ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA

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1 ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA Disposición 6677/2010 Apruébase el Régimen de Buena Práctica Clínica para Estudios de Farmacología Clínica. Deróganse Disposiciones A.N.M.A.T. Bs. As., 1/11/2010 VISTO la Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97, sus, modificatorias y complementarias Nros. 3436/98, 3112/00, 690/05, 1067/08 y 6550/08, el Expediente Nº del Registro de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica, y CONSIDERANDO: Que la investigación en Farmacología Clínica resulta necesaria para obtener evidencia científica sólida que permita mejorar la calidad de la atención de la salud de la población. Que para el desarrollo de la investigación clínica en general deben respetarse los derechos y libertades esenciales que son inherentes a la naturaleza humana, y consagrados en la Constitución Nacional y en los Tratados Internacionales de Derechos Humanos con jerarquía constitucional incorporados en el art. 75, inc. 22. Que en tal sentido en toda investigación clínica debe salvaguardarse la dignidad de las personas intervinientes, asegurando sus derechos personalísimos, en especial, el respeto de su autonomía, su integridad física, psíquica y moral. Que conforme establece la Resolución del Ministerio de Salud Nº 1490/07, las Buenas Prácticas Clínicas son estándares éticos y científicos internacionalmente aceptados que establecen parámetros para el diseño, conducción, registro y reporte de los estudios que involucren la participación de seres humanos, cuyo cumplimiento asegura que los derechos, bienestar, seguridad y dignidad de las personas que participan en los mismos se hallan protegidos y son respetados. Que a través de la investigación en Farmacología Clínica, un ingrediente farmacéutico activo (IFA) que constituye una novedad, se somete a la realización de pruebas científicamente validadas a fin de demostrar la eficacia y seguridad del producto propuesto, aportando la evidencia surgida de la realización de los estudios clínicos. Que esta Administración Nacional aprobó mediante Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97 el Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica, con el objetivo sustantivo de garantizar el máximo cumplimiento de las reglas establecidas,tanto nacionales, como internacionales, en materia de normas y valores éticos y jurídicos. Que la experiencia adquirida en la aplicación sistemática de dicha normativa, los progresos registrados en la síntesis y elaboración de nuevos IFA s para empleo en medicina humana, y el incremento de los estudios sometidos a su autorización han generado la necesidad de definir con precisión el ámbito material de competencia de esta Administración, como asimismo la de extremar la solidez, revisión y actualización permanente de los aspectos procedimentales, de capacitación, éticos

2 y metodológicos, desde la solicitud de autorización y durante su desarrollo, y en particular con relación a las funciones de todos los actores involucrados en la investigación clínica de medicamentos. Que es función de esta Administración Nacional asegurar que las investigaciones en Farmacología Clínica llevadas a cabo con medicamentos y especialidades medicinales, estén en correspondencia con las normas que actualmente brinda la Farmacología Clínica, en los países con alta vigilancia sanitaria y en las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), tanto en sus aspectos científicos como éticos y jurídicos. Que habiéndose establecido los principios éticos aplicados a los estudios clínicos en las Declaraciones Internacionales de Derechos Humanos y Etica de la Investigación de Nüremberg (1948), de Helsinki (1964 y sus actualizaciones) y en las Guías Operacionales para Comités de Etica que evalúan investigación biomédica (OMS Organización Mundial de la Salud), así como en las Guías Eticas Internacionales para la Investigación Médica en Seres Humanos (CIOMS Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas), resulta adecuado establecer las pautas que hagan posible su aplicación. Que en el precedente de Fallos 306:178 la Corte Suprema de Justicia de la Nación puso de manifiesto la relevancia jurídica de los ordenamientos éticos como conjunto de reglas que atañen a los profesionales del arte de curar, señalando que: no cabe restringir su alcance ni privarlos de toda relevancia jurídica, sino que se impone garantizarles un respeto substancial para evitar la deshumanización del arte de curar, particularmente cuando de la confrontación de los hechos y de las exigencias de la conducta profesional así reglada,podría eventualmente surgir un juicio de reproche con entidad para comprometer la responsabilidad de los interesados. Que por Resolución del Ministerio de Salud Nº 1490/07 se aprobó la GUIA DE LAS BUENAS PRACTICAS DE INVESTIGACION CLINICA EN SERES HUMANOS, que tiene como objetivo normalizar las actividades vinculadas con las investigaciones clínicas en seres humanos con el propósito de asegurar el respeto de los valores éticos, los derechos, la seguridad y la integridad de los sujetos participantes. Que a través de la Disposición A.N.M.A.T. Nº 1310/2009 se incorporó la mencionada Guía al Régimen de Buenas Prácticas de Investigación en Estudios de Farmacología Clínica, aprobado por Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97. Que por Disposición A.N.M.A.T. Nº 3436/98 se estableció un mecanismo para aprobar las modificaciones a los estudios clínicos ya autorizados por esta Administración. Que por Disposición A.N.M.A.T. Nº 3112/00 se modificó la Disposición A.N.M.A.T. Nº 3436/98, en relación con la incorporación y/o desvinculación de establecimientos de salud e investigadores autorizados. Que por Disposición A.N.M.A.T. Nº 690/05 se aprobó la Guía de Inspecciones a Investigadores Clínicos, a los fines de controlar que los ensayos clínicos estén conducidos de acuerdo con los estándares de Buena Práctica Clínica y los requerimientos regulatorios vigentes, y asegurar que los derechos y el bienestar de los sujetos que participan en ellos se encuentren protegidos y que los datos obtenidos sean confiables. Que por Disposición A.N.M.A.T. Nº 1067/08 se modificó la Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97 respecto de los Reportes de los Eventos Adversos, abrogándose la Disposición A.N.M.A.T. Nº 2124/05.

3 Que a través de la Disposición A.N.M.A.T. Nº 6550/2008 se modificaron y actualizaron distintos aspectos de la Disposición A.N.M.A.T. Nº 5330/97. Que conforme las consideraciones efectuadas precedentemente esta Administración considera necesario dictar un nuevo REGIMEN DE BUENA PRACTICA CLINICA PARA ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA. Que la Dirección de Evaluación de Medicamentos, el Instituto Nacional de Medicamentos y la Dirección de Asuntos Jurídicos han tomado la intervención de su competencia. Que se actúa en virtud de las facultades conferidas por el Decreto Nº 1490/92 y el Decreto Nº 425/10. Por ello, EL INTERVENTOR DE LA ADMINISTRACION NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA DISPONE: Artículo 1º Apruébase el REGIMEN DE BUENA PRACTICA CLINICA PARA ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA, que obra como Anexo, formando parte integrante de la presente Disposición. Art. 2º Establécese que una vez presentada la documentación a que se hace referencia en el régimen aprobado por el artículo 1º de la presente Disposición, esta Administración deberá expedirse en el término de 90 (noventa) días hábiles a contar de la fecha de iniciación del trámite. Dicho plazo podrá ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado haga entrega del total de la documentación y/o cumplimente todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas. Art. 3º Cualquier incumplimiento al régimen que se aprueba por el artículo 1º de la presente Disposición hará pasible a los infractores de las sanciones previstas en la Ley Nº y en el Decreto Nº 341/92, sin perjuicio de la adopción de las medidas preventivas que correspondan. Art. 4º Deróganse las Disposiciones A.N.M.A.T. Nros. 5330/97, 3436/98, 3112/00, 690/05, 1067/08 y 6550/08. Art. 5º La presente Disposición entrará en vigencia a partir del día siguiente al de su publicación en el Boletín Oficial. Art. 6º Regístrese, dése a la Dirección Nacional del Registro Oficial para su publicación. Comuníquese al Ministerio de Salud - Secretaría de Políticas, Regulación e Institutos, a las cámaras y asociaciones profesionales del sector. Comuníquese a la Dirección de Planificación y Relaciones Institucionales, al Instituto Nacional de Medicamentos y a la Dirección de Evaluación de Medicamentos. Cumplido, archívese. Carlos Chiale.

4 ANEXO I: REGIMEN DE BUENA PRACTICA CLINICA PARA ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA INDICE SECCION A: GENERALIDADES 1. Definiciones 2. Objetivos 3. Ambito de aplicación y alcances 4. Principios generales 5. Incumplimiento SECCION B: REQUISITOS DE DOCUMENTACION PARA AUTORIZACION DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA 1. Objetivo 2. Documentación general 3. Monografía del producto en investigación 4. Protocolo 5. Consentimiento informado 6. Cambios al protocolo, consentimiento informado y MPI 7. Reacciones adversas medicamentosas serias e inesperadas 8. Informes del estudio y otras comunicaciones SECCION C: GUIA DE BUENA PRACTICA CLINICA PARA ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA 1. Objetivo 2. El investigador 3. El patrocinador 4. El comité de ética en investigación 5. El consentimiento informado 6. Protección del participante del estudio 7. Acuerdos y financiamiento 8. Producto en investigación 9. Informes y comunicaciones

5 10. Cambios durante el estudio 11. Registro de datos clínicos 12. Documentos esenciales del estudio 13. Monitoreo 14. Auditoría 15. Suspensión o cancelación del ensayo SECCION D: INSPECCIONES DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA 1. Objetivo 2. Alcance y autoridad 3. Proceso de inspección 4. Selección del estudio y el investigador 5. Selección del inspector 6. Preparación de la inspección 7. Anuncio de inspección 8. Conducción de la inspección 9. Procedimientos de revisión de registros 10. Acta de inspección 11. Informe técnico de inspección 12. Resultado de la inspección SECCION E: GLOSARIO SECCION F: FORMULARIOS SECCION A: GENERALIDADES 1. DEFINICIONES 1.1. La Buena Práctica Clínica (BPC) es un estándar de calidad ético y científico internacional para el diseño, conducción, registro e informe de los ensayos que involucran la participación de seres humanos como sujetos. La adherencia a este estándar provee una garantía pública de la protección de los derechos, seguridad y bienestar de los participantes en tales ensayos, de modo consistente con los principios que tienen su origen en la Declaración de Helsinki, y de que los datos de los ensayos clínicos sean confiables Los estudios de farmacología clínica son los ensayos que evalúan la seguridad y eficacia de una intervención farmacológica destinada a la prevención, tratamiento o diagnóstico de una enfermedad.

6 La investigación en salud humana en general ha aportado grandes beneficios en términos de mitigación de padecimientos y de prolongación de la vida humana. Sin embargo, los ensayos clínicos en particular implican riesgos para los individuos que participan en ellos, fundamentando de esta manera la necesidad de contar con un mecanismo estatal de regulación y fiscalización que garantice el mayor nivel de protección posible para los participantes. 2. OBJETIVOS 2.1. El Régimen de Buena Práctica Clínica de Estudios de Farmacología Clínica (BPC-EFC) establecelos requisitos que deberán cumplir patrocinadores e investigadores de tales estudios dentro de las funciones atribuidas a esta Administración para su autorización y fiscalización El Régimen de BPC-EFC tiene como objetivos proteger los derechos y el bienestar de los seres humanos que participen en estudios de farmacología clínica y brindar una garantía de la calidad y la integridad de la información obtenida de tales estudios. 3. AMBITO DE APLICACION Y ALCANCES 3.1. El ámbito de aplicación del presente Régimen serán los estudios de farmacología clínica con fines registrales y/o reguladores en el país o en el extranjero, debiendo las personas de existencia física o ideal solicitar autorización a la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) antes de su realización, dando cumplimiento a los requisitos establecidos en este Régimen. Se entenderán comprendidos los siguientes estudios: (a) estudios de Fases I, II y III; (b) estudios de productos ya registrados en ANMAT que evalúen una nueva indicación, nueva concentración si es mayor a la ya registrada, nueva posología o nueva forma farmacéutica con propósito de registro; (c) todos los estudios de farmacocinética, biodisponibilidad y bioequivalencia La Dirección de Evaluación de Medicamentos (DEM) de esta Administración tendrá las siguientes funciones y facultades en relación a la autorización y fiscalización de los estudios de farmacología clínica en el ámbito de su competencia: (a) evaluar el protocolo y la información del estudio y emitir un informe técnico, con el fin de recomendar al Director Nacional de esta Administración su autorización, objeción o rechazo; (b) requerir una modificación al protocolo antes o durante la ejecución del estudio; (c) aprobar, objetar o rechazar a los investigadores y/o los centros de investigación propuestos para llevar a cabo el estudio; (d) incorporar a la base de datos de esta Administración los estudios clínicos presentados, consignando su grado de avance en el caso de los estudios autorizados; (e) realizar una inspección previa a la autorización del estudio a un centro de investigación, cuando lo considere pertinente;

7 (f) intervenir, luego de la autorización del estudio, a través del Servicio de Comercio Exterior dependiente de la DEM, para autorizar el ingreso o egreso de materiales del estudio en el país; (g) autorizar las enmiendas al protocolo y/o al consentimiento informado, las incorporaciones o cambios de investigador y/o de centros de investigación y la importación o exportación de materiales de los estudios en el ámbito de competencia de esta Administración; (h) evaluar los informes periódicos y finales de los investigadores; (i) realizar un análisis de los resultados obtenidos toda vez que lo considere necesario; (j) controlar el cumplimiento de la presente normativa mediante convocatoria y/o inspección al investigador, patrocinador u organización de investigación por contrato (OIC) de un estudio de farmacología en el ámbito de su competencia; (k) convocar, examinar y/o interrogar a los participantes incluidos en el estudio como parte de la evaluación de rutina del estudio, cuando exista información que indique un peligro para su salud, surjan elementos de duda sobre el cumplimiento de la normativa vigente y/o cuando la autoridad de aplicación lo considere pertinente y oportuno; (I) suspender el estudio en un centro de investigación por incumplimiento a la presente norma o por razones de seguridad de los participantes. 4. PRINCIPIOS GENERALES 4.1. En todo estudio de farmacología clínica, los intereses y el bienestar de cada participante del estudio deben prevalecer por sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad Los estudios de farmacología clínica deberán respetar los principios éticos y científicosaceptados, y la integridad física y mental de los participantes de la investigación, así como su intimidad y la protección de sus datos personales en cumplimiento con la Ley Nº o la que la sustituya Los estudios de farmacología clínica deben estar precedidos por estudios preclínicos, toda vez que sea pertinente según el tipo de ingrediente farmacéutico activo (IFA) a estudiar, que demuestren que el producto en investigación posee una ventaja terapéutica potencial y que los riesgos para los participantes se justifican en relación con los beneficios esperados Los estudios preclínicos deben realizarse según la Buena Práctica de Laboratorio (BPL) y los productos en investigación deben fabricarse, manejarse y almacenarse según la Buena Práctica de Fabricación (BPF). En estudios con productos no definidos o no regidos por la BPL o la BPF, por ejemplo, productos biológicos, el patrocinador deberá establecer las pautas de desarrollo y control y los procedimientos para su uso, los cuales deberán ser aprobados por esta Administración El patrocinador y los investigadores de un estudio de farmacología clínica comprendido en la presente normativa deberán cumplir con las obligaciones establecidas en la misma.

8 4.6. Los estudios de farmacología clínica deben describirse en un protocolo claro y detallado y deberán haber sido evaluados y aprobados por un Comité de Etica en Investigación (CEI) y autorizados por esta Administración, antes de iniciar la incorporación de participantes en un centro de investigación Los estudios de farmacología clínica deben ser conducidos por investigadores que posean la formación y capacitación apropiadas para la tarea, según lo establecido en el punto 2.2 (c) y (d) de la Sección B Los investigadores deberán obtener un consentimiento informado libre y voluntario de los potenciales participantes o de sus representantes, antes de su incorporación en el estudio Los tratamientos y procedimientos relacionados con el estudio deben ser gratuitos para todos los participantes El transporte de muestras biológicas obtenidas en los estudios debe cumplir las normas nacionales e internacionales aplicables. 5. INCUMPLIMIENTO 5.1. Cualquier incumplimiento del presente Régimen hará pasibles a los investigadores y/o a los patrocinadores involucrados de las sanciones y/o medidas preventivas previstas en la Ley Nacional Nº y el Decreto 341/92 o en las normas que los sustituyan, sin perjuicio de las acciones penales a que hubiere lugar y/o la denuncia a las autoridades competentes en materia de ejercicio profesional. SECCION B: REQUISITOS DE DOCUMENTACION PARA SOLICITUD DE AUTORIZACION DE ESTUDIOS DE FARMACOLOGIA CLINICA 1. OBJETIVO 1.1. Esta sección establece y describe todos los documentos que esta Administración requiere para la revisión inicial y continua de un estudio de farmacología clínica El patrocinador del estudio de farmacología clínica es el responsable de presentar toda la documentación establecida en esta sección. 2. DOCUMENTACION GENERAL 2.1. Solicitud de autorización del estudio: el patrocinador del estudio deberá presentar a esta Administración los siguientes documentos para solicitar su autorización, en el orden indicado: (a) formulario EFCA1 completo y firmado por el patrocinador (Sección F); (b) comprobante de pago de arancel; (c) composición del Consejo Independiente de Monitoreo de Datos (CIMD), si corresponde; (d) constancia de la delegación de funciones al representante del patrocinador autenticada con apostilla de La Haya y traducción por traductor matriculado, cuando correspondiere;

9 (e) declaración jurada original del patrocinador de que el producto en investigación cumple con los requisitos de BPF establecidos para tal fin. En el caso de productos no completamente regidos por BPF, se deben identificar los aspectos de la producción que no cumplen las BPF; (f) protocolo del estudio; (g) versión general del consentimiento informado; (h) monografía del producto en investigación (MPI); (i) nota de solicitud de importación o exportación de materiales o muestras del estudio. Para fármacos se debe especificar: nombre, forma farmacéutica, concentración y cantidad. Para las muestras biológicas: tipo. de muestra y destino. Para otros materiales: detalle y cantidad; (j) para la importación de psicofármacos, declaración jurada del director técnico indicando los números de lote de productos a utilizar y la lista de investigadores autorizados a recibirlos; (k) copia de la etiqueta del producto en investigación en idioma español Solicitud de autorización del investigador y centro de investigación: para la autorización de cada investigador principal y centro de investigación, el patrocinador deberá presentar: (a) formulario EFCA2 completo y firmado (Sección F); (b) copia de la Disposición autorizante del estudio de farmacología clínica; (c) currículum vitae resumido, firmado y fechado por el investigador; (d) copias autenticadas de título profesional y matrícula profesional en la jurisdicción sanitaria sede del estudio, y de las constancias de capacitación y/o experiencia en investigación clínica; (e) para estudios de Fase II y III, copia autenticada del título de especialista o del certificado de residencia completa o de postgrado en la especialidad de la enfermedad en estudio; (f) nota original de compromiso a cumplir con el protocolo del estudio (indicando el título), la Declaración de Helsinki y el Régimen de BPC-EFC de ANMAT; (g) copia autenticada de la aprobación del estudio por un Comité de Etica en Investigación (CEI), especificando todos los documentos revisados, por ejemplo, protocolo, consentimiento informado y monografía del producto en investigación. Se aceptará sólo una aprobación por un CEI por cada centro de investigación; (h) lista fechada de miembros de cada CEI, incluyendo el nombre, fecha de nacimiento, sexo, profesión u ocupación, posición en el comité y relación con la institución; (i) copia autenticada de la autorización del estudio por la máxima autoridad de la institución sede. En caso de que la jurisdicción sanitaria requiriese el registro de investigaciones en salud, copia autenticada de la constancia de registro del estudio en la jurisdicción;

10 (j) copia autenticada de la autorización de la autoridad de la institución sede para la revisión del estudio por un CEI externo, si corresponde; (k) constancia autenticada de la habilitación sanitaria vigente del centro de investigación; (I) consentimiento informado específico para el centro, si corresponde Los documentos generales deben presentarse en el orden antes detallado Todos los documentos que se sometan a esta Administración deben presentarse en idioma español, a excepción de la MPI dado que ésta sólo se utiliza como antecedente del estudio. El protocolo, el consentimiento informado y los formularios EFCA deberán presentarse en papel y en versión electrónica adjunta En el caso que sea necesario realizar una corrección en cualquiera de los documentos ya presentados, incluyendo el protocolo, consentimiento informado y MPI, se deberá adjuntar el documento original, el documento corregido y una nota explicando el error e identificando el número de expediente de la presentación original Los siguientes documentos no deberán presentarse para revisión de esta Administración, pero serán requeridos en caso de inspección al centro: (a) formularios de datos clínicos (FDC); (b) planillas o diarios de participantes para seguimiento clínico o de adherencia al tratamiento, excluyendo cuestionarios de evaluación de objetivos primarios del estudio; (c) material a ser utilizado en charlas informativas a potenciales participantes; (d) plan de monitoreo. 3. MONOGRAFIA DEL PRODUCTO EN INVESTIGACION 3.1. Introducción La monografía del producto en investigación (MPI) es una compilación de los datos clínicos y no clínicos del producto con el fin de proporcionar la información necesaria para el uso clínico correcto y la evaluación apropiada del producto en investigación. Esta guía provee los requisitos de información y estructura que deberá tener una MPI Para los estudios de farmacología clínica de Fases I, II y III deberá presentarse la MPI con la información preclínica y clínica correspondiente En estudios con IFA ya registrados en ANMAT, se aceptará el prospecto como MPI Información general La información general deberá Incluir: (a) nombre del patrocinador; (b) número y fecha de edición de la MPI;

11 (c) nombre/s genérico/s en la Denominación Común Internacional (DCI) o similar, o código del producto en investigación si aún no posee nombre genérico; (d) clasificación ATC (Anatomical Therapeutic Chemical), si corresponde; (e) clasificación CAS (Chemical Abstract Service); (f) propiedades físico-químicas; (g) fórmula cuali-cuantitativa; (h) forma/s farmacéutica/s a estudiar, incluyendo excipientes; (i) propiedades farmacológicas, potencial terapéutico y relación cualitativa y cuantitativa del producto en investigación con la indicación terapéutica del estudio; (j) características farmacocinéticas; (k) margen de seguridad y efectos adversos previsibles en las dosis propuestas Información preclínica La información preclínica deberá justificar la naturaleza, escala, y duración del ensayo. La descripción de cada estudio preclínico debe presentarse con las siguientes secciones: Materiales y métodos: debe incluir: (a) plan experimental detallado y fundamentado, indicando la BPL a la que se ajusta; (b) producto empleado indicando origen, composición, número de lote, número de protocolo de control de calidad y fecha de vencimiento; (c) animales o modelos sustitutivos usados indicando número, especie, cepa, sexo, edad, peso; (d) condiciones experimentales indicando dosis, frecuencia, vías de administración, duración, tipo de alimentación y condiciones ambientales Resumen de los resultados obtenidos, incluyendo la naturaleza, momento de aparición, frecuencia, intensidad, reversibilidad y duración de los efectos farmacológicos y tóxicos y de la respuesta a la dosis, y el análisis estadístico de los resultados Discusión de los hallazgos más importantes y las conclusiones, incluyendo la respuesta a la dosis de los efectos observados, la relevancia para los seres humanos y todo otro aspecto que se estudiará en seres humanos. Si corresponde, se deberán comparar los hallazgos de las dosis efectiva y no tóxica (índice terapéutico) en la misma especie animal y su relación para la dosis humana propuesta Farmacología preclínica Farmacodinamia: se deberá demostrar la actividad terapéutica potencial y describir los mecanismos de acción posibles del producto y/o de sus metabolitos,

12 incluyendo la evaluación de otras acciones farmacológicas diferentes a los efectos terapéuticos buscados Farmacodinamia especial: efectos farmacodinámicos según las indicaciones propuestas, curvas dosis/efecto y tiempo/efecto Farmacodinamia general: estudios sobre sistemas cardiovascular, respiratorio, nervioso central, nervioso vegetativo, neuromuscular, urinario, endocrino, digestivo, etc Interacciones farmacodinámicas: estudios que determinen este tipo de relaciones Mecanismos de acción: descripción de los mecanismos observados Farmacocinética: determinación de la velocidad y magnitud de absorción, el modelo de distribución, biotransformación, velocidad y vías de eliminación y localización del IFA en los tejidos. Los estudios incluyen: farmacocinética a dosis única y dosis repetida, distribución en animales normales y gestantes, biotransformación, excreción e interacciones cinéticas Toxicología preclínica general Toxicidad aguda: estos estudios deben haberse realizado en tres especies, de las cuales una deberá ser no roedora, y haberse probado por lo menos dos vías de administración, una de ellas relacionada con la propuesta para el uso humano y la otra debe asegurar la absorción del fármaco. Para un uso humano previsto en una sola dosis, se debe haber utilizado por al menos dos semanas en el ensayo preclínico. El informe debe consignar: (a) tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y reversibilidad, y diferencias entre las vías de administración (uso terapéutico propuesto y prueba de absorción); (b) síntomas de toxicidad y causas de muerte; (c) parámetros bioquímicos y hematológicos; (d) observaciones clínicas y anatomopatológicas; (e) dosis tóxica estimada Toxicidad subaguda a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en al menos dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una duración de 12 a 24 semanas para un uso humano propuesto de hasta 4 semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y especie animal utilizada. La vía de administración debe ser la misma que la que se propone en el uso clínico. Se deben utilizar por lo menos tres dosis, la mayor de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser equivalente a la dosis terapéutica propuesta, según la sensibilidad de la especie utilizada. Deberá consignarse: (a) tiempo de aparición y duración de efectos tóxicos, relación dosis-efecto y reversibilidad, y diferencias relacionadas con el sexo y la especie; (b) morbilidad y mortalidad; (c) parámetros bioquímicos, hematológicos y nutricionales;

13 (d) observaciones clínicas y anatomopatológicas; (e) dosis de no efecto tóxico y dosis tóxica; (f) órganos blanco Toxicidad crónica a dosis repetida: estos estudios deben realizarse en dos especies, una de las cuales debe ser no roedora, con una duración mayor a 24 semanas, según la naturaleza del producto, uso terapéutico propuesto y especie animal utilizada. La vía de administración deberá ser la misma que la propuesta en el uso clínico y se deben usar por lo menos tres dosis, la mayor de las cuales debe producir efectos tóxicos demostrables y la menor ser equivalente a la dosis terapéutica propuesta para el uso humano, según la sensibilidad de la especie usada. La información debe consignar los mismos requisitos aplicables a la toxicidad subaguda Toxicidad preclínica especial Efectos sobre la fertilidad: deben ser determinados antes de iniciar la Fase III Embriotoxicidad, teratogenicidad y toxicidad pre y postnatal: estos estudios deben ser realizados en no menos de dos especies, una de ellas no roedora, y con al menos tres dosis, la mayor de las cuales deberá ser subtóxica Actividad mutagénica in vivo e in vitro, con y sin activación metabólica. Los resultados de ensayos in vitro deberán estar disponibles antes de la primera exposición en humanos. La batería de pruebas estándares deberán estar disponibles antes de los estudios de Fase II Carcinogenicidad in vivo e in vitro Otros estudios: cuando sea solicitado, se presentarán resultados de irritación local y de sensibilización en animales u otros estudios según la naturaleza del producto Productos de origen biológico Los productos de origen biológico incluyen a vacunas, sangre y derivados, alergenos, terapias génicas, proteínas recombinantes y otros productos de origen animal o celular con actividad terapéutica específica. Estos productos son más difíciles de caracterizar que los de origen sintético y se requiere de una descripción más detallada de su estructura y su proceso de fabricación u obtención para demostrar su seguridad, calidad y eficacia Como regla general, los estudios de toxicidad de productos de origen biológico deben realizarse en dos especies animales adecuadas a la naturaleza del producto, excepto que: (a) se trate de un estudio a largo plazo o exista una sola especie adecuada, en cuyos casos una sola especie será aceptable; (b) no exista ninguna especie adecuada, en cuyo caso se podrá considerar el uso de animales transgénicos que expresen el receptor humano o el uso de proteínas homólogas;

14 (c) si no se cumple ninguno de los anteriores, se recomienda un estudio a dosis repetida en una sola especie por un período de tiempo apropiado al producto en investigación y evaluando las funciones y la morfología específicas, por ejemplo, cardiovascular o respiratoria Además de los requisitos definidos para productos de síntesis, la información preclínica de productos biotecnológicos debe incluir: (a) evaluación toxicológica de contaminantes e impurezas; (b) reacciones de antigenicidad, por ejemplo, de anticuerpos anti-producto; (c) reacciones de inmunotoxicidad, si corresponde, por ejemplo, para inmunomoduladores Información clínica Se deberá presentar una discusión detallada de los efectos conocidos del producto en investigación en seres humanos, incluyendo información sobre farmacocinética, metabolismo, farmacodinamia, respuesta a la dosis, seguridad, eficacia y otras actividades farmacológicas Se deberá incluir la siguiente información de farmacocinética: (a) farmacocinética: absorción, unión a proteínas, metabolismo, distribución y eliminación; (b) biodisponibilidad absoluta y/o relativa, utilizando una forma de dosificación de referencia; (c) bioequivalencia, cuando corresponda, por ejemplo cuando el producto se fabrique con una tecnología diferente a la que se haya usado para demostrar eficacia y seguridad; (d) subgrupos de población, por ejemplo, sexo, edad y función orgánica alterada; (e) interacciones medicamentosas y con alimentos; (f) Otros datos de farmacocinética Se deberá proporcionar un resumen de información sobre seguridad, farmacodinamia, eficacia y respuesta a la dosis del producto y/o sus metabolitos, si corresponde, de estudios en voluntarios sanos y enfermos. Se deben discutir las implicancias de esta información La información completa sobre reacciones adversas medicamentosas debe presentarse en tablas, y luego discutirse los patrones de incidencia por indicación o por subgrupo, sobre la base de experiencias con el producto y con productos relacionados Si el producto se encuentra comercializado en otro/s país/es, resumen de la información relevante surgida de su uso. Si el producto no fue aprobado o fue suspendido o retirado del mercado en otro/s país/es, identificar el/los países y las razones de tales medidas Excipientes

15 Para todo excipiente sin antecedentes de uso humano deberán presentarse los estudios que avalen la seguridad de su empleo. 4. PROTOCOLO 4.1. Generalidades Esta guía describe la información y la estructura que deberá tener el protocolo de los estudios de farmacología clínica Información general (a) título completo del estudio, incluyendo la fase del desarrollo clínico; (b) número de versión y fecha de la misma; (c) nombre del patrocinador; (d) resumen del protocolo; (e) cronograma de visitas y procedimientos Antecedentes y justificación (a) descripción del problema a investigar y estado actual del conocimiento; (b) información del producto en investigación, incluyendo resumen de los datos de eficacia, farmacocinética, tolerancia y toxicidad obtenidos en los estudios preclínicos y clínicos; (c) propósito y relevancia de la investigación propuesta; (d) fundamento para la fase de desarrollo propuesta para el estudio. En caso de proponerse una superposición de fases, la justificación metodológica pertinente Objetivos (a) descripción de los objetivos primarios y secundarios Diseño del estudio. (a) diseño del estudio y justificación de su elección; (b) método de asignación aleatoria, si corresponde; (c) otros métodos para reducción de sesgos Población en estudio (a) número previsto de participantes, incluyendo el cálculo de la potencia y su justificación; (b) criterios de inclusión y exclusión de participantes, incluyendo criterios diagnósticos; (c) criterios de retiro de los participantes.

16 4.7. Análisis estadístico (a) hipótesis del estudio, especificando las hipótesis nula y alterna; (b) especificación de métodos descriptivos y de las pruebas estadísticas para las variables; (c) criterios para el manejo de datos faltantes, excluidos y espurios; (d) criterios de inclusión o exclusión de participantes en el análisis; (e) herramientas informáticas a utilizar; (f) criterios para el procesamiento de información de seguridad; (g) cronograma de análisis intermedios, si corresponde Evaluación de eficacia (a) parámetros de eficacia a medir, incluyendo los instrumentos y métodos de medición; (b) criterios de eficacia Productos en investigación (a) descripción de los productos en investigación, indicando IFA, formulación, dosis, vía de administración, frecuencia y duración del tratamiento y el seguimiento; (b) en ensayos de productos de origen biológicos, detalle de la metodología de identificación y de valoración que asegure la uniformidad del preparado o consistencia de lotes a estudiar; (c) medicamentos permitidos y no permitidos; (d) criterios de suspensión del tratamiento; (e) tratamiento de rescate previsto y seguimiento en casos de falla o de eventos adversos Eventos adversos (a) procedimientos de registro y comunicación de eventos adversos; (b) procedimiento de apertura de enmascaramiento en caso de emergencia, si corresponde Aspectos éticos (a) especificación de que la investigación será revisada por un CEI; (b) procedimientos para obtención del consentimiento informado; (c) protección de la confidencialidad de la información y de la identidad de los participantes;

17 (d) detalles de la cobertura y compensación por daño disponibles para los participantes; (e) justificación de pagos o compensaciones por gastos disponibles para los participantes; (f) previsión de acceso al finalizar el ensayo a la intervención identificada como beneficiosa en el ensayo o a una alternativa apropiada o a otro beneficio adecuado; (g) justificación del uso de placebo, en caso de usarse; (h) justificación de la realización de la investigación en un grupo vulnerable, si fuera el caso; (i) posibles conflictos de intereses Aspectos administrativos y otros (a) procedimientos para conservación y almacenamiento de los productos en investigación; (b) registro y comunicación de datos clínicos; (c) manejo de los documentos del ensayo; (d) procedimientos de monitoreo y auditoría; (e) criterios para la cancelación del ensayo; (f) plan de publicación de los resultados. 5. CONSENTIMIENTO INFORMADO 5.1. El documento de información para obtener el consentimiento de un participante potencial o su representante en los casos legalmente previstos, debe contener los siguientes elementos: (a) el título de la investigación y el objetivo o propósito de la investigación; (b) datos del patrocinador en el país: nombre o denominación y razón social, y domicilio; (c) el número aproximado de participantes que se planea incorporar; (ch) aspectos experimentales del estudio; (d) tratamientos del estudio, la forma y probabilidad de asignación a cada tratamiento; (e) todos los procedimientos a los que se someterá el participante, el cronograma de visitas a las que se espera que asista y la duración prevista de su participación; (f) constancia de que todos los productos y procedimientos relacionados a la investigación serán gratuitos para el participante;

18 (g) los beneficios razonablemente esperados de la participación en la investigación. Cuando no se prevea un beneficio clínico para el participante, esto debe expresarse específicamente; (h) los riesgos o molestias previstos para el participante y, en casos de embarazo o lactancia, para el embrión, feto o lactante; (i) descripción de los mecanismos de prevención y protección del embarazo; j) procedimientos o tratamientos alternativos al estudio y sus beneficios potenciales; (k) los compromisos que asume el participante si aceptara participar; (l) utilización prevista para todas las muestras que se obtengan, si corresponde; (ll) la compensación disponible para el participante por gastos que ocasione su participación. En casos de que el pago por la participación estuviere permitido, su monto y mecanismo; (m) asistencia y cobertura médica a cargo del patrocinador para el participante en caso de daño, lesión o evento adverso relacionados con el estudio y a quién y cómo deberá contactar en ese caso; (n) constancia de la contratación de un seguro o la constitución de otra forma de garantía en el país para la cobertura de los riesgos o potenciales daños o perjuicios que pudieran derivarse de la participación en el estudio; (ñ) deberá constar la siguiente frase: Con la firma de este consentimiento informado Usted no renuncia a los derechos que posee de acuerdo con el Código Civil y las leyes argentinas en materia de responsabilidad civil por daños ; (o) especificación de que el patrocinador financia honorarios de los investigadores y el costo de los procedimientos del estudio mediante un acuerdo con el investigador y/o la institución; (p) los posibles conflictos de intereses y afiliaciones institucionales del investigador; (q) una constancia de que la participación en la investigación es voluntaria y que el candidato puede rehusarse a participar o abandonarla en cualquier momento, sin tener que expresar las razones de su decisión y sin ninguna pérdida de beneficios a los que tiene derecho; (r) una constancia de que sus datos de identificación se mantendrán en forma confidencial, aún en caso de publicación de los resultados de la investigación, según la Ley Nº ; (s) el compromiso de brindar respuesta oportuna a preguntas, aclaraciones o dudas sobre los procedimientos, riesgos o beneficios relacionados con la investigación; (t) el compromiso de la comunicación oportuna al participante o a su representante legal de toda información nueva que pueda modificar su decisión de seguir participando en el estudio; (u) las circunstancias y/o razones previstas por las cuales se podría finalizar prematuramente la investigación o la participación de la persona en la misma;

19 (v) una descripción de los derechos de la persona como participante de una Investigación, incluyendo el acceso y derecho a disponer de su información relacionada con el estudio; (w) permiso que el participante debe otorgar a los representantes del patrocinador, el CEI y la autoridad reguladora para acceder a sus registros médicos, señalando su alcance y haciendo constar que se autoriza dicho acceso por la firma del formulario de consentimiento; (x) los datos de contacto del investigador y del CEI que aprobó el estudio; (y) deberá constar la siguiente frase: Este estudio de farmacología clínica ha sido autorizado por ANMAT. Si usted tuviera alguna duda sobre el tratamiento de la investigación, puede consultar a ANMAT responde al (línea gratuita) ; (z) página de firmas, con espacio para firma, aclaración y fecha del participante, representante legal y/o testigo, si corresponde, y del investigador que condujo el proceso. 6. CAMBIOS AL PROTOCOLO, CONSENTIMIENTO INFORMADO Y MPI 6.1. Enmiendas al protocolo y/o al consentimiento informado Las objeciones que esta Administración realizare al protocolo en la evaluación inicial deberán formalizarse y presentarse en una enmienda antes de su autorización definitiva Las enmiendas al protocolo y al consentimiento informado requieren de la aprobación del CEI y la autorización de ANMAT antes de su implementación, a menos que existiera la necesidad de implementarlas de inmediato para proteger la seguridad de los participantes. Las enmiendas de tipo administrativo deberán adjuntarse al consiguiente informe periódico La enmienda debe identificar el número de versión y fecha de edición. En el caso de las enmiendas al consentimiento, se recomienda consignar sólo las modificaciones y su contexto, sin necesidad de repetir la información que no ha cambiado Junto a la enmienda del protocolo y/o del consentimiento informado, deberá presentarse el formulario EFCA3 (Sección F) completo y firmado por el representante del patrocinador En caso de existir versiones del consentimiento informado específicas para centro/s, se deberán presentar las distintas versiones con los cambios resaltados Actualización de la MPI La MPI debe ser actualizada cuando se obtengan nuevos resultados de los estudios del producto en investigación La nueva versión de la MPI deberá ser presentada a ANMAT en cuanto esté disponible. Se aceptará una sola MPI actualizada para todos los estudios del mismo producto Junto a la nueva versión de la MPI deberá presentarse:

20 (a) formulario EFCA4 (Sección F) completo y firmado por el representante del patrocinador; (b) resumen de los cambios realizados y relevancia de la nueva información para los riesgos previstos y los beneficios esperados del estudio. 7. REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS SERIAS E INESPERADAS 7.1. El patrocinador debe informar a ANMAT toda reacción adversa medicamentosa seria e inesperada (RAMSI) relacionada al producto en investigación en un plazo de 10 días hábiles administrativos a partir de haber tomado conocimiento de ella. Las RAMSI causadas por un producto comparador ya registrado en ANMAT para comercialización en el país o aquellas relacionadas a placebo deberán comunicarse sólo al Sistema de Fármacovigilancia ANMAT En los estudios con tratamiento enmascarado, cuando el patrocinador reciba un informe de EAS deberá verificar el tratamiento que recibe el participante para establecer si se trata de una RAMSI según se define en 7.1, pero sin develar el enmascaramiento al investigador o las personas a cargo del análisis e interpretación de los datos La comunicación de RAMSI deberá incluir la siguiente información: (a) denominación de la reacción adversa; (b) producto en investigación: código, nombre DCI y/o nombre comercial; (c) tipo de informe: inicial, actualización (número de actualización) o final; (d) nombre del patrocinador; (e) centro de investigación y nombre del investigador; (f) número de Disposición ANMAT de autorización del estudio; (g) nombre o título del estudio; (h) código del participante, edad y sexo; (l) fechas de aparición de la RAMSI, informe del investigador y recepción del patrocinador; (j) criterio de seriedad de la RAMSI; (k) breve descripción de la RAMSI; (l) información del producto en investigación: dosis diaria, vía de administración, fechas de inicio y de suspensión, duración de la terapia e indicación; (m) especificar si la reacción desapareció al suspender el tratamiento; (n) especificar si la reacción reapareció con la reintroducción del tratamiento; (ñ) medicamentos concomitantes: posología y fechas de inicio y fin; (o) antecedentes del participante relevantes para la RAMSI.