GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Hepatitis B y C. Dra. Natalia Bello

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1 Cli-97 Dra. Natalia Bello Año Revisión: 0 Página 1 de 21 Hepatitis B: Introducción La hepatitis B es uno de los mayores problemas de salud pública en el mundo. Se estima que un tercio de la población mundial ha tenido contacto con el virus de la hepatitis B (VHB). Ha infectado a más de 2 mil millones de personas en el mundo, de las cuales 400 millones persisten con infección crónica con riesgo aumentado de cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Cerca de 600 mil personas mueren por año debido a las complicaciones de la infección crónica. Si bien el 75% de los casos se encuentran en Asia y en África, es un importante problema de salud en Latinoamérica: se estima una prevalencia de HbsAg positivo del 2% en la región. No obstante, en Argentina no existe un relevamiento epidemiológico preciso del verdadero impacto en la población. El conocimiento de la historia natural de la infección por VHB ha permitido comprender los distintos cursos evolutivos con mejor interpretación del compromiso hepático y sistémico. La ingeniería genética ha sido útil para avanzar en la prevención de la infección y el tratamiento de la enfermedad hepática, con vasto panorama en la oferta terapéutica. El trasplante hepático ofrece ante la enfermedad avanzada por VHB la posibilidad de curación ante el fracaso del tratamiento médico. Hepatitis B: Virología e Historia Natural El VHB es un hepadnavirus, con envoltura cuyo genoma está contenido en forma de ADN bicatenario. Tiene 40 a 42 nm de diámetro con un core central. Se reconocen 8 genotipos (desde A hasta H) en función de las divergencias en la secuencia de nucleótidos que superen el 8%. La prevalencia de estos genotipos varía geográficamente, pero la tipificación no es necesaria en la práctica cotidiana. La historia natural de la hepatitis B esta principalmente determinada por la edad del paciente al momento de la infección. Cuando la transmisión es vertical en el período perinatal, la evolución a la cronicidad alcanza al 95% de los casos. Por el contrario, en los adultos la hepatitis autolimitada es la norma, evolucionando a la cronicidad sólo en un 5%. En la actualidad se acepta que la infección por el HBV tiene 4 fases: Marcador (I) (II) (III) (IV) serológico Replicativo Integrado HBs Ag Anti HBs + Anti HBc HBc Ag + + Anti Hbe Ag + + ADN viral (PCR) ALT (TGP) +++ Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 17/08 01/09

2 Página 2 de 21 Así, se consideran las siguientes fases: 1) Tolerancia inmune: alta transmisibilidad. 2) Inmunoactiva: los niveles de ADN caen y las transaminasas se elevan como reflejo del intento de erradicar la infección, pero si la respuesta es insuficiente la perpetuación de esta fase lleva a la cronicidad. 3) Baja replicación: el sistema inmune comienza a controlar más eficientemente al virus (corresponde a la clásicamente llamada «fase de portador inactivo»). 4) Eliminación: se elimina el HBsAg. Aunque suelen tener una evolución favorable, estos pacientes no están eximidos de presentar reactivación, en caso de ser inmunosuprimidos, recibir quimioterapia o a punto de partida de infecciones ocultas. La hepatitis crónica HBeAg (-) se caracteriza, además de por la negatividad de este parámetro, por elevaciones persistentes o intermitentes del nivel del ADN del VHB (>10 4 copias/ml) y de los valores de ALT. Histológicamente se observa actividad necroinflamatoria. Esta fase puede presentarse luego de la fase de portación inactiva o directamente a continuación de la fase de inmunoeliminación. La infección oculta por el VHB se define por la presencia de ADN con HBsAg negativo (con marcadores serológicos de infección previa por el VHB o sin ellas). La progresión anual a cirrosis de los pacientes con HbeAg positivo es del 2% al 6%, mientras que alcanza el 8% a 10% en los enfermos con HbeAg negativo. Los factores asociados con progresión a la cirrosis incluyen: Coinfección con el virus de la hepatitis C (HCV) o de la inmunodeficiencia humana (VIH) Niveles elevados de ADN viral Reversión de HBeAg negativo a positivo Genotipo C La evolución a hepatocarcinoma suele ocurrir con mayor frecuencia en los pacientes con cirrosis, pero dado que el HBV es un virus que integra su ADN al del huésped, los no cirróticos tienen también riesgo de padecerlo.

3 Página 3 de 21 Hepatitis B: Transmisión El reservorio natural del virus es el hombre y la principal fuente de transmisión son las personas con infección crónica. Se replica hasta alcanzar concentraciones de 10 8 a viriones/ml. El VHB se transmite por exposición percutánea o mucosa, fundamentalmente a través de la sangre, pero también se ha demostrado su infectividad por otros fluidos como la saliva o el semen. Puede permanecer estable hasta 7 días en el medio ambiente y, por lo tanto, contagiar mediante objetos contaminados como cepillos de dientes o cubiertos. El VHB es 50 a 100 veces más contagioso que el VIH. No se ha demostrado el contagio por el contacto casual en el lugar de trabajo y es muy raro en guarderías de zonas de baja prevalencia. Tampoco parece contagiarse por las heces, alimentos, agua, insectos ni por la leche materna. Se reconocen así 4 vías de transmisión del VHB: Parenteral: jeringas, hemoderivados. Sexual Perinatal o vertical Horizontal: por contacto prolongado o cercano de personas infectadas. En consecuencia, los grupos de población con más riesgo de infectarse por el VHB son: los hijos de madres infectadas los contactos familiares (mayor susceptibilidad en niños sin vacunar) las parejas sexuales de pacientes con infección crónica parejas homosexuales adictos a drogas parenterales personas infectadas por VIH niños pequeños que acuden a guarderías o internados de áreas endémicas personas que viven o viajan a zonas endémicas las que utilizan material médico sin esterilizar incluyendo los que realizan acupuntura, tatuajes o body piercing personas en hemodiálisis y pacientes que reciben transfusiones en áreas de elevada prevalencia Hepatitis B: Infección aguda El periodo de incubación oscila entre 6 a 24 semanas (media: 60 a 90 días) en función del inóculo, del mecanismo de transmisión y del hospedero. Se destaca que en las tres cuartas partes de los casos, la infección es asintomática. En el 25% restante, la prevalencia de formas fulminantes es menor del 1%. Las manifestaciones de la infección guardan relación con la edad, la situación inmunológica y el momento en el que se reconoce la enfermedad.

4 Página 4 de 21 Entre las manifestaciones clásicas se mencionan la astenia y la anorexia, la ictericia, las náuseas y los vómitos, la febrícula, la diarrea, la coluria y la acolia. Se ha descrito también rash y artralgias. La prevalencia de manifestaciones extrahepáticas se aproxima al 20%, al igual que en las formas crónicas, y se remarcan por su gravedad la poliangeítis microscópica y la glomerulonefritis membranosa. La forma aguda de la enfermedad se resuelve espontáneamente en el 90% de los inmunocompetentes, con posterior inmunidad natural permanente. No obstante, en ocasiones de inmunosupresión, podrían tener una reactivación del virus por la integración del genoma viral a las células del hospedero. Marcadores virales: HBsAg: proteína codificada en el ADN viral, localizada en la superficie de la envoltura. Está presente durante la infección aguda y persiste en infecciones crónicas (más de 6 meses); su detección indica infectividad (la presencia de HBeAg está asociada con una infectividad elevada). Anti-HBc (IgG total): indica infección actual o pasada. IgM anti-hbc: está presente en títulos elevados durante la infección aguda, y generalmente desaparece dentro de los 6 meses Anti-HBs: infección resuelta o inmunidad después de la vacunación. HBeAg: proteína que ancla el ADN viral a la cápside. Está presente durante la infección aguda y persiste en infecciones crónicas (virus salvaje). Se asocia con elevada replicación y alta infectividad. Anti HBe: junto con la pérdida del HBeAg (seroconversión), indica el paso a una fase de la infección no replicativa y de baja infectividad (aunque no nula). Puede estar presente en los mutantes pre-core en fase replicativa. Diagnóstico Serólogico de la Infección Aguda El perfil de marcadores serológicos en la infección aguda está definido. Seis semanas después de la infección, se detectan HBsAg y marcadores de replicación activa (HBeAg y ADN viral) antes del comienzo de los síntomas clínicos o alteraciones bioquímicas. Estos marcadores permanecen positivos durante la fase prodrómica y al inicio de la fase clínica. El diagnóstico se realiza por la presencia de IgM anti-hbc. Se produce HBsAg, pero desaparece de la sangre antes de que comiencen los síntomas que motivan el estudio serológico. Esta etapa se denomina período de ventana, tiempo que transcurre entre la desaparición de HBsAg y aparición de anti-hbs. Aunque en el 40% de los pacientes, los niveles de anti-hbc IgM descienden rápidamente después de desaparecer el HBsAg, en el resto esta desaparición es lenta, mostrando el 20% de los pacientes anticuerpos IgM después de 2 años de la enfermedad hepática.

5 Página 5 de 21 A los 6 meses puede ya desaparecer la IgM anti-hbc, con predominio de la respuesta IgG anti-hbc que persiste indefinidamente. A los 4 a 6 meses suele desaparecer HBsAg y aparece anti-hbs. Se asocia con la recuperación de la infección por HVB y con la inmunidad a la reinfección por este virus. En el 10% a 20% de los pacientes, este marcador puede aparecer durante la antigenemia, al mismo tiempo que HBsAg y antes del comienzo de los síntomas. En el 10% de los enfermos nunca se detecta anti-hbs. El HBeAg aparece durante todo el período de replicación activa del HBV. Surge de forma simultánea y en paralelo con el HbsAg, siendo reemplazado con un pico de anti-hbe al comienzo de la recuperación clínica. El anticuerpo antihbe persiste 12 a 20 años tras desaparecer la infección aguda. Hepatitis B: Infección Crónica En la mayoría de los individuos crónicamente infectados se detecta en suero HBsAg en concentraciones mayores de 1 mg/ml. Aunque los portadores de HBsAg tienen títulos elevados de HBV en suero, algunos enfermos parecen no tener partículas infecciosas infectantes circulantes (en estos casos, la replicación del virus en el hígado ha cesado). El ADN viral se ha integrado en los cromosomas de la célula hospedera: son portadores de HBsAg sin detección de HBeAg y sin actividad de ADN polimerasa. Los pacientes con infección crónica presentan títulos de IgG anti-hbc, pero en un 10% de estos individuos se pueden detectar títulos bajos de IgM. Se pueden clasificar en altamente replicativos (HBeAg y ADN viral detectables en suero) o con infección mínimamente replicativa ( portadores asintomáticos ). Con el tiempo hay una pérdida espontánea de ADN viral y HBeAg, con seroconversión a positividad para anti-hbe (2% de los pacientes por año). Algunos enfermos con infección persistente por HBV pueden permanecer sin HBsAg circulante y detectable en suero. Hepatitis B: Exposición Accidental La exposición accidental al virus se produce por una lesión percutánea o por el contacto de mucosa o piel no intacta con tejidos, sangre u otros fluidos corporales potencialmente infectantes. Humores como las lágrimas, saliva y sudor no presentan riesgo de transmisión, salvo que estén contaminados con sangre. La posibilidad de exposición accidental al VHB es más frecuente en los trabajadores de la salud. El uso generalizado de la vacuna ha disminuido considerablemente el riesgo de

6 Página 6 de 21 contagio. En la exposición percutánea debe administrarse gammaglobulina hiperinmune (GGH), seguida de la aplicación de un plan de vacunación completo. En la exposición por mucosas se aconseja sólo el uso de vacuna para el VHB con un esquema acelerado (0, 1, y 2 meses con refuerzo al año). La vacunación de los trabajadores de la salud es obligatoria por la ley en Argentina. Sin embargo, la ley vigente no establece el control de eficacia en el vacunado, así como el tiempo de revacunación. En individuos no vacunados con exposición accidental a una fuente HBsAg (+) o desconocida debe aplicarse GGH, seguida de un esquema completo de vacunación. Los sujetos no vacunados expuestos a una fuente HBsAg ( ) requieren un plan completo de vacunación. Los individuos vacunados con títulos de anti-hbs >10 mui/ml no necesitan tratamiento independientemente de la fuente. Los vacunados con títulos de anti-hbs < 10 mui/ml expuestos a una fuente HBsAg positiva o desconocida deben administrarse GGH seguida de un plan de revacunación. Cuando la fuente es negativa no se requiere tratamiento. No existe una política laboral definida para los trabajadores de la salud con infección crónica por HBV. Hepatitis B: Vacunación en Población Sana La vacunación es la forma más eficaz para prevenir la infección y reducir así el número de portadores crónicos inactivos y pacientes con enfermedad hepática aguda y crónica o hepatocarcinoma. El esquema ideal de vacunación consiste en la administración de 3 dosis (0, 1 y 6 meses). El esquema acelerado (0, 1 y 2 meses) se asocia con una producción más rápida de anticuerpos, pero con títulos menores a largo plazo, por lo que es necesario administrar una dosis de refuerzo al año. Los estudios serológicos previos a la vacunación no son necesarios en adultos y niños sanos, pero deben ser realizados en los grupos de alto riesgo y en zonas de alta endemicidad para VHB. La investigación del anti HBs post-vacunación no es necesaria en población sana, aunque sí en los grupos de riesgo o luego de la revacunación. La respuesta a la vacuna se define por un título de anti-hbs >10 mui/ml obtenido 1 a 3 meses luego de la tercera dosis. La protección contra la infección a largo plazo persiste aún cuando el anti HBs no sea detectable, por lo que no es necesario administrar dosis de refuerzo en población sana. No existe consenso absoluto sobre la necesidad de administrar dosis de refuerzo en los individuos inmunocompetentes pertenecientes a los grupos de alto riesgo. La respuesta a la vacuna disminuye con la edad. La inmunogenicidad de la vacuna es menor en obesos, tabaquistas, inmunosuprimidos, cirróticos y en personas con resistencia

