XYREM Oxibato Sódico Mioclonías y temblor esencial Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 22/6/2010

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1 CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno ext XYREM Oxibato Sódico Mioclonías y temblor esencial Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica 22/6/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Oxibato sódico Indicación clínica solicitada: Mioclonías y temblor esencial en pacientes refractarios a fármacos convencionales Autores / Revisores: Natalia Alzueta/ Dra. Ortega Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tienen conflictos de intereses. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. XXXXXX Servicio: XXXXXX Justificación de la solicitud: Alternativa que ha mostrado efectos beneficioso en el tratamiento de mioclonías y temblor esencial refractarios a fármacos convencionales. Fecha recepción de la solicitud: 1/06/ AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO genérico: Oxibato sódico comercial: Xyrem Laboratorio: UCB Pharma Grupo terapéutico: Otros fármacos del SNC N07XX04 Vía de administración: oral Tipo de dispensación: Hospitalaria Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Xyrem 500 mg/ml solución oral 180mL Envase de x Código Coste por unidad Coste por unidad unidades PVP con IVA PVL con IVA ,95 343,2 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. Las mioclonías son movimientos repentinos, rápidos, muy breves y de amplitud variable producidos por contracción simultánea de músculos agonistas y antagonistas (mioclonías positivas) o inhibición del tono muscular (mioclonías negativas o asterixis) que se originan en el sistema nervioso central. La causa más frecuente de mioclonías son los trastornos metabólicos (insuficiencia renal, hepática, anoxia) y las mioclonías epilépticas. En otros casos pueden constituir una manifestación clínica de una enfermedad degenerativa. El temblor es un movimiento involuntario rítmico y oscilatorio que se produce por la contracción alternante de músculos agonistas y antagonistas. El temblor esencial es el trastorno del movimiento más frecuente y normalmente afecta a las extremidades superiores y la cabeza. Suele ser postural (temblor de actitud) aunque puede aumentar al realizar un movimiento dirigido hacia un objeto (temblor cinético). La intensidad del temblor se acentúa en situaciones de tensión. 1

2 4.1 Mecanismo de acción. El mecanismo de acción del oxibato sódico en mioclonías y temblor es desconocido, aunque cabe pensar que transcurra por la vía gabaérgica. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación EMEA: Tratamiento de la narcolepsia con cataplejía en pacientes adultos. (13/10/2005) AEMyPS: Tratamiento de la narcolepsia con cataplejía en pacientes adultos. (21/12/2005) 4.3 Posología, forma de preparación y administración. En la bibliografía consultada (2) el tratamiento con oxibato sódico en mioclonías y temblor esencial se iniciaba con dosis de 1 gramo (2 ml de solución de oxibato sódico de 0,5g/ml, disueltos en 60 ml de agua) tres veces al día antes de las comidas manteniendo este régimen posológico durante 2 semanas. Posteriormente, se iba aumentando a 2 gramos dos veces al día durante otro periodo de dos semanas y continuando así hasta como máximo 3 gramos 3 veces al día. Los estudios concluían que la dosis media diaria efectiva de oxibato sódico para el tratamiento de mioclonías es 6,5 gramos de oxibato sódico (rango 3-9 gramos) y en el caso del temblor esencial es 4,3gramos (1,5-7,5 gramos). Se administra en ayunas, diluido en 60 ml de agua (es estable hasta 24h después de diluir). 4.4 Farmacocinética. La absorción rápida con biodisponibilidad del 25%. Las comidas grasas retrasan su absorción. Alcanza la Cmáx en 0,5-2horas y sigue una cinética no lineal. La concentración sérica tras la segunda dosis (tomada 4 horas después de la primera) es muy superior, aumentando el AUC de forma desproporcionada a la dosis. La t1/2 de eliminación es de 40 y 60 minutos para la primera y segunda dosis respectivamente. Es hidrófilo, su Vd es de ml/kg y no se une a proteínas. Se metaboliza por oxidación (GHB-deshidrogenasa) a CO2 y H2O. No altera la actividad de las isoenzimas P450. La vía principal de eliminación es respiratoria (CO2); <5% aparece inalterado en orina. Debe reducirse la dosis a la mitad en caso de insuficiencia hepática; la renal no requiere ajuste. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. OXIBATO SÓDICO (XYREM ) PIRACETAM (NOOTROPIL ) CLONAZEPAM (RIVOTRIL ) Presentación Solución 500mg/mL 160 ml Comprimidos 800 mg Solución oral (1g/5 ml) Comprimidos 0,5 y 2 mg Gotas orales 2,5mg/mL 10mL Solución inyectable 1mg/mL 1mL Posología Mioclonias 6,5 g(3-9g) 7,2-24 g/día 2-12 mg/día Temblor 4,3 (1,5-7,5g) Características diferenciales Mejoria en MD, PME, PHM, ET, en pacientes respondedores a etanol y refractarios a otros tratamientos No UPP -Convusiones mioclónicas corticales -Contraindicado en IH e IR. -No UPP -Retirar de forma gradual -Convulsones mioclónicas corticales y espinales. -Retirar de forma gradual. -Alta UPP (86%) -Metabolismo hepático CYP3A4 -Retirar gradualmente -RAM: Hipersecreción bronquial, hipersalivación. MD=mioclonías-distonías, PME=mioclonía epiléptica progresiva, PHM=mioconía posthipóxica, ET= temblor esencial. IH= insuficiencia hepática, IR= Insuficiencia renal. UPP= unión a proteinas plasmáticas. LEVETIRACETAM (KEPPRA ) ÁCIDO VALPROICO (DEPAKINE ) Presentación Comprimidos 500mg Solución 100mg/mL 300mL Solución para perfusión 100mg/mL 5 ml Comprimidos 200 y 500 mg Solución 200mg/mL 60 ml Solución inyectable 400mg/4 ml Posología mg/día mg/día Características diferenciales -Más efectivo para tratamiento de mioclonías corticales -Ajuste de dosis por función renal -Retirar de forma gradual -Posible leucopenia y trombopenia -Tratamiento de mioclonías corticales -Alta UPP (80-95%) -Metabolismo hepático 2

3 TOPIRAMATO (TOPAMAX ) PROPRANOLOL (SUMIAL ) GABAPENTINA (NEURONTIN ) PREGABALINA (LYRICA ) Presentación Comprimidos 25, 50 y 100mg Solución inyectable 5mg/Ml Comprimidos 10 y 40 mg Cápsulas 300 y 400mg Comprimidos 600 y Cápsulas 25, 75,150,300mg 800mg Posología 400mg mg mg/día 600 mg/día Características diferenciales -Antagonista ßadrenérgico -Tratamiento de ET. -Temblor esencial. -Temblor esencial. -Uso limitado por RAM (somnolencia, mareo, cefalea, pérdida de peso) -Hidratación abundante para evitar cálculos renales. -Tratamiento de temblor esencial. -RAM: mareo, fatiga, dificultad para respirar, náuseas. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. En fecha 26/05/2010 se realizó búsqueda bibliográfica en Medline utilizando como criterio de búsqueda Sodium Oxybate y Myoclonus, ambos como términos MeSH, y utilizando como único límite Randomized Controlled Trial no se obtuvo ningún ensayo clínico. Realizando una búsqueda libre de Sodium Oxybate and Myoclonus se obtienen 6 ensayos clínicos pero ninguno de ellos es randomizado y en sólo dos de ellos se dispone del artículo completo. Los pacientes incluidos en uno de ellos (3) se incluyeron también en el otro estudio (2) analizado en este informe. Fruncht et al. A single-blind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor (2) - Se incluyeron 20 pacientes (12 hombres y 8 mujeres) con mioclonias o temblor esencial que respondían a tratamiento con etanol. 9 pacientes presentan temblor esencial, 3 presentan mioclonías-distonías (MD), 2 presentan mioclonía epiléptica progresiva (PME) y 6 presentan mioclonía posthipóxica (PHM). Criterios de inclusión : pacientes diagnosticados de mioclonías (PME, MD, PHM) o temblor esencial (ET) que respondían a tratamiento con etanol, y refractarios a los tratamientos convencionales - Criterios de exclusión : pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso, depresión o falta de adherencia al tratamiento - Diseño : Ensayo abierto, ciego, con grabaciones en cada consulta - Tratamiento : 1g de oxibato sódico (2mL) 3 veces al día (antes de las comidas) durante dos semanas, y en función de la evolución se incrementa la dosis hasta 3g tres veces al día. Los pacientes 1,2,6,7,12,y 13 recibieron diferente dosis : 1 g dos veces al día con incrementos de 2 g hasta un máximo de 4 g dos veces al día). - Se valora la respuesta en fución de las tablas UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale) y WHIGET (Genetic Essential Tremor Rating Scale) Altas puntuaciones en UMRS indican movimientos involutarios severos. Altas puntuaciones en WHIGET indican temblor severo RESULTADOS EFICACIA 3

