LA INTERFASE DEPRESIÓN Y DEMENCIA: ETIOLOGÍA Y CLÍNICA.

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1 LA INTERFASE DEPRESIÓN Y DEMENCIA: ETIOLOGÍA Y CLÍNICA. (The interphase between depression and dementia: Aethiology and clinic.) Luis Agüera Ortiz. Responsable de Programas de Psicogeriatría Servicio de Psiquiatría Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Profesor Asociado Universidad Complutense Madrid laguerao@intersep.org PALABRAS CLAVE: Demencia, Depresión, Síntomas etiología. KEYWORDS: Dementia, Depression, Symptoms aethiology. RESUMEN: Depresión y demencia son dos enfermedades frecuentes en el anciano. Se trata de patologías que pueden aparecer de forma independiente, o estar relacionadas de diversos modos -incluso etiológicamente- apareciendo una y otra en diferentes grados de intensidad. Los síntomas cognitivos o afectivos pueden aparecer individualmente y dar lugar a una presentación pura de demencia o depresión. Sin embargo, es probable que más frecuentemente aparezcan quejas subjetivas, síntomas o signos de ambas series, dando lugar a una gran variedad clínica que puede sustanciarse en diferentes formas de diagnóstico a las que el psiquiatra debe hacer frente. Entre un 20% y un 50% de los pacientes con demencia primaria desarrollan un trastorno depresivo en algún momento de su evolución. Lo más frecuente es que ocurra en los primeros estadios de la enfermedad disminuyendo la incidencia al aumentar la gravedad de la demencia, aunque también revisamos la clínica de la depresión en la demencia avanzada. Para terminar de complicar el cuadro, el paso de un trastorno a otro, es también una eventualidad posible que ha de tenerse en cuenta. Especial relevancia revisten recientes investigaciones que señalan la mayor frecuencia de antecedentes depresivos en pacientes que desarrollan una demencia. El trastorno afectivo puede ser considerado tanto un factor de riesgo para la aparición de deterioro cognitivo, como un síntoma que puede preceder meses o incluso años a éste. También se formula la hipótesis de una eventual acción etiológica, vinculada a la toxicidad que sobre los circuitos neuronales responsables de la memoria ejerce la disfunción del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal frecuentemente encontrada en la depresión. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -1-

2 Depresión y demencia son dos enfermedades frecuentes en el anciano. Se trata de patologías que pueden aparecer de forma independiente, o estar relacionadas de diversos modos -incluso etiológicamente- apareciendo una y otra en diferentes grados de intensidad. Esta gradación de gravedad va desde la presencia de síntomas depresivos aislados, depresión menor, distimia o depresión mayor de un lado y la presentación de quejas de memoria aisladas, deterioro cognitivo en diferentes grados de intensidad, hasta la demencia franca en el otro. Los síntomas cognitivos o afectivos pueden aparecer individualmente y dar lugar a una presentación pura de demencia o depresión. Sin embargo, es probable que más frecuentemente aparezcan quejas subjetivas, síntomas o signos de ambas series, dando lugar a una gran variedad clínica que puede sustanciarse en diferentes formas de diagnóstico a las que el psiquiatra debe hacer frente. Para terminar de complicar el cuadro, el paso de un trastorno a otro, es también una eventualidad posible que ha de tenerse en cuenta. Con el fin de ordenar en lo posible la cuestión, se puede decir que las relaciones entre depresión y demencia pueden resumirse en tres situaciones clínicas: Desarrollo de un episodio depresivo en un paciente con una demencia Presencia de un episodio depresivo primario que se acompaña de quejas de dificultades cognitivas Depresión como factor de riesgo o antecedente de demencia. Depresión en pacientes con demencia A pesar del mayor interés reciente tanto por la demencia en sí misma como por los trastornos del humor que pueden acompañarla, el estudio de la relación entre ambos procesos fue iniciado ya por autores clásicos como Kraepelin (1904) y Bleuler (1924). Más adelante, Martin Roth (1955), tras revisar el concepto de demencia senil describe la posibilidad de desarrollar dos tipos de depresión en la demencia. Uno sería un complejo sintomático depresivo importante y mantenido en el tiempo. El otro alude a la aparición de síntomas de carácter más breve y menos intenso, con ideas depresivas más fragmentarias y transitorias. En definitiva, tanto desde descripciones clásicas, como en la concepción actual la aparición de depresión en el contexto de una demencia es un hecho clínico que puede ser frecuente, bien en la forma de un síndrome depresivo completo o en la de síntomas aislados o atípicos. Esta sintomatología depresiva puede ser de duración transitoria o más prolongada y cursar incluso con delirios depresivos. La presentación clínica puede ser variable y confundir o complicar el cuadro demencial. Epidemiología Las cifras ofrecidas por los distintos trabajos son variables debido fundamentalmente a diferencias metodológicas que atañen tanto a los criterios diagnósticos, como a los de gravedad de la enfermedad y homogeneidad de las muestras. La Tabla 1 ofrece un resumen de estas cifras. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -2-

3 La presencia de un cuadro que cumpla todos los criterios de la depresión mayor es menos frecuente que la aparición de síntomas depresivos de menor intensidad y duración y que podrían ser incluidos dentro del calificativo de depresión menor (Sultzer, 1992) o incluso como síntomas depresivos aislados.. La prevalencia es mayor en población que vive en residencias de ancianos. Resulta interesante la observación de que cuando es preguntada la familia acerca de la presencia de este tipo de síntomas, la prevalencia aumenta aún más, y puede llegar a ser del 85% (Mackenzie 1989). Este dato concuerda con la buena fiabilidad que tiene para el diagnóstico de la demencia en sí, las entrevistas realizadas a familiares como es el test del informador (Morales, 1992). En cualquier caso, vuelve a poner de manifiesto la importancia de contar con la opinión cualificada de familia o cuidadores en la investigación de los distintos síntomas de la demencia y de su psicopatología asociada. En relación con la gravedad de la demencia, la mayoría de los trabajos coinciden en que la depresión es más frecuente en sus estadios iniciales (Reifler 1982), aunque puede ocurrir sin ningún género de dudas en fases avanzadas (Sultzer 1992). De otro lado, no parece existir correlación entre gravedad de la depresión y severidad de la demencia (Cummings, 1987). Determinados autores han sugerido que la prevalencia de depresión es mayor en la demencia vascular que en la Enfermedad de Alzheimer (Greenwald, 1989; Cummings, 1987). Este dato es esperable por los lazos existentes entre accidentes vasculares cerebrales y depresión y de aquellos también con la demencia. Etiología La etiología de la depresión en el contexto de la Enfermedad de Alzheimer es múltiple. En un primer acercamiento, aparece como completamente comprensible el desarrollo de una reacción psicológica a la conciencia aún presente de la pérdida de capacidades que es inherente a la enfermedad, sobre todo tratándose de un trastorno tan devastador y generalizado. Sin embargo, si esta fuera la única causa, el desarrollo de síntomas depresivos en los pacientes con demencia inicial sería la norma y la clínica muestra que este no es siempre el caso. De otro lado, es posible identificar signos de depresión en casos de demencia avanzada, en los que el insight está prácticamente perdido (Snow, 1981). Por lo tanto, se hace necesario buscar causas adicionales Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -3-

4 que trasciendan la esperable reacción psicológica. De hecho, se han identificado factores neurobiológicos que probablemente jueguen un papel de gran trascendencia en el desarrollo de los síntomas depresivos. La Enfermedad de Alzheimer afecta no sólo a las neuronas colinérgicas. También supone la degeneración de sistemas de neurotransmisión que se han vinculado clásicamente a los trastornos afectivos, como son el noradrenérgico, dopaminérgico y serotoninérgico. El sistema más evidentemente afectado es el noradrenérgico. Existe una clara reducción de neuronas en el locus coeruleus y por ende en los marcadores de neurotransmisión noradrenérgica (Bondareff, 1981; Zweig, 1988). También se ha señalado la existencia de déficit serotoninérgicos, principalmente una reducción celular en el núcleo dorsal del rafe y de déficit dopaminérgicos a nivel de la sustancia negra, vinculados directamente a la degeneración neuronal