7 Página 7 de 21 genética. En los no respondedores, la indicación de un segundo esquema completo de vacunación es más efectiva que la administración de una sola dosis adicional. Los grupos de alto riesgo con indicación de vacuna son: adolescentes (con conductas de riesgo o sin ellas) homosexuales o bisexuales con más de una pareja adictos a drogas intravenosas heterosexuales con más de una pareja o antecedentes de infecciones de transmisión sexual convivientes y contactos sexuales de pacientes con infección aguda o crónica por HBV hemodializados y pacientes con insuficiencia renal crónica, idealmente antes de ingresar a diálisis personal y pacientes de instituciones para menores, discapacitados mentales y drogadictos enfermos que deben recibir transfusiones o factores de coagulación en forma periódica pacientes VIH positivos sujetos con hepatopatías crónicas no debidas al VHB individuos en lista de espera para trasplante de órganos o tejidos prisioneros y personal de las cárceles viajeros a países de alta endemicidad Las vacunas son seguras y se asocian con una baja incidencia de efectos adversos, los cuales tienen una proporción similar en pacientes vacunados y en los controles según distintos estudios realizados. La única contraindicación absoluta para la administración de la vacuna es el antecedente de una reacción alérgica a una dosis previa. No se ha demostrado una asociación causal entre la vacuna para HBV y la esclerosis múltiple u otras enfermedades desmielinizantes. Por tal motivo, la vacunación debe ser recomendada en pacientes con enfermedades desmielinizantes que tengan factores de riesgo para el VHB. La vacuna puede administrarse a mujeres embarazadas. Hepatitis B: Tratamiento Si bien la terapéutica específica de la hepatitis B corresponde al especialista, se recuerda que tienen indicación de tratamiento los pacientes con hepatitis crónica y/o cirrosis de esta causa con elevación de aminotransferasas y replicación viral. No se deben tratar los pacientes con aminotransferasas persistentemente normales ya que, con los fármacos disponibles, la respuesta es pobre.

8 Página 8 de 21 En los pacientes con cirrosis descompensada (Child Pugh B ó C) con replicación viral y elevación de las aminotransferasas no debe utilizarse interferón (IFN), pudiendo tratarse con antivirales orales (lamivudina, entecavir, adefovir, telbivudina, tenofovir). Los fármacos de primera línea en sujetos con hepatitis crónica y/o cirrosis compensada se dividen en inmunomoduladores (IFN, IFN pegilado y alfa timosina) y análogos de los nucleótidos/nucleósidos (lamivudina, entecavir, adefovir, tenofovir y telbivudina). El IFN pegilado pareciera ser más efectivo que el IFN convencional. La lamivudina es un potente inhibidor de la replicación del HBV, tiene excelente tolerancia y escasos efectos secundarios. Sin embargo, la frecuente aparición de mutantes limita su eficacia. El adefovir, por su parte, es un eficiente antiviral. Los pacientes que desarrollan mutantes de escape a la lamivudina deben tratarse con adefovir/entecavir. Hepatitis C: Introducción La hepatitis C afecta a 170 millones de personas en el mundo entero, lo cual la convierte en una infección pandémica, con una prevalencia al menos 5 veces mayor que la del HIV. Pese a esto, la detección de anticuerpos para diagnóstico y pesquisa data recién de 1989 y la descripción formal del HCV se realizó en Se advirtió así que el 90% de las hasta entonces «hepatitis postranfusionales no A/no B» eran causadas por HCV. Argentina tiene una prevalencia cercana al 2%, relativamente baja y comparable a la de los países desarrollados. Hepatitis C: Grupos Especiales La prevalencia de la infección por HCV entre personas que viven con VIH en Argentina oscila entre 32% a 58%. En pacientes con hepatitis B crónica, los estudios internacionales han mostrado una prevalencia de 10% a 15%, no existiendo datos de nuestro país. En Argentina, en enfermos con hepatitis C crónica, la prevalencia de HBsAg y antihbc alcanzó 1.25% y 35%, respectivamente. En los adictos intravenosos (ADIV), la prevalencia de infección por HCV en Argentina oscila entre 54% y 67%. La prevalencia de la infección por HCV en trabajadores de la salud comunicada en nuestro medio es de 1.8% (intervalo de 0% a 7%). No existiendo vacuna efectiva disponible, la mejor manera para prevenir la transmisión ocupacional de HCV es reducir la exposición, cumpliendo en forma estricta las normas de bioseguridad. Es necesario difundir y profundizar el conocimiento de estas normativas y su implementación. Las acciones propuestas al respecto son: reforzar el programa educativo del personal, formación de equipos interdisciplinarios institucionales para la difusión y vigilancia.

9 Página 9 de 21 En hemodiálisis, la infección por HCV ha disminuido notoriamente en los últimos años por el cumplimiento estricto de las normas de bioseguridad universal y la implementación de eritropoyetina recombinante humana para suplementar tratamiento de la anemia y disminución del uso de transfusiones. En consecuencia, en 2006 se ha reportado una prevalencia de 11% a 24% (comparado con 51% en ) y una incidencia anual de 0.05% a 2.7%. Hepatitis C: Vías de Transmisión La vía parenteral es la principal forma de transmisión del HCV, con una posibilidad del 3% de adquirir la enfermedad ante una exposición positiva. Las personas se exponen a la infección al compartir jeringas, agujas y otros elementos en los casos de drogadicción intravenosa. También constituyen un riesgo para adquirir hepatitis C la exposición accidental a sangre infectada o materiales médicos contaminados, transmisión maternofetal, sexual y transfusiones sanguíneas y/o hemoderivados, así como los contactos sexuales con múltiples parejas. Sin embargo, cerca de un 40% de los casos son «esporádicos», esto es, aquellos cuya vía de trasmisión no ha sido aclarada. Dado que el HCV ha sido recuperado de saliva humana (y experimentalmente transmitido por ella a población simiana) se especula con esta hipótesis como posibilidad infectante. Donantes de Sangre y Hemoderivados La determinación de anti-hcv es obligatoria desde 1993 en nuestro país y existe cobertura al respecto en las instituciones públicas. La prevalencia de anti-hcv comunicada al ANLIS en donantes de sangre es de 0.79% (0.18% a 3.11%). Existen recomendaciones internacionales para la obligatoriedad de la pesquisa de donantes de sangre mediante metodología de ácidos nucleicos (NAT). En nuestro país no existe normativa al respecto. La existencia local de NAT aprobada por la ANMAT permitiría aumentar la seguridad transfusional disminuyendo el riesgo de transmisión. Por lo tanto, es recomendable la realización de pruebas de máxima sensibilidad como las NAT para la selección de donantes de sangre y su reconocimiento por las entidades financiadoras del sistema. La determinación de antígeno del core de HCV podría ser una alternativa al NAT, aunque su sensibilidad es técnicamente menor.

10 Página 10 de 21 Transmisión Perinatal La tasa de transmisión perinatal es de 5% a 6%. El riesgo aumenta con el nivel de la viremia como ocurre en la coinfección por VIH en que puede aumentar hasta 22%. La pesquisa en la embarazada no está recomendada, salvo en grupos de riesgo (ADIV, madres VIH positivas). No hay información que demuestre el efecto protector de la cesárea programada. La ruptura prematura de membranas por más de 6 h incrementaría el riesgo de transmisión. En este caso se recomienda la indicación de cesárea antes de ese lapso. La lactancia materna no es considerada factor de riesgo y por lo tanto no se aconseja la supresión, si bien la existencia de lesiones traumáticas del pezón o periareolares puede indicar la supresión transitoria de la lactancia. Debe evitarse la amniocentesis y otros procedimientos invasivos obstétricos, en madres anti-hcv positivas. El seguimiento de los recién nacidos de una madre positiva para anti-hcv, ARN viral o ambos implica el control del niño con determinación de ARN viral entre los 2 y 6 meses (en 2 oportunidades) y de anticuerpos entre los 18 y 24 meses. Transmisión Familiar La transmisión familiar es poco frecuente (4% a 7%) y puede aumentar cuando coexisten factores de riesgo. El screening de la pareja y del grupo familiar es recomendable, puesto que no existen trabajos que indiquen lo contrario basado en criterios de rentabilidad. Transmisión Sexual y Conducta en Parejas Discordantes La seroprevalencia en parejas con un caso índice HCV positivo, es de alrededor de 3%. La incidencia de nuevos casos en parejas discordantes va de 0.02% a 0.1% anual. Sin embargo la transmisión sexual es el segundo factor de riesgo reportado en infecciones agudas. Dado el bajo riesgo de infección por HCV en parejas monógamas discordantes (que practican sexo no protegido), la recomendación continúa siendo la de informar el bajo riesgo de transmisión, no aconsejándose específicamente el uso de preservativo. Más complejo es el caso de parejas recientes que desean discontinuar el uso del preservativo, donde no existen recomendaciones al respecto; la pareja deberá discutir la decisión con la información que puede brindársele hasta el momento. Cuando existe coinfección por VIH, la práctica de sexo seguro es mandatoria. Con respecto a la posibilidad de procrear de una pareja discordante, siendo el hombre positivo para el HCV, existen técnicas de separación de espermatozoides para eliminar el riesgo de contagio, reservadas para las parejas que no acepten el riesgo comunicado.

11 Página 11 de 21 En nuestro medio, según cifras aportadas por el Laboratorio Nacional de Referencia del Instituto Malbrán, entre 1995 y 2002, para una muestra de 2573 casos de hepatitis crónicas HCV, los principales factores de riesgo para la infección fueron: antecedentes de ADIV (31.3%) y transfusiones de sangre y hemoderivados (19.4%) -presumiblemente con anterioridad a También se registraron casos, aunque en menor proporción en personal de salud y sujetos en hemodiálisis. En el 17.7% de los enfermos no se identificó la vía de transmisión. Hepatitis C: Virología Se trata de un flavivirus con genoma ARN monocatenario, emparentado con los agentes de la fiebre amarilla y el dengue, cuyo blanco fundamental son los hepatocitos, si bien posee además cierto linfotropismo. Aunque su tasa de replicación in vivo es muy veloz, resulta un agente de difícil desarrollo en medios de cultivo celular. Posee gran variabilidad genómica, dado que se han identificado al menos 6 serotipos con diferente virulencia y valor pronóstico. Hepatitis C: Historia Natural La historia natural de la infección por el HCV es difícil de caracterizar, dado que su curso silente y asintomático impide establecer el momento preciso de la infección. El HCV produce habitualmente una hepatitis crónica la que a su vez puede evolucionar a la cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular en una proporción variable de los casos. Luego de padecer una infección aguda, la posibilidad de eliminar espontáneamente el HCV es baja (7% a 35%), presentando en la mayoría de los casos viremia persistente. El virus puede evadir y antagonizar la respuesta inmune del hospedero y perpetuar así la infección. Los factores de riesgo asociados con una mayor tasa de progresión a la cronicidad son: edad > 25 años al momento de la infección ausencia de ictericia en el episodio agudo sexo masculino raza negra coinfección por VIH o inmunosupresión.

12 Página 12 de 21 La progresión a la cirrosis es de 0.4% a 51%. El tiempo requerido aproximado es de al menos 20 años en los pacientes inmunocompetentes. Los factores propuestos como promotores de la progresión de la fibrosis hepática son: el consumo de alcohol ( > 50 g/día) la obesidad la edad al momento de la infección (> 50 años), el sexo masculino grupo étnico la forma de adquisición los valores de aminotransferasas séricas la coinfección por VIH el grado de actividad inflamatoria el estadio histológico. Se observa peor evolución en varones que en mujeres. Mientras que en la coinfección por el VHB no siempre se pudo demostrar riesgo incrementado de cirrosis, en la asociación con VIH se describe una mayor probabilidad de manera sistemática. Hepatitis C: Infección Aguda Criterios Diagnósticos La infección aguda puede ser asintomática; en algunos casos se manifiesta como hepatitis clínica hacia la séptima u octava semana de la exposición, con ictericia, deterioro del estado general y poliartromialgias. Ante estas 2 posibles situaciones deben considerarse los siguientes aspectos para un diagnóstico correcto: Exposición conocida o sospechada en los 4 meses precedentes. Seroconversión del anticuerpo anti-hcv. ALT > 20 veces por encima del rango normal, con valores normales documentados durante el año previo (el alto rango exigido permite excluir casos de hepatitis crónica). ARN viral positivo por métodos cualitativos de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Métodos Diagnósticos Anti-HCV: es útil para documentar la seroconversión de un paciente previamente negativo, no así para el diagnóstico precoz, ya que este anticuerpo puede ser negativo hasta 3 a 8 semanas después del comienzo de los síntomas. PCR cualitativa para el ARN viral: sirve para confirmar la infección y monitorear la resolución espontánea de la enfermedad, ya que en 7% a 35% de los casos se observa clearance espontáneo del virus. La confirmación de esta evolución favorable

13 Página 13 de 21 requiere la repetición de la PCR cualitativa, con resultados negativos en al menos 2 oportunidades separadas por 6 meses. Si la infección no se resuelve a las 12 semanas debe iniciarse tratamiento antiviral. Hepatitis C: Infección Crónica El 70% de los enfermos infectados con HCV tiende a evolucionar a la cronicidad. Como elemento a considerar, un importante porcentaje de los pacientes con enfermedad crónica por HCV presenta manifestaciones extrahepáticas, debidas a fenómenos autoinmunes o a la capacidad del HCV de replicarse en bajo grado en tejido linfoide. Entre estas complicaciones merecen ser destacadas: crioglobulinemia (50% de los casos, sólo sintomática en un 15%) síndrome de Sjögren fenómenos vasculíticos periféricos (púrpura palpable) porfiria cutánea tarda síndrome nefrótico secundario a glomerulopatía membranoproliferativa De esta población, una cuarta parte evolucionará a la cirrosis entre los 15 a 25 años de la primoinfección. Una vez instalada esta condición, el riesgo de carcinoma hepatocelular es del 1% al 4% anual, en función de ciertos factores de comorbilidad que marcan el pronóstico a una peor evolución: edad > 40 años al momento de la infección sexo masculino ingesta alcohólica concomitante coinfección por VIH o hepatitis B serotipo virulento (sobre todo 1c) La incidencia de carcinoma hepatocelular ha aumentado a nivel mundial y se vincula con más de medio millón de muertes anuales. Se trata de la neoplasia maligna primaria más común del hígado, siendo la cirrosis por HCV una de las causas principales del aumento de la incidencia. En Occidente, la infección crónica por HCV es considerada el principal factor etiológico asociado. Pruebas de Laboratorio La primera prueba utilizada en la práctica clínica es la búsqueda del anti-hcv y, luego, la determinación del ARN viral para certificar la infección (PCR cualitativa). La prueba de RIBA (recombinant immunoblot assay) tiene pocas aplicaciones clínicas, pero sería útil para distinguir entre un falso positivo y una hepatitis C resuelta. En algunas instancias una determinación de anti-hcv negativa no excluye la infección por HCV (coinfección por VIH, hemodiálisis crónica, inmunodeprimidos).

14 Página 14 de 21 Dificultades en el Acceso al Diagnóstico Se destaca que una proporción elevada de pacientes infectados por HCV están insuficientemente diagnosticados debido al carácter asintomático de la infección y a fallas en la captación. Se agrega que, de acuerdo con estudios realizados en diversos países, parten del principio que los médicos de atención primaria se encuentran en una situación privilegiada con respecto a la pesquisa, por estar en contacto estrecho con la mayoría de la población infectada. Sin embargo, se han detectado diversas fallas en este proceso. Laboratorio Por la lenta evolución de las formas crónicas, hasta un 50% de los pacientes presentan fases de la enfermedad en las cuales las enzimas hepáticas (fundamentalmente la ALT) son normales. Además de un hepatograma con tiempo de protrombina, glucemia, albúmina y colesterol total (marcadores generales de función hepática), existen métodos serológicos para el diagnóstico de la infección por HCV. Los enzimoinmunoensayos (ELISA) detectan anticuerpos específicos de tipo IgG anti- HCV contra varios epitopes de proteínas virales. Es la prueba de elección para el inicio del diagnóstico de infección por HCV. La sensibilidad y especificidad de los ELISA es muy alta en pacientes con evidencia de enfermedad hepática. En cambio, en poblaciones de baja prevalencia (< 10%), la frecuencia de falsos positivos puede ser de un 35% (intervalo de 15% a 60%). Existe un lapso conocido como período de ventana serológico (variable de un paciente a otro, pudiendo ser de 1 a 6 meses) donde no se detecta el anticuerpo específico. La determinación de anticuerpos de tipo IgM no se utiliza, debido a su baja sensibilidad y especificidad. En el ensayo debe definirse la relación de positividad (RP) para lo cual es imprescindible disponer de equipos de lectura de absorbancia que permitan calcularlo. Detección de Anticuerpos anti-hcv: mediante Ensayos Suplementarios (RIBA o LIA) Son ensayos complementarios al de pesquisa que permiten discriminar anticuerpos contra diferentes antígenos virales específicos que son blancos de la respuesta inmunológica detectada en dicho ensayo. En nuestro país se encuentran comercialmente disponibles el RIBA 3.0 y el LIA HCV. Los resultados obtenidos en los ensayos serológicos suplementarios son interpretados como positivo, negativo o indeterminado. Un resultado positivo confirma la presencia de anticuerpos anti-hcv, pero no distingue una infección pasada de una presente. Un resultado negativo indica un falso positivo del ensayo de pesquisa. Un resultado indeterminado puede observarse en individuos

15 Página 15 de 21 recientemente infectados, ocasionalmente en pacientes crónicos o en falsos positivos del ensayo de cribado, en especial en individuos con bajo riesgo de infección por HCV. En estos casos está recomendado el seguimiento. Su aplicación en la práctica clínica es limitada. Su utilidad consiste en confirmar resultados de baja relación de positividad o resultados anti-hcv positivo con ARN no detectable por NAT o PCR cualitativa en 2 muestras repetidas dentro del término de 6 meses. Un resultado de RIBA o LIA positivo con al menos 2 determinaciones de ARN no detectable por PCR dentro del término de 6 meses sugiere fuertemente infección resuelta. En consecuencia, la prueba de inicio para la detección debe ser un ELISA de tercera generación que, de ser positivo, deberá confirmarse con un segundo método como el RIBA o eventualmente la PCR en tiempo real. Se recuerda que los anticuerpos detectables por ELISA tienen un período de ventana del orden de los 3 meses, mientras que la PCR se positiviza a las 2 semanas. Ante una PCR para HCV persistentemente positiva durante 6 meses, se efectúa el diagnóstico de cronicidad. Existen 3 determinaciones realizables por esta técnica en los pacientes con hepatitis C: ARN viral por PCR cualitativa: determina si hay viremia mediante transcripción inversa de la región 5 no codificante del genoma viral seguida de una doble amplificación genómica. El límite de detección varía según el método empleado (100 a 1000 copias/ml). Se informa como detectable o no detectable. ARN viral por PCR cuantitativa: cuantifica el virus circulante («copias» en suero o plasma del paciente) en tiempo real o bien por transcriptos de amplificación. Dado que existen varios métodos comerciales con distintas unidades de medición y diferentes rangos, se sugiere para el seguimiento del paciente utilizar un solo método. Aún no existe en la Argentina un patrón único. Genotipo por HCV: permite identificar variantes más agresivas o resistentes al tratamiento; es imprescindible realizar esta determinación en el paciente antes de iniciar el tratamiento antiviral. Estudio Histológico La biopsia hepática es el método de elección para definir el grado de inflamación y el estadio de fibrosis en pacientes con hepatitis C. Discrimina los distintos tipos de fibrosis y el grado de actividad inflamatoria. Es el único método para evaluar esteatosis, esteatohepatitis, depósito de hierro o daño por alcohol; todos estos cofactores modifican la historia natural de la hepatitis C y la respuesta al tratamiento. Se recomiendan muestras de al menos 15 mm de longitud y que contengan 11 espacios porta.

16 Página 16 de 21 Valor de los Métodos no Invasivos Métodos serológicos: o Directos: ácido hialurónico, laminina, colágeno, metaloproteinasas y su inhibidor tisular o Indirectos: haptoglobina, alfa-2-macroglobulina, apolipoproteína A, AST/ALT, gamma-glutaril transpeptidasa, plaquetas, bilirrubina. Métodos por imágenes: elastografía (mide la rigidez hepática). Hepatitis C: Pesquisa de la Infección Se recomienda la búsqueda de anticuerpos anti-hcv en grupos de alto riesgo para la adquisición de la infección, que incluyen: ADIV (aún habiéndose inyectado una sola vez hace muchos años), pacientes en hemodiálisis, receptores de transfusión de hemoderivados y órganos sólidos antes de 1994 niños de madres HCV positivas pacientes VIH positivos personas infectadas por el VHB pacientes que hayan recibido factores de la coagulación antes de 1987 personal sanitario con antecedente de exposición a fuente conocida HCV positiva pacientes en evaluación por aminotransferasas elevadas, o con evidencia de hepatopatía crónica. donantes de sangre y órganos sólidos. personas que han recibido tratamiento convivientes con pacientes infectados por HCV trabajadores sexuales pacientes etilistas ex presidiarios Se estima que la prevalencia de esteatosis hepática en la hepatitis C es de 30% a 70%, mucho más elevada que la observada en otras enfermedades hepáticas crónicas y en la población general. La esteatosis hepática está descripta en todos los genotipos del HCV. Hepatitis C: Conducta frente al Accidente Cortopunzante en Personal de Salud Lavado de la herida sólo con agua y jabón si es en piel, o con agua si es en mucosa Comunicación y registro confidencial del accidente Estudio de la fuente y el accidentado (anti-hcv y ALT).

17 Página 17 de 21 En el seguimiento, o si la fuente es anti-hcv positiva o desconocida, se deben investigar ALT y anti-hcv a los 3 y 6 meses y HCV-ARN entre la 4ta y 6ta semanas para confirmar la infección. Si esta determinación fuese positiva, se repetirá a las 12 semanas a los fines de comprobar la autolimitación o iniciar tratamiento. