Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC

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1 Simposium Ferrer Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011 Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC

2 Simposium Ferrer Ámsterdam, 24 de septiembre de 2011 Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC

3 2012 Ferrer Grupo Edita: EdikaMed S.L Josep Tarradellas, Barcelona ISBN: Impreso por: COMGRAFIC, S.A. Depósito legal: B Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. ( ) o a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, / ) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

4 1. INTRODUCCIÓN 1 2. PRESENTACIÓN Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona) 3 3. PONENCIAS Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC Peter Barnes (National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido) Indacaterol. Desarrollo clínico Ronald Dahl (Aarhus University Hospital, Dinamarca) Indacaterol en el tratamiento de la EPOC Marc Miravitlles (IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona) DEBATE Moderador: Juan Ruiz Manzano (Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona) BIBLIOGRAFÍA 24

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6 INTRODUCCIÓN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por su heterogeneidad y los diferentes fenotipos que presentan los pacientes. Por estos motivos, se impone la personalización de los tratamientos con el objetivo de conseguir broncodilatación y mejorar la calidad de vida de los enfermos, reduciendo la mortalidad y las complicaciones. Estos relevantes aspectos fueron abordados en el simposium «Hacia un tratamiento más personalizado de la EPOC», organizado por Laboratorios Ferrer y celebrado en Ámsterdam el día 24 de septiembre de 2011, donde se presentó la nueva opción terapéutica en esta patología, el broncodilatador de larga duración INDACATEROL, comercializado en España con el nombre de Oslif Breezhaler. 1

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8 PRESENTACIÓN Juan Ruiz Manzano Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona Las novedades en el tratamiento de la EPOC se centran en conseguir una broncodilatación eficaz, para mejorar la calidad de vida de los pacientes y reducir la mortalidad y las complicaciones de la enfermedad La EPOC es una enfermedad heterogénea, teniendo en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica El profesor Ruiz Manzano comenzó el acto agradeciendo su presencia a todos los asistentes, neumólogos y otros especialistas implicados en la atención al paciente con EPOC, así como a los Laboratorios Ferrer por la organización de la reunión científica. A continuación, inició su disertación sobre las novedades en el tratamiento de la EPOC, centradas en un nuevo enfoque, cuyo objetivo principal es conseguir una broncodilatación eficaz, porque así se mejora la calidad de vida de los pacientes y se reduce la mortalidad y las complicaciones: «Para conseguir estos objetivos (1), generalmente utilizamos las guías de práctica clínica, que se publican y actualizan constantemente y que están realizadas por expertos, como la excelente Guía EPOC 2009 SEPAR-ALAT (2), la reciente actualización del ACP (3) o la GesEPOC (4). Todas estas guías se basan, fundamentalmente, en el tratamiento escalonado, con volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV 1 en sus siglas en inglés) y síntomas como parámetros guías. Pero estas guías, curiosamente, no cuentan con la adecuada implementación y cumplimentación: la mayoría de los pacientes están siendo tratados, pero sin utilizar las guías (5)». En su opinión, las guías de tratamiento escalonado deben revisarse, ya que la EPOC es una enfermedad heterogénea, que afecta «de muchas maneras a nuestros pacientes, porque no todos son iguales. Hay que tener en cuenta los diferentes fenotipos que van a marcar la línea de actuación terapéutica (6)». 3

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10 PONENCIA 1 Controversias en torno al uso de corticoides en EPOC Peter Barnes National Heart and Lung Institute. Imperial College, Londres, Reino Unido El profesor Peter Barnes comenzó su intervención agradeciendo la invitación a participar en el simposio. Su disertación se centró en el uso de corticosteroides en EPOC, un tema que reconoció que es «controvertido» debido a que «la mayoría de gente utiliza los corticoides inhalados de forma incorrecta». La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, «pero sabemos que el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes células inflamatorias y mediadores de inflamación que participan». A nivel molecular, se sabe que ambas El asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos fármacos, la EPOC, sin embargo, no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos enfermedades se caracterizan por el aumento de la expresión de múltiples genes inflamatorios, que están regulados por factores de transcripción proinflamatorios, como el factor nuclear kappa beta (NFkB) (diapositiva 1). «De hecho, NF-kB está activado de manera similar en asma y EPOC: pero, mientras el asma puede controlarse fácilmente y de manera habitual con dosis bajas de corticosteroides inhalados porque es una enfermedad sensible a estos fármacos, la EPOC no responde habitualmente ni siquiera a dosis altas de corticosteroides, por lo que es una enfermedad resistente a ellos», recordó. Según su criterio, la paradoja es comprender cómo pueden obtenerse unas respuestas tan diferentes a los corticosteroides cuando la base molecular de estas enfermedades es la misma. «Sabemos que un tratamiento de prueba basado en corticosteroides orales es una manera muy útil de diagnosticar el asma, particularmente en los pacientes de los que no estamos seguros de su diagnóstico: esperamos ver una mejora de la función pulmonar y los síntomas a las dos semanas, aproximadamente. Pero al probarlo en pacientes con EPOC, no responden. Y, si lo hacen, es porque 5

11 Diapositiva 1 tienen asma, en lo que denominamos "síndrome overlap" ("síndrome de solapamiento"), que ronda el 10% de los pacientes. Por supuesto que este grupo de pacientes puede beneficiarse de los corticosteroides inhalados», apuntó. Diferencias entre asma y EPOC El asma es una enfermedad de inflamación eosinofílica. Fisiológicamente se caracteriza por la hiperreactividad bronquial, que produce los síntomas y por ser una enfermedad que responde a los corticosteroides. Por su parte, la EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamación de tipo neutrofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides. «Pero este grupo del 10% de pacientes con EPOC que responden a corticosteroides tienen síndrome overlap y son los que podrían beneficiarse de los corticosteroides», reiteró. La EPOC se debe, predominantemente, a un tipo de inflamación de tipo neutrofílico, sin hiperreactividad bronquial ni respuesta a los corticosteroides Un relevante trabajo realizado por Alberto Papi en Italia (7) se centró en la búsqueda de estos pacientes «reversibles» de EPOC, definidos por una mejora mayor del 50% del FEV 1 tras administrarles broncodilatadores. Los resultados demostraron que los pacientes «reversibles» difieren de los «no reversibles» por tener un nivel de óxido nítrico exhalado más alto y por tener también un número más alto de eosinófilos en el esputo. «De este modo, estos pacientes, al tener más altos los niveles de óxido nítrico exhalado y eosinófilos, tienen las características de la inflamación asmática. Por lo que estos pacientes "reversibles" tienen ambas enfermedades a la vez», recalcó. Pero, si se toma la mayoría de pacientes de EPOC, éstos no muestran respuesta a corticosteroides. Un trabajo en el que participó el ponente en 1997 (8) buscaba la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC, observándose un aumento en el número de macrófagos y neutrófilos en el esputo. Pero, aun tras una alta dosis de corticosteroides orales, no se consiguió ninguna reducción en ninguna de las células inflamatorias. Los corticosteroides inhalados han sido muy utilizados en el tratamiento de la EPOC, especialmente para reducir las exacerbaciones. Otro trabajo realizado en Italia (9) en este sentido, el primer ensayo 6

12 clínico controlado con corticosteroides inhalados y su efecto en exacerbaciones, no mostró efecto de este grupo de fármacos en las exacerbaciones, excepto en las severas, en las que se presentó un ligero efecto estadísticamente significativo en un análisis post hoc. «La cuestión es si esto es clínicamente relevante y creo que la respuesta es que no», afirmó. Los corticosteroides inhalados han sido utilizados por la mayoría de los médicos que tratan la EPOC, porque muchos estudios muestran una ligera reducción en las exacerbaciones, con una disminución en el número de ingresos hospitalarios. Pero se ve el mismo tipo de reducción utilizando broncodilatadores de larga duración, como tiotropio, «sin ningún efecto antiinflamatorio, por lo que sabemos, y consigue una reducción similar en las exacerbaciones». Los datos del estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estándares para la Profilaxis en la Reducción de Exacerbaciones), que comparó tiotropio con salmeterol/fluticasona (10) mostraron que no hay ninguna diferencia entre ambas opciones terapéuticas en la reducción de las exacerbaciones. «Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/ fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista», recordó el ponente. Tampoco hay un efecto aditivo en la reducción de exacerbaciones en EPOC con un antagonista muscarínico de larga duración y un corticosteroide inhalado, por lo que la elección del fármaco que se utilice para prevenir las exacerbaciones debe basarse en la seguridad a largo plazo de estos medicamentos. Los corticosteroides inhalados no reducen la progresión de la enfermedad «Como la EPOC es una enfermedad inflamatoria, mucha gente cree que los corticoides inhalados deberían funcionar como tratamiento al reducir la inflamación, lo que a su vez reduciría la progresión de la enfermedad. Los resultados de los cuatro primeros estudios relativamente grandes que observaron si los corticosteroides inhalados reducían la progresión de la enfermedad, medida por la disminución del FEV 1 en tres años, fueron completamente negativos, se analicen como se analicen. Desde entonces se han Se tiende a utilizar dosis altas de corticoides inhalados, con el consiguiente riesgo de efectos secundarios, como osteoporosis y fracturas, además de cataratas, infecciones pulmonares y agravar patologías como diabetes, hipertensión o úlcera péptica Sabemos que casi todos los efectos de salmeterol/fluticasona en EPOC son a través de salmeterol, un betaagonista realizado muchos otros estudios y una revisión sistemática de más de pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad (11). El motivo es que los corticoides inhalados fracasan en la supresión de la inflamación», recordó. El estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health, Hacia una revolución en la EPOC) incluyó alrededor de pacientes con EPOC que fueron seguidos durante un periodo de tres años (12). El criterio principal de valoración (endpoint) fue la mortalidad y, como señaló el profesor Barnes, «lamentablemente ninguno de los tratamientos la redujo significativamente, aunque salmeterol/fluticasona tuvo un efecto más significativo con una p de 0,52 no estadísticamente significativa, pero que muestra claramente una tendencia de reducción de la mortalidad». En este ensayo, la rama fluticasona alcanzó los niveles más altos de mortalidad, aunque, de nuevo, de manera no estadísticamente significativa. En total, se han realizado 9 estudios observando la mortalidad (11) o cuentan con datos que permiten analizarla y no hay ninguna prueba de que los corticoides la reduzcan en EPOC. «En asma sabemos que, cuando los pacientes no están controlados con dosis bajas de corticoides inhalados, podemos aumentar la dosis para conseguir un mejor control, aunque debe reconocerse que esta mejora es moderada (13). No hay un solo estudio en la literatura científica que haya 7