propia de la enfermedad (Palmer, 1987). Pero lo que resulta especialmente relevante es que estos déficit neuronales y de neurotransmisión son aún más acentuados en pacientes con Enfermedad de Alzheimer y depresión que en los que no se deprimen. Estos hallazgos, en especial en lo que se refiere a los déficit serotoninérgicos, se han señalado también en pacientes con demencia vinculada a enfermedad de Parkinson que se deprimen (Sano, 1989). En cuanto a la transmisión colinérgica, elemento clave en la fisiopatología de la Enfermedad de Alzheimer, parece que juega un papel modulador de la expresión de los otros déficit. Así, se requeriría una relativa reserva colinérgica para que el paciente pudiera, por así decirlo, conservar la capacidad de deprimirse, lo que también explicaría la mayor frecuencia de complicaciones afectivas en los estadios iniciales de la enfermedad (Zubenko, 1990). En cualquier caso, probablemente los factores psicológicos tienen mayor valor en estadios iniciales aunque no servirían por si solos para explicar la aparición de depresión en todos los casos. Los factores biológicos van cobrando importancia a medida que avanza la enfermedad y llegan a asemejarse al perfil bioquímico de la depresión mayor, por afectación directa de sistemas neuronales como el noradrenérgico y el serotoninérgico. De otro lado, no se puede olvidar la predisposición genética que se vincula habitualmente a la depresión. Así, también se ha demostrado que los pacientes con antecedentes familiares y sobre todo personales de depresión tienen un riesgo más elevado de padecerla si desarrollan además una Enfermedad de Alzheimer (Pearlson, 1990). En el caso de pacientes con varios episodios depresivos previos al desarrollo de la demencia podemos decir que esta última incrementa la probabilidad de padecer un nuevo episodio. Clínica y diagnóstico El diagnóstico de la depresión que aparece en la demencia no siempre es fácil, ya que se suele dar un solapamiento de síntomas. Fenómenos como la bradipsiquia, disminución de apetito o peso, problemas de sueño, lentitud en la psicomotricidad, disminución de la sociabilidad, mayor emotividad e incluso dificultades cognitivas, se dan tanto en la demencia como en la depresión cuando aparecen aisladamente. En la valoración clínica es importante atender a la velocidad de instauración de estos cambios. Así, ellos pueden ser normales si evolucionan en un periodo de varios meses, pero no si se instauran en algunas semanas. Conviene explorar tanto los síntomas vegetativos de la depresión como los propios intrapsíquicos, que habitualmente están presentes a pesar del deterioro que produce la demencia. Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -4-

5 En el diagnóstico, serán de ayuda tanto los síntomas que refiere el paciente como los signos que el clínico pueda observar. Los más indicativos están relacionados con la apariencia, el grado de reactividad emocional, el interés por el entorno, la aparición de agitación o por el contrario la lentitud de habla y movimientos, y los síntomas típicos de la depresión mayor como son el despertar precoz, la disminución del apetito y el empeoramiento diurno de los síntomas depresivos. La información que da el paciente ha de ser siempre contrastada por la que aporta la familia o cuidadores, ya que con frecuencia estos valoran con mejor precisión el cambio afectivo del paciente que incluso él mismo. Al igual que en la persona sin demencia, el episodio depresivo puede tener desencadenantes psicosociales (cambios en el lugar o modo de vida, ingreso en una Residencia, problemas familiares o económicos...) que es preciso investigar y tener en cuenta. La información acerca de estos desencadenantes ha de buscarse tanto en la exploración del paciente a solas, como en la presencia de su familia Las escalas de evaluación pueden ser útiles, pero es preciso aplicarlas con precaución. Así, tanto la escala de Hamilton, como el GDS de Yessavage pueden aportar información errónea en esta situación clínica, siendo preferible aquellas desarrolladas específicamente para estudiar la depresión en la demencia, como es la escala de Cornell (Alexopoulos, 1988). Los pacientes con demencia avanzada también pueden padecer un episodio depresivo. Aunque esta circunstancia sea quizás algo más infrecuente, es indudable que puede aparecer, y