4 - Las mejoras más significativas han sido con dosis por debajo de la dosis máxima empleada (2,5g para mioclonías y 1,5 g para temblor esencial) - La dosis media diaria final de oxibato sódico en mioclonías es 6,5g de oxibato sódico( 3-9g) - La dosis media diaria final de oxibato sódico en temblor esencial es 4,3g de oxibato sódico (1,5-7,5g) - Los efectos aparecen a los minutos y desaparecen a las 4,5-6 horas. - Reacciones adversas : mareos (35%), cefalea (20%), náuseas (20%), alteraciones emocionales (20%). - Los efectos adversos se resuelven cuando se disminuye la dosis al intervalo posológico anterior - De los 20 pacientes, 14 continúan con el tratamiento. Evaluación de la validez del estudio: es un estudio abierto por lo que puede haber efecto placebo, por lo que son necesarios ensayos clínicos randomizados doble ciego para demostrar la eficacia de oxibato sódico en estas indicaciones. Hay una selección de los pacientes ya que los que tienen historia de abuso de sustancias, depresión, falta de cumplimiento o tendencia a ajustarse ellos mismos la medicación no deben tomar este tratamiento. Incluir pacientes que tenían un esquema de tratamientos anterior junto con nuevos tratamientos puede romper la homogeneidad de la muestra. Que el beneficio máximo sea a dosis menores de las máximas argumentan que puede deberse no tapaban déficits cerebrales en estos pacientes. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son mareo (35%), náuseas (20%), dolor de cabeza (20%) y alteraciones emocionales (20%). La dosis inicial recomendada según la ficha técnica del oxibato sódico para la indicación aprobada (narcolepsia con cataplejía en pacientes adultos) es de 4,5 g/día de oxibato de sodio repartida en dos dosis iguales de 2,25 g/dosis. La dosis debe ajustarse de acuerdo a la eficacia y tolerabilidad obtenida con el fármaco hasta un máximo de 9 g/día repartida en dos dosis iguales de 4,5 g/dosis aumentando o disminuyendo la dosis en 1,5 g/día (por ejemplo 0,75 g/dosis). Se recomienda un mínimo de una a dos semanas entre incrementos de dosis. No debe excederse la dosis de 9 g/día debido a la posible aparición de síntomas graves a dosis de 18 g/día o superiores. En los ensayos en mioclonías y temblor esencial, las dosis son inferiores a lo recomendado según ficha técnica por lo que cabe esperar que sean seguros a las dosis utilizadas en mioclonías y temblor. Según la ficha técnica de oxibato sódico, las reacciones adversas están incluidas a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a <1/10); poco frecuentes (=1/1.000 a<1/100); raras (=1/ a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Sistema de clasificación de órganos Frecuentes Poco frecuentes Trastornos psiquiátricos Sueños anormales, confusión, desorientación, pesadillas, sonambulismo, depresión trastornos del sueño, cataplejía, ansiedad, insomnio, insomnio medio o de mantenimiento, nerviosismo. Psicosis, paranoia, pensamiento anormal, alucinaciones, agitación intento de suicidio, insomnio inicial Trastornos sistema nervioso Parálisis del sueño, somnolencia, temblor, trastornos del equilibrio, alteración de atención, hipoestesia, parestesia, sedación Mioclonía, amnesia, síndrome de piernas inquietas Trastornos oculares Visión borrosa Trastornos gastrointestinales Náuseas, vómitos, diarrea, dolor Incontinencia fecal abdominal superior Trastornos piel y tejido subcutáneo Sudoración Erupción Trastorno generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia, fatiga, sensación de embriaguez, edema periférico Trastornos musculoesqueléticos y del Calambres musculares, artralgia tejido conjuntivo Contraindicaciones Hipersensibilidad, déficit de succinato semialdehído deshidrogenasa, tratamiento con opiáceos, barbitúricos, u otros depresores centrales (riesgo de depresión respiratoria) Interacciones Alcohol (potencia efectos depresores del SNC) y fármacos que afectan a la metabolización del oxibato por la GHB-deshidrogenasa (valproato, fenitoína, etosuximida) 4