13 La inflamación del tracto respiratorio tiene un papel relevante, tanto en el asma como en la EPOC, pero el tipo de inflamación en estas enfermedades es distinto, por las diferentes células inflamatorias y mediadores de inflamación que participan Una revisión sistemática de más de pacientes con EPOC que han recibido corticoides inhalados ha mostrado que no hay ningún efecto a la hora de reducir la progresión de la enfermedad Los corticosteroides inhalados están indicados en pacientes con enfermedad grave, un FEV 1 < 50% y exacerbaciones frecuentes mostrado una mejora en la EPOC al aumentar la dosis de corticoides inhalados. Y la razón es que no hay respuesta», recalcó el experto. Por este motivo, los médicos han tendido a utilizar dosis altas de corticosteroides inhalados, «que es una manera paradójica de tratar la enfermedad: en la práctica mayoría de pacientes con EPOC en Europa han sido tratados con las dosis máximas recomendadas». Estas dosis máximas tienen un alto riesgo de efectos secundarios de la absorción sistémica de los fármacos, principalmente a través de los pulmones, con alto riesgo de osteoporosis y fracturas. Este hecho se amplifica porque los pacientes ancianos con EPOC tienen movilidad limitada, están malnutridos y fuman. «Todos estos factores, a su vez, son factores de riesgo de la EPOC y ahora sabemos que la enfermedad, por sí misma, debido a su componente inflamatorio sistémico, causa también osteoporosis. Por lo que añadir corticosteroides inhalados a dosis altas es un mecanismo añadido de reducir el hueso. Y también sabemos que aumentan tanto el riesgo de causar cataratas como comorbilidades que son muy comunes en el paciente con EPOC y que pueden empeorar, como diabetes, hipertensión o úlcera péptica. También los principales estudios han mostrado un nuevo riesgo de estos fármacos que no se ve en el asma: desarrollar infecciones pulmonares, incluyendo neumonía y tuberculosis, significativamente más altas en pacientes con EPOC y dosis altas de corticosteroides», advirtió. Efectos secundarios de corticosteroides en EPOC Los datos de la revisión Cochrane ya citada (11) muestran que los efectos secundarios de los corticosteroides inhalados en EPOC en 47 estudios y pacientes mostraron un aumento en la candidiasis orofaríngea y la ronquera, pero no un efecto significativo en las fracturas o la densidad mineral ósea. El experto, sin embargo, destacó que estos estudios tenían una duración de tres años «y probablemente es preciso un periodo más largo antes de que empiecen a observarse estos cambios en el hueso, que suceden muy despacio. También se observó un aumento del riesgo de número de cataratas (14), pero, para evaluar de manera clara el daño que se hace con el uso de corticosteroides inhalados, está claro que son necesarios estudios a largo plazo y observar cuándo se producen estos cambios». Los datos del estudio TORCH, tanto en las ramas fluticasona como en salmeterol/fluticasona, mostraron un aumento de la incidencia de la neumonía (12). «Estas neumonías fueron diagnosticadas por los médicos, por lo que hubo gente que pensó que quizá no eran reales, porque no fueron confirmadas por placas de tórax. Pero análisis subsiguientes con rayos X confirmaron los resultados», explicó. También numerosos estudios han corroborado los resultados de TORCH, como muestra otra revisión Cochrane (15), donde se observa un riesgo evidente de neumonía al recibir el tratamiento, con un riesgo relativo (odds ratio) de 1,62. Otro estudio de casos y controles realizado en Canadá (16) con pacientes con EPOC identificados por rayos X registró hospitalizaciones por neumonía. «De nuevo hubo un riesgo significativo y marcado de desarrollar neumonía en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados. También se registró un aumento del riesgo de morir de neumonía en los pacientes tratados con fluticasona», subrayó el ponente. 8

14 «En mi departamento estamos muy interesados en investigar por qué los corticosteroides fracasan en el tratamiento de la EPOC. Sabemos, como he comentado, que la enfermedad tiene genes de inflamación activados, lo que lleva a un aumento de la expresión de las proteínas inflamatorias, como TNF-α e IL-8. Ambas están aumentadas en el esputo de los pacientes (8). Y la manera en que los corticosteroides suprimen la inflamación es inhibiendo los genes que activan dicha inflamación, pero esto no sucede en los pacientes con EPOC, incluso con dosis máximas. Esto nos ha llevado a preguntarnos si hay algún mecanismo activo de resistencia a los corticosteroides e impide que inhiban estas proteínas inflamatorias», teorizó. Este mecanismo se ha observado hasta en células simples: si se toman los macrófagos alveolares de pacientes sanos, se ve que producen un mediador de inflamación llamado MIP-1α (17), que queda marcadamente suprimido in vitro por la dexametasona, que también se utiliza a nivel clínico en una concentración de aproximadamente 10 8 M. «La dosis terapéutica de dexametasona es extremadamente efectiva para inhibir esta proteína inflamatoria, mientras que en los macrófagos de los pacientes con EPOC esta misma concentración no es efectiva. Y lo mismo sucede si se miden otras proteínas inflamatorias, como IL-8 y MMP-9, que son normalmente inhibidas por los corticosteroides, pero esto no sucede con los pacientes con EPOC», repitió. Amplificación y resistencia a los corticosteroides En la EPOC existe un estrés oxidativo que inactiva el proceso antiinflamatorio de los corticoides, creando resistencia a estos fármacos Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones graves Para el experto, el motivo se basa en los episodios inflamatorios: en EPOC, el paciente fuma, lo que causa un estrés oxidativo, que activa el NF-kB, que a su vez, activa sus propios genes inflamatorios a través de la acetilación de histonas. Este proceso lleva a la activación de genes inflamatorios como IL-8 y MMP-9. De este modo, al administrar un corticosteroide al paciente, el fármaco combina con un receptor glucocorticoide que se dirige al núcleo para encontrar genes de inflamación activados. «Estos receptores son altamente específicos. Son como imanes moleculares para una enzima llamada HDAC2, ya que atraen a esta molécula a los genes de inflamación activados, lo que revierte la acetilación de histonas y lleva a la supresión de la inflamación. Esto es exactamente lo que sucede cuando se administran corticosteroides a los pacientes asmáticos. Pero, por desgracia, en EPOC, el estrés oxidativo inactiva la HDAC2 de una forma marcada (18). De este modo, sin HDAC2 los corticosteroides no pueden inhibir más los genes inflamatorios, lo que se traduce en una resistencia completa a estos fármacos. Y, lo que es peor, normalmente este HDAC2 inhibiría los genes inflamatorios, pero, al final del proceso, la enzima está totalmente inactivada. Por este motivo, todos los genes inflamatorios que están activados no podrán dejar de estarlo, lo que significa que la inflamación empeora y crece. Ahora sabemos cómo realiza este proceso el estrés oxidativo, con la activación de la enzima PI3K-δ, que podemos inhibir con fármacos que ya hemos utilizado en la práctica clínica, como dosis bajas de teofilina y nortriptilina, un antiguo antidepresivo tricíclico. Ambos fármacos pueden revertir la resistencia a corticosteroides en EPOC», detalló (diapositiva 2). Por lo tanto, cuando se trata de un paciente con EPOC, se le deben administrar corticosteroides inhalados para el control del asma asociada «porque estas enfermedades pueden coexistir en un porcentaje de pacientes que ronda el 10%» Los corticosteroides no tienen un efecto significativo en la inflamación ni tampoco en la progresión de la enfermedad, con una discreta reducción de las exacerbaciones graves. Existe un alto riesgo de eventos adversos sistémicos, en especial diabetes y aumento del riesgo de infección pulmonar, incluyendo neumonía y tuberculosis. También debe tenerse en cuenta que son medicamentos «relativamente caros». 9

15 Diapositiva 2 Según el criterio del ponente, los corticosteroides inhalados están indicados para pacientes con enfermedad grave, un FEV 1 < 50% y exacerbaciones frecuentes (> 2 al año) «porque es en estos pacientes en los que hay cierto beneficio». Sin embargo, a pesar de que este grupo de pacientes supone menos del 10% del total de pacientes con EPOC, los corticosteroides inhalados en altas dosis se utilizan en el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC, «al menos en el Reino Unido. Creo que esta práctica está totalmente equivocada». Barnes apuntó en este sentido que el uso de los corticosteroides inhalados en altas dosis para EPOC «debe reducirse significativamente en el futuro». Entre las preguntas a plantearse destaca si podrán desarrollarse corticosteroides más efectivos. «Creo que sí podremos, con fármacos como teofilina y nortriptilina», opinó. Su intervención terminó reiterando que, aproximadamente, el 80% de los pacientes diagnosticados de EPOC en Reino Unido reciben corticosteroides inhalados o combinaciones, cuando, según las recomendaciones de las GOLD, deberían ser apenas el 10%. «Como he comentado varias veces, los corticosteroides no tienen efectos antiinflamatorios en EPOC, ni in vitro ni in vivo, y este dato está confirmado en muchos ensayos clínicos», recalcó. Debe tenerse en cuenta también que las altas dosis de corticosteroides inhalados no tienen efecto en el descenso del FEV 1 ni en la mortalidad, y el discreto descenso en el número de exacerbaciones «parece que se debe a la mala interpretación de los ensayos». Este hecho explica por qué, en los ensayos con corticosteroides, los pacientes son secuenciados al grupo placebo y, al abandonar la rama del fármaco, se sienten peor. «Y, si se toman pacientes naïve para corticosteroides inhalados, la evidencia confirma que no muestran ninguna reducción en el número de exacerbaciones, por lo que esta reducción debe considerarse fruto del mal diseño de los ensayos clínicos», lamentó. Por último, el profesor Barnes recordó que la administración a altas dosis del fármaco aumenta el número de neumonías y otros efectos secundarios de manera progresiva «según los vamos estudiando». «En el futuro, tendremos que restringir el uso de corticosteroides inhalados a pacientes muy seleccionados porque son tratamientos potencialmente peligrosos. Esto implica muchos cambios en la práctica clínica actual. Lamentablemente, muchos laboratorios farmacéuticos han promovido el uso de los corticosteroides inhalados a dosis altas: esto va en detrimento de nuestros pacientes y, lo que pienso que es más deprimente, muchos líderes académicos también apoyan su uso. Creo que es algo totalmente equivocado: tenemos que hacer lo mejor para nuestros pacientes. Y lo mejor que podemos hacer es no tratarlos con corticosteroides inhalados», sentenció. 10

16 PONENCIA 2 Indacaterol Desarrollo clínico Ronald Dahl Aarhus University Hospital, Dinamarca El profesor Ronald Dahl comenzó su intervención agradeciendo la invitación de Laboratorios Ferrer a participar en la sesión científica, recordando que centraría su ponencia en indacaterol, un nuevo fármaco beta-2-agonista de actuación ultraprolongada, broncodilatador de 24 horas de duración, denominado Oslif en España. «Habitualmente señalamos que la EPOC es una enfermedad irreversible comparada con asma, que es reversible. Y es cierto que tiene componentes irreversibles, como el enfisema, la destrucción alveolar o fibrosis en las vías aéreas pequeñas y grandes (19-20). Sin embargo, también tenemos áreas en el pulmón y las vías aéreas en las que la patología es, en cierto sentido, similar a la del asma porque hay acumulación de mucosidad, hipertrofia de músculo liso y broncoconstricción e infiltración inflamatoria en la mucosa de la vía aérea (19-20), que aumentan el empeoramiento de la EPOC y son componentes parcialmente reversibles», destacó. Se ha observado que, cuando se prolonga la acción de un broncodilatador, los resultados clínicos son mejores que con fármacos de acción más corta. Como recordó, este efecto se ha visto con fármacos como salbutamol, ipratropio y otros betaagonistas y antimuscarínicos que tienen un efecto corto y agudo en la disnea (21-27), en la duración del ejercicio (19, 20) «y quizá en la calidad de vida» (12, 19-32). «La aparición de los broncodilatadores de larga duración salmeterol y formoterol en nuestra práctica clínica fue claramente una mejora, pero no ofrecían los mismos resultados clínicos. Hay algo en ellos que todavía debemos comprender, porque tiotropio, un fármaco antimuscarínico de 24 horas, se ha mostrado superior al resto de tratamientos, incluso a broncodilatadores agonistas beta-2-adrenérgicos dos veces al día, y actualmente es un fármaco de referencia en el tratamiento de calidad de la EPOC, como los corticosteroides inhalados lo son en el asma», recalcó. Cuando se dispone de un nuevo fármaco como indacaterol, un nuevo broncodilatador, debe establecerse la dosis, el perfil de seguridad y si existen determinados fenotipos de asma que responden. Un resumen de diferentes estudios (diapositiva 3) muestra que, al incrementar la dosis a partir de 75 μg al día, la respuesta media de FEV 1 24 horas después de la última dosis permite una mejor broncodilatación en distintos grupos y poblaciones. 11