conllevar un impacto sobre la calidad de vida e incluso la evolución de la demencia igual de negativo. Los datos que orientarán al diagnóstico serán probablemente más de tipo no verbal que comunicados espontáneamente. Entre ellos podemos citar la disminución o ausencia de reactividad al entorno, que ocurre de manera excesiva al grado de deterioro. Asimismo se puede encontrar una apariencia permanentemente entristecida o seria, signos de ansiedad emocional, como el llanto, miedo a situaciones no angustiosas o mínimamente intranquilizadoras, y una cualidad demandante o implorante del lenguaje y de la manera de comunicarse con los demás. Si el problema es de mayor entidad, pueden aparecer también conductas alteradas que evidencian un grado de malestar que el paciente tiene dificultad en expresar verbalmente. Entre ellas está el caminar asustado, retorcimiento de manos o autoagresiones como pellizcarse, tirarse del pelo, golpearse o gritar. En general, podemos decir que en la demencia no avanzada, los síntomas de la depresión no son muy diferentes a los que presentan los pacientes deprimidos sin demencia de similar edad. Adicionalmente, tampoco hay grandes diferencias sintomáticas respecto a la etiología de la demencia, sea esta Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, demencia vascular o producida por otras lesiones cerebrales. En la demencia avanzada, puede decirse que existen menos síntomas comunicados verbalmente por el paciente, y más síntomas y signos de tipo psicomotor así como síntomas atípicos. Los pacientes con demencia presentan delirios con cierta frecuencia. En el caso de que estos tengan contenido afectivo, orientarán hacia el diagnóstico de una depresión y habrá de buscarse otros síntomas de ésta. Impacto de la depresión sobre el curso de la demencia Una cuestión relevante que se plantea es la posibilidad de que la aparición de depresión empeore la función cognitiva del paciente o bien acelere la progresión de la enfermedad. Lo cierto es que, aunque muchos trabajos apuntan a que este efecto negativo sucede, la cuestión no está del todo resuelta. Las funciones cognitivas que parecen afectarse en mayor medida son la atención, vigilancia, la velocidad de respuesta psicomotora y, de la memoria, aquella que está más cargada de contenido afectivo significativo para el paciente (Mulsant, 1998). De todos modos, Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -5-

6 aunque el eventual deterioro cognitivo producido por la aparición de la depresión no siempre esté presente o pueda ser medido, es más claro que se produce un incremento en el deterioro funcional del paciente. El empeoramiento es más evidente cuanto más avanzado sea el estadio de la demencia. El tratamiento de la depresión puede mejorar tanto la sintomatología afectiva como el deterioro cognitivo o funcional adicional producida por ésta, siempre que el fármaco antidepresivo no produzca empeoramiento cognitivo por sí mismo, como puede ocurrir con los antidepresivos tricíclicos. Depresión primaria con síntomas cognitivos Un problema clínico interesante es la depresión primaria que puede ser confundida con un trastorno demencial. Un trastorno depresivo, a cualquier edad y por lo tanto también en la edad avanzada, suele cursar con determinadas dificultades cognitivas, principalmente referidas a procesos atencionales y de registro mnésico (Crowe, 1998). Un metaanálisis de estudios que comparaban a sujetos deprimidos con controles no deprimidos mostró reducciones en el rendimiento cognitivo de casi todas las áreas, con una reducción media de 0,63 de desviación típica, con independencia de la edad de los pacientes (Christensen 1997). Estas dificultades, sumadas a la inhibición típica de los procesos depresivos, pueden llevar al diagnóstico erróneo de demencia. El término "Pseudodemencia" se ha hecho popular en ambientes médicos no psiquiátricos para aludir a esta situación clínica, pero es en sí mismo confuso. La depresión no es el único diagnóstico diferencial de la demencia (Bulbena, 1986). Sin embargo, el uso demasiado extensivo del término en ambientes no psiquiátricos ha dado lugar a una falsa dicotomía. Así, si en un paciente con quejas cognitivas no se encuentran los déficit neuropsicológicos típicos de la demencia, el paciente ya no es diagnosticado de demencia sino de pseudodemencia, a la que se hace errónea y automáticamente sinónima de depresión. En cualquier caso, lo correcto es que, una vez que se ha diagnosticado adecuadamente al paciente de depresión y no de demencia, un prefijo como "pseudo" está de más y solo crea confusión. Por lo tanto el diagnóstico ha de hacerse dentro de alguna de las categorías de los trastornos afectivos y olvidar el término Pseudodemencia. Más adelante se darán argumentos adicionales que apoyan la evitación de este término. Sintéticamente, los síntomas más característicos que orientan al diagnóstico de depresión y no de demencia son la instauración relativamente rápida de los síntomas (en semanas), la rápida incapacitación del paciente junto a quejas subjetivas frecuentes de la misma, en términos como "estoy muy torpe, no sé hacer las cosas, se me olvida todo, no puedo hacer nada", pese a la ausencia de un deterioro cognitivo importante e uniforme al ser medido con tests neuropsicológicos, que en todo caso presenta un perfil de dificultades cognitivas más bien subcortical, la presencia de intensa anhedonia y por supuesto, la existencia de episodios depresivos previos. Depresión como factor de riesgo o antecedente de demencia Puede la depresión evolucionar a demencia? Puede ser al menos un factor de riesgo a tener en cuenta?. La evidencia para esta segunda posibilidad proviene fundamentalmente de reanálisis de estudios caso-control del conocido estudio EURODEM (Jorm 1991), que encontró una asociación Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -6-

7 entre antecedentes de un episodio depresivo -tanto cercano como más alejado en el tiempo- y el desarrollo de depresión con una odds-ratio de 1,82. Aunque ésta asociación no se ha dado en todos los casos (Chen 1999; Vilalta-Franch, 1998) estudios amplios posteriores al EURODEM (Buntinx 1996; Kessing 1999) la han confirmado incluso con odds-ratio incluso bastante superiores. Dos estudios prospectivos merecen una atención especial. Uno de los trabajos seminales (Alexopoulos 1993) estudió una muestra de pacientes que presentan depresión junto a déficit cognitivos relacionados con ella -es decir, el antiguo concepto de pseudodemencia- que son tratados eficazmente y por tanto mejoran de ambos tipos de síntomas (depresivos y cognitivos). Estos sujetos son comparados con una muestra pareada de depresivos que no presentaron signos cognitivos inicialmente y que también mejoran con el tratamiento antidepresivo. Al realizar un seguimiento posterior de al menos tres años, el grupo con síntomas depresivos y cognitivos iniciales tienen una mayor probabilidad de desarrollar demencia que aquellos que sufrieron una depresión sin alteración cognitiva alguna, lo cual pone claramente en entredicho el famoso concepto de Pseudodemencia depresiva. Más recientemente, Berger (1999) realizó un seguimiento de tres años a 222 ancianos mayores de 74 años, inicialmente sin demencia, aunque una parte de ellos mostraba síntomas depresivos al comienzo del estudio. Su trabajo demuestra que los pacientes que desarrollan una demencia a lo largo de este tiempo de seguimiento, tienen mayor posibilidad de haber padecido sintomatología depresiva al inicio del mismo. Los pacientes habían mostrado fundamentalmente síntomas depresivos en la esfera motivacional, como falta de interés, pérdida de energía y problemas de concentración. Sin embargo, la aparición de demencia era independiente de la presencia de quejas iniciales subjetivas de dificultades cognitivas. Se han postulado varios mecanismos posibles para explicar el riesgo más elevado de demencia tras la depresión. Los más importantes son: Efecto de los tratamientos antidepresivos. Aunque los fármacos con capacidades anticolinérgicas, como son los antidepresivos tricíclicos, pueden producir dificultades cognitivas, una asociación entre estos y la aparición de demencia franca no se ha demostrado (Jorm 1991; Cooper,1998). Demencia y depresión comparten factores de riesgo. Los factores genéticos de riesgo para la Enfermedad de Alzheimer, especialmente la forma E4 del ApoE no se ha vinculado con riesgo de depresión (Forsell 1997). En todo caso, pueden coincidir factores de riesgo vascular en determinados individuos, hecho del que hablaremos más adelante. Depresión como síntoma precoz o pródromo de demencia. Como se cita en otro capítulo de esta monografía, en años recientes se está caracterizando una forma de trastorno depresivo de inicio tardío denominado depresión vascular. Esta patología sí que parece acompañarse claramente de un riesgo incrementado de padecer demencia. Se trata de pacientes con un lecho vascular cerebral comprometido, que puede ser puesto en evidencia mediante estudios de resonancia nuclear magnética (Steffens 1998) en los que aparecen las hiperintensidades en la sustancia blanca típicas de la enfermedad vascular cerebral (Greenwald, 1996). Son enfermos que comenzarían por hacer síntomas de tipo depresivo y que continuarían con un deterioro cognitivo que evolucionaría finalmente a demencia franca -de perfil vascular- en un número significativo de casos. Depresión como causa directa de demencia. Esta posibilidad es la más reciente de las hipótesis y se vincula a la denominada cascada glucocorticoide de Sapolsky (1996). Se basa en el conocido Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -7-

8 efecto del estrés sobre la hipótesis que la hace segregar hormona adrenocorticotropa, la cual libera glucocorticoides de las glándulas suprarrenales. Dado que el hipocampo posee receptores de glucocorticoides, la secreción a corto plazo de serviría de feed-back y mejoraría la adaptación al estrés. Sin embargo, una exposición prolongada a éstos terminaría dañando al propio hipocampo, elemento cerebral fundamental en la actividad cognitiva. El hipercortisolismo típico de la depresión mayor sería el responsable del desencadenamiento de esta cascada patológica que comienza con la depresión y termina en la demencia (O'Brien, 1996). Esta hipótesis, no del todo confirmada aín, no deja de ser sugerente. Conclusión La relación entre demencia y depresión es una situación clínica frecuente, que puede suceder en base a distintas combinaciones, desde la coexistencia de ambas hasta el paso de una a otra o resultar ser parte de un mismo continuum etiopatogénico. El perfil sintomático es variable aunque no sustancialmente diferente del de la depresión sin demencia, sobre todo en los primeros estadios de la enfermedad. Las dificultades de comunicación del paciente hacen que los datos no manifestados verbalmente deban de ser explorados con especial atención, así como la información procedente de la familia o cuidadores del enfermo. En cualquier caso, la consecuencia clínica más importante que ha de extraerse es que ante todo cuadro de deterioro cognitivo, debe de pensarse siempre en la posibilidad de desarrollo de una depresión de forma primaria o secundaria. La detección es importante ya que cabe la posibilidad de que se empeore el deterioro funcional del paciente y progrese más rápidamente el deterioro cognitivo. Asimismo, en el caso de aparición de depresión en un paciente anciano, especialmente si sucede por primera vez en la edad tardía, es aconsejable realizar valoraciones cognitivas de rutina a intervalos regulares, de entre 6 y 9 meses, lo que posibilitaría la detección precoz de un eventual deterioro cognitivo o incluso de la aparición de demencia. Bibliografía Agüera Ortiz LF. Demencia. Una aproximación práctica. Barcelona: Masson; 1998 Alexopoulos GS, Abrams S, Young R, Shamoian C. Cornell Scale for depression in dementia. Biol Psychiatry 1988; 23: Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Mattis S, Kakuma T. The course of Geriatric Depression with "Reversible Dementia": A controlled study. Am J Psychiatry 1993; 150: Ballard CG, Bannister C, Oyebode F. Depression in dementia sufferers. Int J Geriatr Psychiatry 1996; 11: Berger A, Fratiglioni L, Forsell Y, Winblad B, Bäckman L. Theoccurrence of depressive symptoms in the preclinical phase of AD. A population-based study. Neurology 1999; 53: Bleuler E. Lehrbuch der Psychiatrie. Berlin: Bondareff W, Mountjoy CQ, Roth M. Selective loss of neurones of origin of adrenergic projection to cerebral cortex (nucleus locus coeruleus) in senile dementia. Lancet 1981; 1: Bulbena A, Berrios GE. Pseudodementia: Facts and figures. Br.J.Psychiatry 148, Buntinx F, Kester A, Bergers J, Knottnerus JA. Is depression in elderly people followed by dementia? A retrospective study cohort study based in general practice. Age Ageing 1996; Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis Enero Psiquiatria.com -8-

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