. Los pacientes del grupo de evolocumab experimentaron una reducción del 0,95 por ciento frente al valor basal en el PAV en comparación con un aumento del 0,05 por ciento frente al valor basal en los pacientes que recibieron tratamiento optimizado con estatinas más placebo (grupo de Repatha p<0,0001; grupo de placebo p=0,78). La diferencia entre los dos comparadores ha sido estadísticamente significativa (p<0,0001). Asimismo, añadir Repatha al tratamiento con estatinas produjo reducción de la placa en el PAV en un mayor porcentaje que los pacientes que habían recibido placebo (64,3 por ciento frente al 47,3 por ciento, respectivamente, p=0,0001). A nivel basal, el 98 por ciento de los pacientes en ambos grupos recibieron tratamiento con estatinas de alta o moderada intensidad. Los pacientes del grupo tratado con evolocumab experimentaron una disminución media del volumen total del ateroma (VAT, por sus siglas en inglés) normalizado, que es una medida del volumen de la placa, de 5,8mm³ frente a 0,9mm³, observado en el grupo de placebo (grupo evolocumab p<0,0001; grupo placebo p=0,45). La diferencia entre los dos comparadores fue estadísticamente significativa (p<0,0001). Además, añadir Repatha produjo una regresión de la placa en el TAV en un mayor porcentaje de pacientes que el placebo (61,5 por ciento frente al 48,9 por ciento, respectivamente, p=0.0002). Basándonos en los estudios previos, no sabíamos si GLAGOV mostraría una regresión adicional de la placa con niveles de c-ldl inferiores a 60 mg/dl, explica el doctor Stephen J. Nicholls, cardiológo, subdirector del South Australian Health & Medical Research Institute. Uno de los resultados más convincentes de GLAGOV es la continua reducción de la placa de ateroma con niveles de c-ldl que están muy por debajo de los umbrales comúnmente aceptados, subraya. La evidencia científica que muestra el estudio GLAGOV da un motivo más de confianza en evolocumab, un fármaco que, rápidamente, se está convirtiendo en una inestimable herramienta terapéutica para pacientes con un riesgo cardiovascular elevado o para aquellos que ya han sufrido un evento

3 Página 3 cardiovascular, añade el doctor Pérez de Isla, cardiólogo y Jefe de la Unidad de Imagen Cardiovascular del Hospital Clínico San Carlos de Madrid. A nivel basal, los pacientes presentaron un c-ldl medio de 92,5 mg/dl en ambos grupos de tratamiento. Durante las 78 semanas de tratamiento, el nivel de c-ldl medio ponderado en el tiempo fue de 36,6 mg/dl en el grupo de evolocumab, lo que representó una reducción del 59,8 por ciento, frente a 93,0 mg/dl en el grupo de placebo. En la semana 78, el c-ldl medio en el grupo de Repatha fue de 29 mg/dl, lo que supuso una disminución del 68 por ciento desde el nivel basal, y en el grupo de placebo fue de 90mg/dl. Un análisis exploratorio evaluó el nivel de reducción de placa de ateroma conseguido en los 144 pacientes con un nivel basal de c-ldl por debajo de 70 mg/dl (el nivel objetivo de tratamiento más bajo entre las actuales guías globales de tratamiento). En este análisis, estos pacientes experimentaron la mayor regresión de la placa desde el nivel basal (cambio en PAV) con evolocumab en comparación con placebo (-1,97 por ciento frente al -0,35 por ciento, respectivamente, p<0,0001). Además, más del 80 por ciento de los pacientes en este subgrupo experimentó regresión de la placa (por cambios en el PAV) con evolocumab (81,2 por ciento con Repatha; 48,0 por ciento con placebo, p<0.0001). No se identificaron nuevos problemas de seguridad en el ensayo GLAGOV. La incidencia de acontecimientos adversos que aparecieron durante el tratamiento fue comparable en ambos grupos (67,9 por ciento con evolocumab; 79,8 por ciento con placebo). Los acontecimientos adversos de importancia clínica revisados en este estudio incluyeron mialgia (7,0 por ciento con evolocumab; 5,8 en el brazo placebo); nuevos diagnósticos de diabetes mellitus (3,6 por ciento con evolocumab; 3,7 por ciento con placebo); eventos neurocognitivos (1,4 por ciento con evolocumab; 1,2 por ciento placebo) y reacciones en el lugar de la inyección (0,4 por ciento con evolocumab; 0,0 por ciento con placebo). En el estudio GLAGOV, se observaron en raras ocasiones anticuerpos de unión (0,2 por ciento [1 paciente] en el brazo evolocumab) y ningún paciente dio positivo en los tests de anticuerpos neutralizantes. Aunque el estudio no se diseñó para evaluar los efectos sobre los eventos cardiovasculares, un análisis exploratorio mostró que la adjudicación positiva de eventos cardiovasculares mayores ocurrió en un 12,2 por ciento de los pacientes que recibieron evolocumab y en un 15,3 por ciento de los que estaban incluidos en el grupo placebo. La mayoría de los eventos adjudicados fueron revascularizaciones coronarias (10,3 por ciento en evolocumab frente al 13,6 por ciento del grupo placebo); seguido por el infarto de miocardio (2,1 por ciento en evolocumab; 2,9 por ciento en placebo). El resto de los eventos cardiovasculares adjudicados ocurrieron en un 0.8 por ciento de los pacientes en cada grupo de tratamiento.

4 Página 4 Harper señala también que los datos convincentes de GLAGOV descartan cualquier duda científica sobre la capacidad de Repatha para reducir el c-ldl y el impacto que tiene en el proceso crítico de la enfermedad subyacente Diseño del estudio GLAGOV GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque ReGression with a PCSK9 AntibOdy as Measured by IntraVascular Ultrasound) es un ensayo de fase 3, multicéntrico, con doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, diseñado para evaluar el efecto de Repatha en el cambio en la carga de EAC en 968 pacientes con indicación clínica de angiografía coronaria y que reciben un tratamiento adecuado con estatinas. Para ser incluidos en el estudio, los pacientes debían haber sido tratados con una dosis estable de estatinas durante al menos cuatro semanas y presentar un nivel de c-ldl de 80 mg/dl o entre 60 y 80 mg/dl con un factor de riesgo cardiovascular mayor (definido como enfermedad vascular aterosclerótica no coronaria, infarto de miocardio u hospitalización por angina inestable en los dos años anteriores o diabetes mellitus de tipo 2) o tres factores de riesgo cardiovasculares menores (definidos como tabaquismo actual, hipertensión arterial, niveles bajos de colesterol HDL, antecedentes familiares de enfermedad arterial coronaria prematura, proteína C reactiva de alta sensibilidad [PCR-hs] 2 mg/l o edad 50 años en hombres y 55 años en mujeres). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 en dos grupos de tratamiento para recibir o bien una dosis mensual de 420 mg de evolocumab o inyecciones subcutáneas de placebo. La terapia óptima con estatinas se define como una dosis de al menos 20 mg de atorvastatina diarios o equivalente, ajustada para conseguir la reducción de c-ldl según lo estipulado por las guías de tratamiento regionales. Se recomendó tratar a todos los pacientes con dosis de estatinas altamente eficaces (equivalente a una dosis de 40 mg de atorvastatina diarios o una dosis superior). Los pacientes con c- LDL >100 mg/dl (2.6 mmol/l) que no recibieron tratamiento con estatinas de alta eficacia, requirieron la certificación de los investigadores de por qué dichas dosis no eran adecuadas. La variable principal fue el cambio en el VPA desde el nivel basal hasta la semana 78 en comparación con placebo, determinado por EIV. La EIV es una herramienta de obtención de imágenes de alta resolución que permite cuantificar el ateroma coronario en las arterias coronarias. Las variables secundarias incluyeron la regresión del PAV (cualquier reducción respecto al valor basal); el cambio en el TAV desde el valor basal hasta la semana 78; y la regresión (cualquier reducción respecto al valor basal) en el TAV.

5 Página 5 Sobre Repatha (evolocumab) Repatha (evolocumab) es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) y, uniéndose a la PCSK9, evita que ésta se una al receptor de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) (rldl). Se impide así la degradación del rldl mediada por la PCSK9 y se permite que el rldl se recicle de nuevo en la superficie celular hepática. Al inhibir la unión de la PCSK9 al rldl, Repatha aumenta el número de rldl disponibles para eliminar las LDL de la sangre, por lo que disminuyen los niveles de c-ldl. 1 Repatha se ha aprobado en más de 40 países, incluidos Estados Unidos, Japón, Canadá y los 28 Estados miembros de la Unión Europea. Las solicitudes en otros países están pendientes. Sobre Amgen cardiovascular Con más de tres décadas de experiencia en el desarrollo de fármacos biotecnológicos para pacientes con enfermedades graves, Amgen está dedicada a resolver cuestiones científicas importantes con el fin de hacer avanzar la asistencia sanitaria y mejorar la vida de los pacientes con enfermedades cardiovasculares, la primera causa de morbimortalidad en todo el mundo. La investigación de Amgen sobre las enfermedades cardiovasculares, y sobre posibles opciones terapéuticas, forma parte de una de las capacidades crecientes de Amgen que hace uso de la genética humana para identificar y validar determinadas dianas farmacológicas. A partir de sus propios esfuerzos de investigación y desarrollo, así como mediante colaboraciones, Amgen está creando una sólida cartera cardiovascular compuesta de diversas moléculas experimentales para abordar una serie de importantes necesidades actuales no cubiertas de los pacientes, como es la hipercolesterolemia y la insuficiencia cardíaca. Acerca de Amgen Amgen ha asumido el compromiso de aprovechar al máximo el potencial de la biología para aquellos pacientes que sufren enfermedades graves, descubriendo, desarrollando, fabricando y proporcionando tratamientos humanos innovadores. Este enfoque empieza con el uso de herramientas como la genética humana avanzada para descubrir las complejidades de la enfermedad y entender los fundamentos de la biología humana. Amgen se centra en ámbitos de grandes necesidades médicas no cubiertas y aprovecha bien su experiencia en la fabricación de productos biológicos para obtener soluciones que mejoren los resultados sanitarios y mejoren también considerablemente la vida de las personas. Amgen, pionera en biotecnología desde 1980, se ha convertido en la mayor empresa mundial de biotecnología

6 Página 6 independiente, ha llegado a millones de pacientes en todo el mundo y está desarrollando una cartera de medicamentos innovadores. Declaraciones prospectivas Este comunicado de prensa contiene declaraciones prospectivas fundamentadas en las expectativas y creencias actuales de Amgen. Todas las declaraciones, a excepción de las basadas en datos históricos, son declaraciones que podrían considerarse declaraciones prospectivas, incluyendo las estimaciones de ingresos, márgenes operativos, gastos de capital, dinero en efectivo u otros parámetros financieros, así como prácticas o resultados legales, arbitrales, políticos, regulatorios o clínicos esperados, conductas o prácticas del cliente y del médico, actividades de reembolso y resultados, entre otras estimaciones o resultados. Las declaraciones prospectivas implican riesgos e incertidumbres significativos, incluidos los que se expondrán a continuación y que se describen en mayor detalle en los informes presentados por Amgen ante la Comisión de Bolsa y de Valores de los Estados Unidos (Securities and Exchange Commission), entre ellos el informe anual más reciente en el formulario 10-K y los informes periódicos más recientes en el formulario 10-Q y el formulario 8-K. Salvo que se indique lo contrario, Amgen proporciona esta información hasta la fecha de este comunicado de prensa y no asume ninguna obligación y rechaza cualquier responsabilidad de actualizar la información que contiene este comunicado prospectivo, ya sea como resultado de nueva información, acontecimientos futuros o de otro tipo. No es posible garantizar las declaraciones prospectivas, y los resultados efectivos podrían diferir en términos económicos de los proyectados. Los resultados de la compañía pueden verse afectados por nuestra capacidad para comercializar con éxito tanto los productos nuevos como los ya existentes a nivel nacional e internacional; el desarrollo clínico y normativo en relación con productos actuales y futuros; el crecimiento de las ventas de los productos recién comercializados; la competencia de otros productos (incluyendo los biosimilares); las dificultades o retrasos en la fabricación de nuestros productos y la situación económica global. Asimismo, las ventas de nuestros productos se ven afectadas por la presión sobre los precios; el escrutinio público y político; y las políticas de reembolso impuestas por terceros pagadores, incluidos los gobiernos, los planes de seguros privados y proveedores de atención médica administrada y pueden verse afectados por los desarrollos normativos y clínicos, así como por tendencias nacionales e internacionales hacia la atención administrada y la contención de costes sanitarios. Además, nuestra investigación, evaluación, tarificación, comercialización y otras operaciones están sujetas a numerosas normativas de los organismos reguladores gubernamentales nacionales y extranjeros. Asimismo, nosotros (u otras partes) podríamos identificar problemas de seguridad, de efectos secundarios o de fabricación en nuestros fármacos una vez se hayan comercializado. Nuestro negocio podría verse afectado por investigaciones gubernamentales, litigios y reclamaciones de responsabilidad

7 Página 7 por productos. Nuestro negocio puede verse afectado también por la adopción de nuevas políticas fiscales o por la exposición a obligaciones tributarias adicionales. En caso de no cumplir las obligaciones estipuladas en el Acuerdo de Integridad Empresarial entre Amgen y el gobierno de los Estados Unidos, podríamos llegar a ser objeto de sanciones considerables.. Además, si bien como práctica rutinaria obtenemos patentes para nuestros productos y tecnologías, nuestros competidores pueden impugnar, invalidar o eludir la protección que ofrecen nuestras patentes y solicitudes de patentes. No es asimismo posible garantizar nuestra capacidad para obtener o mantener la propiedad intelectual de las mismas. Un gran número de nuestras actividades de fabricación comercial se lleva a cabo en algunas instalaciones clave y también dependemos de terceros para llevar a cabo una parte de nuestras actividades de fabricación. Asimismo, las limitaciones en el suministro pueden restringir las ventas de algunos de nuestros fármacos actuales y el desarrollo de productos candidatos. Además, competimos con otras empresas con respecto a algunos de nuestros productos ya comercializados, así como en el descubrimiento y desarrollo de fármacos nuevos. No es posible garantizar el descubrimiento o la identificación de productos candidatos y el paso de concepto a producto es incierto. En consecuencia, no podemos garantizar que ningún producto candidato tendrá éxito y se convertirá en un producto de éxito comercial. Además, algunas materias primas, dispositivos médicos y componentes de nuestros productos son suministrados por proveedores externos exclusivos. Más aún, el descubrimiento de problemas significativos con un fármaco similar a uno de nuestros productos que implique a toda una clase terapéutica podría tener un efecto económico adverso sobre las ventas de los productos afectados y sobre nuestras operaciones comerciales y los resultados de las operaciones. Puede que nuestros esfuerzos por adquirir otras empresas o productos e integrar las operaciones de las empresas que hemos adquirido no tengan éxito. Puede, asimismo, que no seamos capaces de acceder a los mercados de capitales y de crédito en condiciones favorables para nosotros, o no hacerlo en absoluto. Cada vez dependemos más de los sistemas informáticos, la infraestructura y la seguridad de los datos. El precio de nuestras acciones es volátil y puede verse afectado por diferentes acontecimientos. El rendimiento de nuestro negocio podría afectar o limitar la capacidad de nuestro Consejo de Administración de declarar dividendos o nuestra capacidad de pagar dividendos o recomprar acciones ordinarias. La información científica incluida en este comunicado relativa a las nuevas indicaciones es preliminar y se encuentra en proceso de investigación, no formando parte del etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos o por la Comisión Europea para esos productos. Los productos no han sido aprobados para el uso o usos experimentales tratados en este comunicado y no pueden ni deben sacarse conclusiones respecto a la seguridad o efectividad de los fármacos para estos usos.

8 Página 8 CONTACTO: Meritxell Mir Directora de Comunicación mmirbara@amgen.com REFERENCIAS 1. Información de prescripción de Repatha en Estados Unidos. Amgen. 2. Organización Mundial de la Salud (OMS). Enfermedades cardiovasculares. Último acceso: Noviembre de 2016