17 Diapositiva 3 «Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de la población no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg la respuesta es máxima en la mayoría de pacientes. Por eso se ha elegido esa cantidad en Europa, mientras que en EE.UU. se han elegido 75 μg por preocupaciones relativas a la posible seguridad de dosis superiores, pese a que no hay evidencia. Es algo especulativo», indicó. En cuanto a la respuesta predicha, la mejora de 120 ml FEV 1 se produce con la dosis de 75 μg de indacaterol. Con 75 μg, la respuesta media de la mitad de la población no alcanza las cifras esperadas o la broncodilatación máxima, mientras que con 150 μg la respuesta es máxima en la mayoría de pacientes Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado El estudio INTENSITy muestra como indacaterol frente a tiotropio presenta una mayor mejora de la disnea y de la calidad de vida del paciente Dahl señaló que quizá pueda plantearse que se presente taquifilaxia a este efecto a lo largo del tiempo, pero no se ha registrado la «pérdida del efecto» en un seguimiento de 52 semanas, según datos del estudio B2335S7SE. Los datos de mortalidad muestran seguridad, con independencia del rango de dosis de indacaterol utilizado. En su opinión, una de las preguntas por contestar es si debe utilizarse indacaterol como fármaco de primera línea para el tratamiento de la EPOC o si debe utilizarse tiotropio o si bien hay que utilizar la combinación de ambos. «Tenemos que disponer de información sobre la relación de estos fármacos y, para ello, existen tres trabajos enmascarados ("ciegos") que han comparado los efectos de tiotropio: INHANCE (32), In- TIME (33) e INTENSITY (34)», enumeró. El estudio INTENSITY comparó de manera directa durante 12 semanas, indacaterol 150 μg y tiotropio 18 μg, en EPOC (35). Los pacientes tenían una media de edad de 63 años, la mitad aproximadamente era fumador y el FEV 1 tras un broncodilatador era de 1,52 l aproximadamente (35). Los resultados mostraron una broncodilatación, medida por FEV 1 valle, prácticamente idéntica en ambas ramas, de 1,44 l para los pacientes que recibieron indacaterol, y de 1,43 en los que recibieron tiotropio, con un cambio medio del FEV 1 valle desde el nivel basal de 70 y 80 ml, respectivamente (35). Sí se observaron cambios en la mejora de los síntomas de la disnea en la rama indacaterol comparada 12

18 Diapositiva 4 con tiotropio a las 12 semanas, con mayor reducción en la puntuación del Índice de Transición de Disnea (TDI por sus siglas en inglés) y en el número de pacientes que alcanzaron la mejora significativa de disnea (35) tras recibir indacaterol (diapositiva 4). «Desde el punto de vista subjetivo, se produjo esta mejora. Pero también se produjo con la medición de la respuesta clínica global mediante el Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ por sus siglas en inglés) de calidad de vida a favor de indacaterol (35)», destacó. El estudio Intime, de dos semanas de duración, contó con periodos de lavado de 14 días observando diferentes dosis de indacaterol, tiotropio y placebo (34). Los resultados mostraron que tanto indacaterol 150 μg como 300 μg proporcionaron una broncodilatación superior comparada con tiotropio 18 μg y placebo (34). Eficacia y seguridad de indacaterol y sus comparadores Los datos de los análisis conjuntos de diferentes resultados clínicos de eficacia y seguridad en estudios con indacaterol y comparadores mostraron la influencia de la edad o del uso de corticoides (36) en la respuesta al tratamiento. Se registraron diferencias significativas entre los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados y entre los que no los recibieron en las ramas de tiotropio y formoterol, mientras que indacaterol proporcionó broncodilatación clínicamente significativa en el día 1 comparado con placebo, con independencia del uso de corticosteroides (37). También con indacaterol se consiguió una broncodilatación clínicamente significativa desde el primer día, con independencia de la edad (38). El perfil de seguridad a tres meses, en los pacientes que recibieron corticosteroides inhalados, muestra que indacaterol funciona con independencia de la administración de estos fármacos. En cuanto a los efectos secundarios, fueron similares en todos los grupos y con independencia de la edad, excepto la tos, ligeramente superior en la rama de indacaterol (38). Pese a que todavía no se ha realizado un estudio sobre las exacerbaciones, el análisis conjunto de observación de los ensayos muestra una reducción significativa de las tasas de exacerbaciones, alrededor del 5% en todas las ramas (39). Además, indacaterol proporcionó una broncodilatación clínicamente significativa en la semana 12 comparada con placebo, independientemente de la reversibilidad del FEV 1 a un SABA (short-acting beta-agonist) o a un SAMA (short-acting muscarinic antagonist), según sea el perfil del paciente con EPOC (40-41). «Estas mejoras en la disnea se mantienen en los estudios durante más de seis meses (42): las dos dosis de indacaterol son mejores que salmeterol, formoterol y tiotropio, y lo mismo sucede en el metaanálisis al analizar la calidad de vida (42)», resumió. Perfil de seguridad de indacaterol En cuanto a la seguridad (43), «el intervalo QTc se ha investigado con detalle, tanto en los pacientes 13

19 La combinación de broncodilatadores de diferentes clases farmacológicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador Los estudios INTRUST 1 y 2 comparan la eficacia de indacaterol con tiotropio frente a tiotropio solo y demuestran que la combinación aumenta el FEV 1 en ml frente a tiotropio solo, disminuyendo los efectos secundarios, eliminando los efectos cardiovasculares y mejorando la calidad de vida que recibieron el fármaco como en la rama placebo, sin encontrarse prolongación de este intervalo ni ninguna otra influencia en la presión arterial o en el pulso. Tampoco aparecieron eventos cardiovasculares como angina». Entre el 17-20% de los pacientes que recibieron indacaterol, experimentaron una tos seca esporádica en los 15 segundos siguientes a recibir el fármaco por inhalación (44). No está relacionada con una broncoconstricción, y es bien tolerada, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. «El fármaco ha mostrado tener un perfil aceptable de seguridad. La incidencia total y el patrón de eventos adversos son similares a placebo y a los comparadores activos tiotropio, salmeterol y formoterol, en pacientes con EPOC de moderada a grave», aseguró el profesor Dahl. Las guías de práctica clínica recomiendan en la actualidad la adición de un segundo broncodilatador al tratamiento de la EPOC moderada para optimizar el beneficio sintomático de los pacientes (45). De hecho, la combinación de broncodilatadores de diferentes clase farmacológicas puede mejorar la eficacia y disminuir el riesgo de efectos secundarios comparados con el aumento de dosis de un único broncodilatador (45) y diferentes expertos han indicado la utilidad de la asociación de broncodilatadores de acción prolongada, un beta2 más un muscarínico, si la obstrucción de las vías aéreas se agrava (46). Los estudios INTRUST 1 e INTRUST 2 han abordado esta cuestión, comparando la eficacia en la broncodilatación de indacaterol y tiotropio frente a tiotropio solo. La combinación mejoró significativamente la broncodilatación, aumentando el FEV 1 valle en ml, comparado con la monoterapia (47) (diapositiva 5). Otro estudio con un nuevo fármaco antimuscarínico, denominado QVA149 (una combinación de indacaterol y NVA 237), ha demostrado que proporciona broncodilatación añadida, comparado con indacaterol 300 y 600 μg, mejorando la calidad de vida (47), sin diferencias significativas en la frecuencia cardiaca media en 24 horas versus placebo o indacaterol (48). «Estos fármacos han demostrado ser muy seguros al combinar estos dos mecanismos betaagonistas y antimuscarínicos, sin efectos cardiovasculares (49), por lo que podrían ser el futuro», pronosticó. Diapositiva 5 14

20 PONENCIA 3 Indacaterol en el tratamiento de la EPOC Marc Miravitlles IDIBAPS. Hospital Clínic, Barcelona En la intervención del doctor Marc Miravitlles se destacó el enfoque diferente del tratamiento de la EPOC que detallaría en su ponencia «y que pretendemos que nos lleve a centrarnos más en los pacientes, yendo más allá de la función pulmonar, y a elegir el mejor tratamiento que podamos administrarle a cada individuo». «En el fondo, los pacientes con EPOC se quejan de sufrir disnea, que les impide realizar las actividades de la vida diaria. Esta disnea está relacionada con la obstrucción, que a su vez causa una disminución de A medida que aumenta el atrapamiento aéreo aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el enfisema y el corazón funciona peor la capacidad inspiratoria, una hiperinsuflación que reduce la tolerancia al esfuerzo y que se traduce en la clínica en una disnea al esfuerzo (50). Estos factores están correlacionados de forma muy estrecha», precisó. En su opinión, la hiperinsuflación es el elemento que mejor explica la falta de actividad de los pacientes, como demostró un trabajo de García-Río y colaboradores (51). En este proceso existe también un factor cardiaco: al ser el tórax una caja relativamente inextensible e ir creciendo los pulmones, éstos irán ocupando el volumen del corazón (52) tal y como han cuantificado varios estudios (53). De este modo, al disminuir la capacidad inspiratoria, disminuye en paralelo la función cardiaca de forma significativa. Las investigaciones en este campo también han demostrado que existe una relación muy estrecha entre diferentes parámetros cardiacos, gasto cardiaco y enfisema cuantificado por escáner, de manera que, a medida que aumenta el atrapamiento aéreo, aumenta la destrucción pulmonar, se agrava el enfisema y el corazón funciona peor (54). Estudios re- 15

21 A medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente reduce su actividad física y, por tanto, tiene más riesgo de ingreso Se deberá conseguir la máxima broncodilatación en los pacientes y alcanzar así la mayor desinsuflación y mejorar al máximo los parámetros clínicos Indacaterol, con una duración de acción superior a 24 h mantiene la función pulmonar al máximo durante más tiempo, lo que mejora los parámetros clínicos en general Indacaterol ha demostrado superioridad broncodilatadora frente a salmeterol, formoterol y, en algunos estudios, frente a tiotropio cientes han confirmado este hecho (55), de forma que cuando el corazón funciona peor, disminuye la tolerancia al ejercicio. «Al final, a medida que aumenta la gravedad de la EPOC, el paciente se mueve menos. Y estos pacientes que tienen una actividad física reducida, tienen más riesgo de ingresar (56, 57)», recordó. Otro parámetro a tener en cuenta es el número de horas dedicadas a ver televisión: a medida que éstas aumentan, disminuye significativamente la supervivencia de los pacientes (58). «El atrapamiento también está correlacionado con la supervivencia (59), por lo que tenemos que liberar esta obstrucción y mejorar toda la dinámica respiratoria y cardiaca, y así los pacientes quizá apaguen el televisor y se muevan más», expuso. Una de las estrategias para lograrlo pasa por el uso de broncodilatadores de larga duración, que permiten un efecto permanente sin que oscile la obstrucción. «La experiencia nos dice que, a mayor duración de acción de un broncodilatador, mejores parámetros clínicos en general. Y este efecto también se aplica a los agonistas beta-2-adrenérgicos. De hecho, indacaterol, al tener una duración de acción superior a las 24 horas, logra mantener la función pulmonar al máximo durante más tiempo (60)», recalcó. Otro de los objetivos es comenzar el tratamiento antes, pese a que señaló que no se puede comenzar en estadios I de la EPOC «entre otros motivos porque, no los conocemos y no los diagnosticamos, aunque disponemos de estudios (61) que indican que ya en esa fase se consigue mejorar la tolerancia al ejercicio con broncodilatadores». En pacientes más graves, el estudio TORCH (12) el trabajo de referencia en el campo de la mortalidad mostró que los pacientes que recibieron un corticoide inhalado (en ese caso, fluticasona), no tenían menor mortalidad que los de la rama placebo. «De hecho, incluso alguno más murió durante el estudio en la rama fluticasona», recordó. Pero, al analizar las cuatro ramas del estudio divididas en función de si tomaban o no la combinación, los que recibieron salmeterol tuvieron casi un 20% menos de mortalidad, una cifra estadísticamente significativa, mientras que la mortalidad fue exactamente la misma en los que recibieron fluticasona sola o acompañada respecto a los que no la tomaban (62). Mejora de la supervivencia Los resultados de otro gran estudio en EPOC (63) mostraron que añadir un broncodilatador de larga duración permite mejorar la supervivencia, pese a que los pacientes estaban, en su mayoría, recibiendo tratamiento con otros fármacos. «Por tanto, el impacto de la broncodilatación sostenida sobre la supervivencia es consistente», destacó el experto. Según su criterio, con otros broncodilatadores de larga duración como indacaterol «son esperables resultados similares, ya que han demostrado superioridad frente a salmeterol en broncodilatación (64) y frente a formoterol en el mismo aspecto (65) e, incluso no inferioridad frente a tiotropio (34). Y, en algunos estudios, mejor broncodilatación que la conseguida con tiotropio, que es el estándar y el mejor broncodilatador con el que contábamos hasta la actualidad». 16

22 Miravitlles subrayó también que, a diferencia del asma, el mayor problema en el manejo de la EPOC es, en muchos casos, que se desconoce el objetivo. «En el asma, queremos que el paciente tenga una función pulmonar normal y no tenga síntomas ni agudizaciones. En la EPOC, por definición, siempre tendrá obstrucción y es muy difícil saber en cada paciente concreto hasta dónde ajustar y mejorar el tratamiento: es posible administrarle un broncodilatador de larga duración y que mejore, y pensar que ya está tratado, pero no se sabe qué ocurriría si se le administra otro broncodilatador de una familia distinta», reconoció. La literatura científica señala que, al asociar broncodilatadores de familias diferentes, se consigue un efecto aditivo, tal y como se ha visto en estudios con tiotropio y formoterol (66), en ensayos con tiotropio y salmeterol y, tal como mostró el profesor Dahl, en trabajos con tiotropio e indacaterol. «Los resultados de indacaterol, junto con un anticolinérgico administrado una vez al día como glicopirronio, muestran cifras de broncodilatación mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador o cualquier otra combinación (48). Por tanto, en el futuro tendremos que ser probablemente más ambiciosos para conseguir la máxima broncodilatación en nuestros pacientes, que permita una mayor desinsuflación y mejorar así al máximo sus parámetros clínicos», propuso. Además de los datos de ensayos clínicos, son muy útiles las cifras de trabajos de pacientes que no cumplen los criterios de inclusión. Un trabajo realizado por Almagro y colaboradores (67) siguió en dos periodos distintos a los pacientes dados de alta en un hospital tras una agudización de la EPOC. De este modo, los pacientes dados de alta en vivían más que los de , pese a estar tratados por el mismo grupo en el mismo hospital e ingresados por la misma patología. Los motivos de la mejora en el manejo de la enfermedad se centran, según Miravitlles, en la utilización de uno o varios broncodilatadores de larga duración. Importancia de los fenotipos La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos, que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clínico Uno de los aspectos a debate en la actualidad es la manera de personalizar los tratamientos, un concepto que podía entrar en conflicto con la corriente de administrar broncodilatadores a todos los pacientes. «La personalización, a mi juicio, consiste en las medidas adicionales a la administración de broncodilatadores y en este campo juega un papel importante el concepto de los fenotipos (68), que son aquellos atributos de la enfermedad y no del enfermo que tengan significado clínico, porque podemos encontrar muchas variantes en la EPOC, pero, si no podemos demostrar diferencias en el pronóstico ni hay diferencias en cuanto a respuesta al tratamiento, no deja de ser un ejercicio intelectual sin ninguna aplicación en la práctica», opinó. Tal y como comentó el profesor Ruiz Manzano, es un hecho sabido que la EPOC es una enfermedad muy heterogénea (69), por lo que es preciso sistematizar y llegar a consensos, agrupando a los pacientes. Un conjunto de pacientes destacado es el de los agudizadores (70), ya que los que agudizan más tienen un peor pronóstico (71). Además, debe tenerse en cuenta que también los pacientes con un diagnóstico más leve pueden tener agudizaciones frecuentes (72). Por otro lado, los agudizadores acostumbran a tener más patología bronquial (demostrada por escáner) y más hipersecreción crónica (73). En una revisión reciente realizada por el propio Miravitlles, la tos y la producción de esputo fueron algunos de los factores que más se asociaban con el riesgo de agudizaciones (74). «En este aspecto juegan un papel importante los fenotipos, porque disponemos de un fármaco que reduce las agudizaciones, pero sólo en los pacientes que tienen bronquitis crónica y no en los que tienen enfisema (75). Por tanto, después de tratar a un paciente con broncodilatadores, si continúa tenien- 17

23 El broncodilatador de acción prolongada es la base del tratamiento para mejorar el pronóstico de los pacientes y la calidad de vida Los fenotipos, enfisematoso/ hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma son la base de GESEPOC y determinarán el tratamiento en función de los síntomas predominantes La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Se trata de administrar a los pacientes con corticoides según su fenotipo y no según la función pulmonar do agudizaciones y bronquitis crónica, por fenotipo podemos dirigir un tratamiento antiinflamatorio», expuso. El otro ejemplo, ya mostrado por el profesor Barnes, es el de los pacientes con asma y EPOC coexistentes, el denominado «síndrome overlap» (76). «Este síndrome puede ser fácilmente caracterizado repasando los ensayos clínicos, como TORCH (12), en que los corticoides inhalados, según el editorial de NEJM que acompañó su publicación, fueron los «grandes perdedores», mientras que los broncodilatadores fueron los «grandes ganadores». Pero esta población de pacientes tenía una reversibilidad media de FEV 1 del 3,7% y, de hecho, un broncodilatador positivo era criterio de exclusión en el ensayo», apuntó. Un estudio alemán publicado de manera simultánea (77) mostró que, al añadir fluticasona/salmeterol, curiosamente, se reducían las agudizaciones. Al analizar la población del trabajo, se comprobó que la reversibilidad media de FEV 1 era del 7%, prácticamente el doble que TORCH. «Los investigadores que tuvimos la suerte de participar en el trabajo de Welte y colaboradores (78), en el que se añadía budesonida/formoterol a tiotropio, observamos una muy importante reducción de agudizaciones, aunque fuera sólo tres meses, con una reversibilidad media de FEV 1 del 15%, es decir, dos veces más que el estudio de Kardos y cuatro veces más que la población incluida en TORCH. La explicación es que estos pacientes son distintos, estamos comparando resultados de ensayos clínicos en poblaciones con fenotipos diferentes», argumentó. Como ejemplo, recordó un fenotipo procedente de un trabajo de Papi y colaboradores ya mostrado por el profesor Barnes (7), diferente al fenotipo estudiado en el estudio TORCH. En este caso, el fenotipo reversible se caracteriza por tener más inflamación eosinofílica, más óxido nítrico exhalado «y proviene de aquellas personas jóvenes que tienen asma en estudio basal». Fenotipo diferente Un estudio epidemiológico europeo de De Marco y colaboradores (79) siguió a adultos jóvenes durante diez años. «Algunos tenían asma, empezaron a fumar y desarrollaron EPOC. Y su enfermedad es distinta a la que desarrollaban los fumadores que nunca habían tenido asma: esta EPOC tenía más hiperrespuesta bronquial, sensibilización IgE, concentraciones más altas de IgE total, eran pacientes más sibilantes y con más rinitis alérgica. Representa un fenotipo distinto, el fenotipo mixto overlap», advirtió. El fenotipo overlap fue recogido por primera vez en la normativa canadiense de 2007 (80), que señalaba que puede estar justificada la introducción temprana de los corticoides inhalados junto a un betaagonista de acción prolongada en aquellos pacientes con EPOC con componente asmático que suponen «aproximadamente» el 10% de los pacientes, como nos comentaba Peter Barnes, «aunque no se sabe con seguridad». «El criterio para introducir un corticoide no tiene que ser la función pulmonar. La inflamación no se vuelve corticosensible cuando se cruza un dintel de función pulmonar. Por determinantes de tipo genético o lo es o no lo es. Si lo es, hay que tratarlo como tal porque es un paciente con componente asmático. Y, si no lo es, no se le tratará», argumentó. En este sentido, en un trabajo realizado en Corea por 18

24 Lee y colaboradores (81) en diferentes grupos de pacientes, aquellos con el denominado por los autores «enfisema dominante» no presentaron ninguna respuesta al corticoide inhalado en mejoría de la función pulmonar. «Por tanto, se trata de administrar corticoides a los pacientes según su fenotipo y no según la función pulmonar», reiteró el experto. Para acabar su intervención, mostró un trabajo japonés (82) que ha sistematizado a los pacientes en tres fenotipos «que creo que ilustran muy bien la realidad de la EPOC»: con una función pulmonar similar, la difusión del CO es completamente diferente en los distintos grupos y también la imagen obtenida con escáner. La respuesta al tratamiento también es diferente, con grupos con más y menos eosinófilos en el esputo «y que responden, en función de ello, mejor o peor al betaagonista o a los corticoides» (83). «Estos tres fenotipos enfisematoso/hiperinsuflador, agudizador y mixto con asma y que tienen relevancia clínica, impacto y diferente respuesta al tratamiento, son la base de la nueva guía española de la EPOC, GESEPOC (4). En ella, el tratamiento broncodilatador queda situado de la siguiente forma: tras el diagnóstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales como espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica. Sólo con esto, en muchos casos, identificaremos los tres fenotipos fundamentales», resumió. A la hora del tratamiento existen una bases para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la práctica de actividad física habitual, vacunación y Tras el diagnóstico de la EPOC, se debe caracterizar el fenotipo del paciente con herramientas sencillas, como la anamnesis y con las exploraciones complementarias iniciales habituales (espirometría, prueba broncodilatadora, placa de tórax y analítica). Así identificaremos los tres fenotipos fundamentales La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de acción prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida broncodilatadores a demanda. «La base del tratamiento va a ser siempre el broncodilatador de acción prolongada, es la piedra angular del tratamiento que cambia el pronóstico de los pacientes y va a mejorar su calidad de vida», subrayó. Tras estudiar las diferentes comorbilidades de los pacientes, tiene un papel imprescindible el tratamiento personalizado y los diferentes fenotipos. «Creo que ésta es la línea que debe seguir el tratamiento de la EPOC, porque mientras tenga en sus siglas la O de «obstrucción», debe tratarse esta obstrucción con broncodilatación y, a partir de aquí, dar el tratamiento a medida a los diferentes fenotipos en función de sus síntomas predominantes», concluyó. 19