5 Sobredosificación La información sobre signos y síntomas asociados a la sobredosificación con oxibato de sodio es limitada. No hay un antídoto específico que revierta la intoxicación. La bradicardia que puede producir se revierte con atropina intravenosa. El flumazenilo no revierte los efectos depresores centrales de oxibato. No hay datos suficientes para aconsejar el uso de naloxona. La hemodiálisis u otras formas de eliminación extracorpórea del fármaco no parecen eficaces dada la cinética de este fármaco Precauciones de empleo en casos especiales Los pacientes con antecedentes de abuso de sustancias, depresión y falta de adherencia al tratamiento no deberán ser tratados con oxibato sódico. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática: La vida media de eliminación se encuentra prolongada por lo que se recomienda reducir la dosis a la mitad Embarazo: Evidencia de toxicidad fetal en animales. No se recomienda su uso Lactancia y pediatría: No hay datos específicos, no se recomienda Ancianos: No hay datos; se debe vigilar la conducta motora y cognitiva 7. AREA ECONÓMICA 7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. Mioclonías OXIBATO SÓDICO (XYREM 90 g/180 ml) PIRACETAM (NOOTROPIL CP 800MG ) LEVETIRACETAM (KEPPRA CP 500MG) ÁCIDO VALPROICO (DEPAKINE CP 500 MG) CLONAZEPAM (RIVOTRIL CP 2MG) PVL+IVA unitario 343,2 0,073 1,13 0,1 0,031 Posología Media 6,5 7,2-24 g/día mg/día mg/día 2-12 mg/día 3-9 g /día Coste día 24,8 0,66-2,2 2,26-6,78 0,24-0,36 0,031-0,19 11,44-34,32 Coste tratamiento/año ,6-131, Temblor esencial OXIBATO SÓDICO (XYREM 90 g/180 ml) TOPIRAMATO (TOPAMAX CP 100MG) PREGABALINA (LYRICA CP 300MG ) PROPRANOLOL (SUMIAL ) CP 40 MG) GABAPENTINA (NEURONTIN CP 800MG) PVL+IVA unitario 343,2 0,77 1,60 0,043 0,51 Posología Media 4,3 400mg 600 mg/día mg mg/día 1,5-7,5 g /día Coste día 16,4 3,08 2,56 0,086-0,344 1,02-2,55 5,72-28,6 Coste tratamiento/año AREA DE CONCLUSIONES. El uso de Oxibato sódico en mioclonías o temblor esencial se trata de un uso fuera de indicación aprobada en ficha técnica, ya que sólo tiene como indicación aprobada la narcolepsia. El único ensayo clínico publicado al que hemos podido tener acceso de oxibato sódico en estas indicaciones es un es un estudio abierto, por lo que puede haber efecto placebo, y por tanto son necesarios ensayos clínicos randomizados doble ciego para demostrar la eficacia de oxibato sódico en estas indicaciones. En este ensayo oxibato sodico demostró mejorar las escalas de mioclonía o temblor respecto a antes del tratamiento en paciente pacientes diagnosticados de mioclonías (PME, MD, PHM) o temblor esencial (ET) y 5

6 que respondían a tratamiento con etanol, y eran refractarios a los tratamientos convencionales. Los paciente que tienen historia de abuso de sustancias, depresión, falta de cumplimiento o tendencia a ajustarse ellos mismos la medicación no deben tomar este tratamiento y fueron excluidos. La incidencia de efectos adversos es baja siendo mareo (35%), náuseas (20%), alteraciones emocionales (20%) y dolor de cabeza (20%) las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia. En estos ensayos se han utilizado rangos de dosis por debajo de la posología habitual para la indicación aprobada (narcolepsia con cataplejía en pacientes adultos) por lo que se considera que es un medicamento seguro a dosis máximas utilizadas en estos ensayos. Es un fármaco muy caro, con un coste diario de 6 a 34, de 2 a 9 veces más que cualquiera de los tratamientos utilizados en estas indicaciones. Recomendamos NO INCLUIRLO en el formulario de la CUN debido a la falta de evidencia de calidad que demuestre su eficacia en las indicaciones solicitadas. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. Xyrem (oxibato sódico) Ficha técnica e informe de registro (EMEA). 2. Frunch S. J. et al. A single-blind, open-label trial of sodium oxybate for myoclonus and essential tremor. Neurology 2005 Dec 27;65(12): Frunch S.J et al. A pilot tolerability and efficacy trial of sodium oxybate in ethanol-responsive movement disorders. Mov Disord.2005 Oct;20(10): Kelly E. et al. Pharmacotherapy of Essential Tremor CNS Drugs 2008:22 (12): Victoria C. et al. Myoclonus Current Treatment Options in Neurology 2008, 10: