TEMA III. AMINOÁCIDOS COMO FUENTE DE CARBONO Y DE ENERGÍA

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1 TEMA III. AMINOÁCIDOS COMO FUENTE DE CARBONO Y DE ENERGÍA DESTINO DEL ESQUELETO CARBONADO El esqueleto carbonado se desprende por oxidación para dar 7 intermediarios metabólicos principales. La mayoría de ellos pertenecen al ciclo de Krebs. Según el destino podemos distinguir entre glucogénicos (dan lugar a piruvato, o precursores de glucosa), cetogénicos (dan lugar a cuerpos cetónicos, acetil-coa o acetoacetil-coa) o mixtos (dan ambos). GLUCOGÉNICO: su degradación produce fumarata, piruvato, oxalacetato, succinil-coa CETOGÉNICOS: aquellos con grupos cetónicos, tienen que transformarse previamente en acetil coa y acetoacetil- coa. MIXTOS: se comportan como los anteriores, (fenilalanina, tirosina). Pueden formar cuerpos cetónicos o también glucosa (triptófano, isoleucina, treonina). La leucina y la lisina son los dos que son exlusivamente cetogénicos. AMINOÁCIDOS QUE PRODUCEN PIRUVATO (Α-CETOÁCIDO 3 ÁTOMOS DE C) En este grupo encontramos los aminoácidos de tres carbonos: alanina, cisteína y serina. Además, en esta vía aparecen la glicina, la treonina y el triptófano. La alanina lo produce directamente, por transaminación, la alaninaaminotransferasa en presencia de fosfato de piridosal (GPT) como vimos en un tema anterior. La cisteína tiene varias vías de degradación que producen piruvato. La más normal es la transaminación, se produce piruvato con un grupo sulfihidro mercaptopiruvato, se libera ácido sulfúrico y ya se forma el piruvato. La glicina tiene dos vías de degradación, interviniendo en ambas el tetrahidrofolato (THF), que consta de un anillo de 6-metilpterina, p-aminobenzoato y glutamato (ver figura). Es el principal transportador de fragmentos monocarbonados, que se unen al extremo N5, N10, de la paraminobenzoato o a la metilpterina, o a ambos. Va a transportar grupos metilo, hidroximetilos. También grupos forminilo y formilo (unión de N10 o 5). Estos compuestos se transforman en formas interconvertibles entre ellas.

2 En la reacción de la primera vía interviene el NAD+. La glicina se hidroliza del todo, liberando el amonio, CO2 y el Cα que se une al THF en posición N5 o N10. La reacción es reversible, por lo que también sirve para formar glicina. La degradación de la glicina es: Glicina + THF N5 N10 metilentetrahidrofolato + CO 2 + NH 4 + (Con el consumo de una molécula de NAD que pasa a NADH+H + ) Esta reacción esta catalizada por un compejo enzimático en la mitocondria. En el caso de la reacción de formación interviene la glicina sintasa (sin consumo de ATP). La otra vía consiste en la transformación en serina, reacción en la que interviene el N5-N10 metilentetrahidrofolato formado en la reacción anterior y también el fosfato de piridosal. El N5-N10-metilTHF transfiere el grupo metileno en forma de hidroximetil, que se une al Cα de la glicina formando la serina. La reacción está catalizada por la serina hidroximetil transferasa (SHMT). Es una reacción reversible. La serina formada a partir de la glicina o de otros péptidos se degrada por desaminación directa. Solo en aminoácidos con OH en Cβ se lleva a cabo por una deshidratación y luego la desaminacón, con lo cual la serina se transforma en su cetoácido y después en piruvato. La enzima que cataliza esta reacción es la serina hidratasa. Esta reacción produce piruvato previamente a su transformación a la serina. Las vías de degradación más importante es la catalizada por la serinhidroximetiltransferasa.

3 Otro aminoácido que pertenece a este grupo metabólico es la treonina, que también tiene dos vías de degradación. La primera puede ocurrir por una desaminación directa, igual que la serina. en esta vía no se produce piruvato, sino succinil coa, es la más importante en la especie humana. La otra vía produce piruvato y se lleva a cabo por la hidrólisis de la treonina. Primero se produce una oxidación, mediante la treonina deshidrogenasa, reacción mediada por NAD, que se reduce, y que da lugar a 2-amino-3- cetobutirato. Este se hidroliza para liberar glicina y el resto del aminoácido pasa a acetalaldehído, que en presencia de CoA produce acetil-coa. La reacción global sería: Thr 2-A-3-KB A-CoA + Gly Ser + A-CoA Piruvato +A-CoA La glicina formada pasa a serina y esta a su vez a piruvato. Se libera CoA, pero en muy poca cantidad con la treonina, por lo que esta vía es poco frecuente siendo más común la primera. El último aminoácido de este grupo es el triptófano, que posee un mecanismo de degradación complejo y largo. El grupo α-amino no es eliminado en los primeros procesos sino en pasos intermedios. Tras una serie de degradaciones de produce la rotura del anillo indol y posteriormente se elimina la cadena lateral, que se libera en forma de alanina y luego esta en piruvato por transaminación. El resto de la molécula sigue degradándose hasta dar aceoacetil CoA. Es decir, el triptófano produce piruvato y acetoacetil-coa. El piruvato procedente de todos los aminoácidos sufre una descarboxilación oxidativa y se trensforma en acetil CoA que entra en el ciclo tricarboxílico y formar yo que se para dar energía. El acetil CoA del piruvato siempre va a ir al ciclo tricarboxílico, por eso los aminoácidos que producen piruvato se les conoce como homoglucógenos

4 AMINOÁCIDOS QUE FORMAN OXALACETATO En este grupo encontramos el aspartato y la asparagina. La asparagina se desamida por la asparaginasa (se libera N amídico) para formar aspartato, que a su vez se transforma en oxalacetato por transaminación gracias a la aspartato aminotranferasa, y forma su cetoácido. El oxalacetato utiliza la producción de glucosa para llevarlo al ciclo carboxílico y de ahí obtener energía. AMINOÁCIDOS QUE FORMAN Α-CETOGLUTARATO Aquí se incluyen el glutamato, la histidina, la arginina, la prolina y la glutamina. Ya vimos anteriormente la reacción de conversión de la glutamina en glutamato. El resto de aminoácidos de este grupo también se convierten en glutamato, pero siguiendo vías más complejas. La arginina, s(e forma en el 4º paso del ciclo de la urea), se hidroliza por las arginas del ciclo de la urea, se libera urea y se produce ornitina,esta se transamina con α-cetoglutarato, no es una transaminación normal, ya que la ornitina no se convierte en α- cetoácido al no transferirse el α- aminosino que se transfiere el grupo de la cadena lateral (el NH 4 + ) y se forma un aldehído, el γ- semialdehídoglutámico, que se oxida a glutamato. La enzima que cataliza la reacción es la ornitina-δ-amino transferasa. El grupo aldehído pasa a carboxilo por la enzima γ- semialdehído transferasa (utiliza AMP). El γ-semialdehídoglutámico también se forma a partir de prolina. Para ello, primero se oxida y se introduce un doble enlace en el anillo que hace que se hidrolice espontáneamente formándose el γ- semialdehído que se transforma en glutamato como en el caso anterior. La histidina también sufre una desaminación de este tipo, pero no forma el γ- semialdehídoglutámico. En su lugar,pierde el grupo α-amino por la histidasa sin hidratación previa. Una vez se pierde el amonio, se forma un doble enlace, dando lugar a una molécula llamada urocanato, útil para el diagnóstico de algunas enfermedades. Se pierde el doble enlace, formándose un grupo ceto (4-imidazol- 5-propionato), que se convierte en carbonilo para formar el N-formiminoglutamato. El grupo forminino se une al tetrahidroformalato, formándose N5- formiminotetrahidrofolato y dejando libre el glutamato. El glutamato forma α-cetoglutarato por dos vías: por desaminación oxidativa del α-cetoglutarato, o por transaminación con distintos α-cetoácidos (ASAT).

5 AMINOÁCIDOS QUE PRODUCEN SUCCINIL-COA En este grupo encontramos dos de los aminoacidos ramificados, valina e isoleucina. Los tres aminoácidos de cadena ramificada comienzan a degradar por la misma vía, pero luego la leucina toma una distinta. Se degradan por transaminación para formar su α-cetoacido correspondiente: α-cetoisovalerato (Val), α-ceto-β-metilvalerato (Ile) y α-cetoisocaproato (Leu). Las aminotransferasas que llevan a cabo esta reacción no se encuentran en el hígado, sino en el musculo. Los aminoácidos ramificados se degradan en musculo, cerebro y tejido adiposo. El cetoacido correspondiente sufre una descarboxilacion por el mismo complejo enzimatico para los tres, complejo con un mecanismo de accion similar al de PDH u OGDH. Se forma un derivado acil-coa. El complejo se llama deshidrogenasa de α-cetoacidos de cadena ramificada. Los productos son los siguientes: - α-cetoisovalerato Propionil-CoA + CO2 α-ceto-β-metilvalerato Propionil-CoA + Acetil-CoA α-cetoisocaproato Isovaleril-CoA Cetoacetato El propionil-coa se transforma en succinil-coa siguiendo la beta oxidación de ácidos grasos de número impar de átomos de carbono. Para qué se pueda obtener energía a partir del propionil coa se tiene que trasformar en el acetil-coa. Como la mayoría de las carbamilasas utiliza como coenzima diatepina y ATP. Y esto ocurre en dos pasos la carboxilacion de la biotina por el bicarbonato se forma carboxibiotina, que se une al sustrato para formar metilmalonil-coa. Este para transformarse en acinil-coa se somete a la acción de una isomerasa, metilmalonil-coa mutasa, que utiliza como coenzima un derivado de la B 12 que da lugar al sucinil-coa. Dentro de este grupo se encuentra también la treonina, que tiene otra vía de degradación que también se hidroliza pero la vía de degradación más importante es la desaminación directa, para dar α cetobutirato, que se descarboxila por el mismo complejo α cetoácido deshidrogenasa para formar el propionil-coa. Esta tiene un grupo hidróxilo en el Cβ, que también tiene la serina, que se lleva a cabo una deshidratación y luego se hidroliza liberando el amonio. La enzima que cataliza este proceso es la treonina desidratasa. El α-cetobutirato producido se descarboxila oxidativamente por el mismo complejo α-cetoacido deshidrogenasa. El otro aa de este grupo es la metionina, que se degrada hasta producir α-cetobutirato y cisteina. Esto empieza con la degradación de la metionina con ATP se forma el S-adenosilmetionina (ppal transportador de grupos metilo en el organismo) este se transforma en en S-adenosilhomocisteina. Y este pierde adenosina y queda como homocisteina La homocisteína se condensa con serina y da lugar a un compuesto que se llama cistationina que se hidroliza liberando cisteina y α-cetobutirato y este ultimo da lugar al succinil-coa, el cual, se transforma en oxalacetato y da lugar a la formación de glucosa. AMINOÁCIDOS QUE PRODUCEN FUMARATO La fenilalanina y tirosina. Pero también el aspartato, aunque su vía de degradación es la transaminación por acción de la aspartasa, se desamina y se introduce un doble enlace en la molécula y este da lugar al fumarato y este se libera a partir del aspartato en el ciclo de la urea. Además en el ciclo de la urea también se forma fumarato por hidrólisis, pero el aspartato suele formar oxalacetato. La fenilalanina y la tirosina tienen una vía de degradación común porque la fenilalanina se degrada en tirosina. El primer paso se lleva a como por una oxidación catalizada por una monooxigenasa que actúa en presencia de oxígeno molecular. De los dos átomos de oxígeno incorporan uno al sustrato este queda hidroxilado y esto produce la tirosina por lo que la enzima es la fenilalanina hidroxilasa. El otro átomo de oxígeno se reduce para formar agua y

6 para esto es necesario un donador de átomos de hidrógeno, este donador es la tetrahidrobiocerina y se trasforma en dihidrobiopterina. En estas reacciones es imprescindible la regeneración de la BH 4 y esto se hace mediante la dihidrobiopterina reductasa que actúa en presencia de NADH que se oxida a NAD +. La tirosina continúa degradandose, el primer paso es una transaminación formando el p-hidroxifenilpiruvato. Este compuesto a continuación se oxida, por acción de una dioxígenasa. Es una reacción compleja primero tiene lugar una descarboxilación seguida de una oxidación que da lugar a la formación de otro grupo carboxilo (el grupo ceto se convierte a carbonilo), luego desplazamiento de la cadena lateral del anillo de un átomo a otro y a continuación se hidroxila; así se forma el ácido homogentísico. Los atomos de oxigeno van al carboxilo y al hidroxilo, y la enzima que cataliza esta reaccion es la p-hidroxifenilpiruvato hidrosilasa o dioxigenasa. El acido homogentisico se oxida por accion de la homogentisico dioxigenasa que produce la rotura del anillo dando lugar a 4-maleilacetoacetato que por acción de una isomarasa se transforma en 4-fumarilacetoacetato. Luego este se hidroliza por la fumaril aceto acetasa y se libera el fumarato por un lado y acetoacetato por otro. Éste último es un cuerpo cetónico y el fumarato se introduce al ciclo se trasforma en oxalacetato y este da glucosa. Estos son aminoácidos mixtos. LOS AMINOÁCIDOS QUE PRODUCEN ACETIL-CoA Son la leucina, la isoleucina, el triptofano y la lisina. Isoleucina propionilcoa y AcetilCoA La leucina primero se transforma en α- cetoisocaproato por transaminación isovaleril-coa β-hidroxi-β-metil-glutaril-coa (β-hmg-coa) acetoacetato y acetil-coa. Triptofano se degrada hasta producir acetoacetil-coa, el cual se degrada fácilmente para producir dos moléculas de acetil-coa. Lisina vías comunes al triptofano y produce acetoacetil-coa Los aminoácidos que producen acetoacetil-coa son la leucina y la fenilalanina y la tirosina. Estos tres

7 también se pueden incluir en el grupo que producen acetilcoa. El principal destino de los aminoacidos es la sintesis de protidos, pero en dietas ricas en proteinas tambien se utilizan para producir energia. Si se ingiere una dieta pobre en carbohidratos, se esta en ayuno, o en situaciones de estres metabolico, los aminoacidos pueden utilizarse para sintetizar glucosa. En el caso de las dietas pobres en carbohidratos, los aminoacidos provienen de las proteinas de la dieta, mientras que en ayuno se obtienen de las proteinas musculares BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS Los aa que se utilizan para la síntesis de ATP algunos de ellos derivan de la degradación de otras PT. Pero otros proceden de la dieta. Y otros de la síntesis. Los aa que nos e pueden sintetizar en el organismo (dieta) son los esenciales pero hay que tener en cuenta que los microorganismos y las plantas sintetizan todos los aa. Sin embargo, los humanos han perdido la capacidad para sintetizar la mitad de los aa proteicos: valina, leucina e isoleucina. La fenilalanina y el triptofano y la metionina, la treonina y la lisina. Hay otros que se sintetizan y son aquellos que su α-cetoacido se puede obtener fácilmente a través de otras vías metabólicas. Estos son los llamados aa no esenciales; para la especie humana: glicina, alanina, serina, cisteina, aspartato, asparagina, glutamato, glutamina, prolina, arginina, tirosina y la histidina. Hay aa semiesenciales que aunque se pueden sintetizar, hay que aportarlos en determinadas condiciones como es la arginina, que se sintetiza mediante las reacciones del ciclo de la urea pero en los humanos la mayoría se transforma en urea, entonces esta tiene que ser aportada durante la primera etapa del crecimiento y en periodos de convalecencia y lo mismo ocurre con la cisteina y la tirosina. Estos tienen que ser aportados a los niños prematuros y las personas que tengan sistemas enzimaticos prematuros. Por último la histidina, en las personas adultas y sanas se sintetiza a través de la flora intestinal microbiana, por tanto en personas que tengan alteraciones intestinales hay que aportarla exteriormente, y también tiene que ser aportada en la alimentación de los niños. SÍNTESIS DE AMINOACIODOS NO ESENCIALES. Los aminoacidos que el organismo si sintetiza se llaman no esenciales, y son aquellos en los que el organismo puede conseguir los precursores. Los cetoacidos más importantes son: Oxalacetato α-cetoglutarato, piruvato y fosfoenol piruvato, otro es la ribosa-5p el 3-fosfoglicerato y la eritrosa-4-fosfato. Dependiendo de la naturaleza de los precursores de los aa. Se agrupan en cinco familias, piruvato, aa aromáticos, de la histidina, del glutamato y del aspartato. LA FAMILIA DEL GLUTAMATO Está compuesta por el glutamato, prolina y arginina. El precursor es el α-cetoglutarato, a partir de éste se forma el glutamato y a partir de este los otros tres. El glutamato también se obtiene por transaminación de la mayoría de los aa. A partir de este se sintetiza la glutamina mediante la glutamina sintetasa con el consumo de una molécula de ATP. Para la formación prolina se necesita del γ-semialdehido glutámico, este se reduce y posteriormente se cicla. Para la formación de arginina este se transamina para dar lugar a ornitina arginina.

8 His no se sintetiza en nuestra especie, por lo que no se incluye en esta familia. La FAMILIA DE LA ASPARTATO en la especie humana está formada por el aspartato y la asparagina. El precursor es el oxalacetato que se transamina y da aspartato y a partir de éste se sintetiza la asparagina. Y la enzima es la asparagina sintetasa. La glutamina transfiere el nitrógeno amidico al aspartato que pasa a asparagina y la glutamina en glutamato. FAMILIA DE LA SERINA precursor: 3P- glicerato. Oxidación llevada a cabo por la 3P-glicerato deshidrogenasa. Y se forma el 3P-hidroxipiruvato y este se transamina con glutamato y el grupo amino de este último se une al grupo ceto formando la 3P-serina y ésta se desfosforila obteniendo la serina y se degrada formando la glicina. Y para la síntesis de cisteina a partir de serina se lleva a cabo por condensación de homocisteina y serina. Estos dos se unen a través del grupo sulfhidrilo y hidróxilo liberando agua y quedan unidos por un átomo de azufre. La enzima es la cistationina-β-sintasa, la reacción se lleva a nivel del carbono beta de la serina, en el paso siguiente la cistationina se desamina y hidroliza y la hidrolisis ahora afecta al C gamma, con lo cual queda la cisteina y el α- cetobutirato. FAMILIA DE AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS: en los humanos solo se sintetiza la tirosina, por la dieta se incorpora la fenilalanina y esta degrada en tirosina y esta se sintetiza Phe y Trp son esenciales, pero Tyr no lo es. Se forma a través de Phe. En otros organismos se forma por condensacion entre la eritrosa-4-fosfato y el PEP. His se forma por las bacterias intestinales a traves de la ribosa-5-fosfato, en una reaccion en la que intervienen dos moleculas de Gln, que actuan como donadores de los N del anillo imidazolico FAMILIA HISTIDINA, esta se sintetiza en la especie humana por las bacterias intestinales, a partir de la ribosa-5p. El donador de los dos nitrógeno del anillo imidazolico de la histidina es la glutamina. Las AMINOACIDOPATIAS, afectan a las enzimas que intervienen en la degradación o a sus trasportadores. Pertenecen a enfermedades raras, pero son las primeras enfermedades genéticas que se descubrieron. Si no se tratan adecuadamente y a su debido tiempo producen daños neuronales irreversibles. Tiene crucial importancia el diagnóstico precoz. El diagnóstico prenatal se lleva a cabo por amniocentesis (cultivo de las células del líquido amniótico) y el diagnóstico postnatal se lleva a cabo por espectrometría de masas. Tratamiento: dietas pobres en el aa afectado. Si hay un aa que no se puede degradar estamos complicando el proceso. Con un tratamiento adecuado no tiene consecuencias graves. Todas ellas se trasmiten con carácter autosómico recesivo. Son producidas por mutaciones en los genes que codifican las distintas subunidades del complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada. Este complejo cataliza la descarboxilación oxidativa de los α-cetoácidos procedentes de los aminoácidos ramificados.

9 Estos ácidos aparecen aumentados tanto en sangre como en orina. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de Arce (MSUD) o cetoaciduria de cadena ramificada. Enfermedades producidas por alteraciones en las enzimas que intervienen en los últimos pasos de la degradación de estos aa, la deficiencia de la propionil-coa carboxilasa produce acidemia propionica. La metil malonil-coa mutasa la enfermedad es acidemia maletil malonica. La leucina produce isovaleril-coa y el primer proceso de degradación de este se lleva a cabo mediante la isovaleril- CoA deshidrogenasa y la enfermedad es la acidemia isovalerica. Las tres producen acidosis y cetoaciduria. El propionil-coa también se forma a partir de la treonina y la metionina y a partir del colesterol y ac. grasos, esto hay que tenerlo en cuenta a la hora del tratamiento de las dos primeras enfermedades, porque estas pueden ser provocadas por un defecto en la absorción en la vitamina B 12 y biotina. ENFERMEDADES EN EL METABOLISMO DE LOS AA AROMÁTICOS. En estos aa intervienen cantidad de enzimas. Una de la mas importante es la fenilcetonuria (PKU) es provocada por mutaciones que afectan al gen de la fenilalanina deshidrogenasa. Esta enzima cataliza la degradación de la fenilalanina transformado en tirosina pero en esta reacción es imposible la regeneración de la tetrahidrobiocerina y en esta reacción interviene la dihidrobiopterin reductasa. Una deficiencia de cualquiera de las dos enzimas produce la enfermedad. La tirosina es el precursor de muchos compuesto se entre ellos las melaninas. La deficiencia de estas enzimas produce hiperfenilalalinemia. El aumento de fenilalanina en sangre inhibe competitivamente el transporte de otros aa a través de la barrera hematoencefálica así que se inhibe la síntesis de proteínas y melanina en el cerebro. Esta es grave porque la tetrahidrobiocerina es indispensable para la síntesis de determinados neurotransmisores, por lo tanto debido a todo esto la fenilcetonuria produce un grave retraso mental. Cuando se acumula la fenilalanina en sangre se van a producir vías metabólicas secundarias, como la transaminación con piruvato en vez de α-cetoacido. Parte de este compuesto se elimina por la orina, pero el resto se sigue transformando, sufriendo

10 una reducción a fenil lactato y descarboxilandose a fenilacetato, que también se elimina por la orina. La orina adquiere un olor característico a moho y es debido al fenilacetato. Tirosinemias: 1- Alteración en la fumarilacetoacetasa. Se concentra el fumaril, que isomeriza y se acumula como maloilacetoacetato. Estos productos son agentes quelantes, que actuan sobre el DNA y producen tumores, sobre todo a nivel renal y hepatico 2- Deficiencia en la enzima tirosina aminotransferasa y se acumula la tirosina y hay acumulo de melaninas y provoca lesiones cutáneas y oculares. 3- Deficiencia en p_hidroxifenilpiruvato deshidrogenasa, esta es más benigna. 4- Alcaptonuria: enzima afectada ácido homogentisico dioxigenasa, este compuesto se elimina por orina y se oxida rápidamente en contacto con el aire. Esta oxidación produce una quinona y esta polimeriza y forma un compuesto marrón y por esto la orina de los pacientes que padecen esta enfermedad oscurece cuando se deja en reposo. El ácido homogentisico no se soló se oxida en la orina si no que produce una fuerte pigmentación de la piel y las mucosas debido a la quinona que también tiene efectos tóxicos que produce lesiones cardíacas, artritis y arteriosclerosis. 5- albinismo. Afectada la tirosinasa enzima q interviene en el paso de tirosina a melanina. Produce hipopigmentacion. La dieta: déficit de fenilalanina o tirosina. Homocistinuria. Errores congénitos del metabolismo de los aa azufrados. Enzima afectada cistationina β-sintasa. Se produce ahora acumulo de homocisteina y la serina. La homocisteina produce hiperhomocisteinemia y se desarrollas vías metabólicas secundarias. Homocisteina+homocisteina= homocistina y esta se elimina por orina. Cuando la homocisteina aumenta en sangre se producen graves lesiones en los vasos sanguíneos (cataratas, osteoporosis, retraso mental)

11 Histidinemia. La encima afectada es la histidasa. Cuando hay déficit o ausencia de urocanato en la piel es indicativo de esta enfermedad. Y produce aumento de histidina en sangre pero se elimina por orina. El diagnóstico se establece mediante el aumento de histidina en sangre y el estudio de urocanato en biopsias de la piel. Alteraciones en el trasporte de los aa. Genes de las tampoco trasportadores de aa, tanto a nivel intestinal como renal, dentro esta la cistinuria, alteraciones en los trasportadores de la Arg, Orn, Lys y cistina (a partir de dos moléculas de cisteina). Aparecen aumentados en orina, pero la cistina es insoluble con lo cual precipita y forma cálculos renales. Enfermedad de HARTNUP: En este caso los trasportadores son los de los aa neutros, con especial importancia el del triptofano. Este es el precursor de la vitamina B3. Este aparece aumentado en orina y hay una deficiencia de esta vitamina y produce una Ataxia cerebelosa: temblores.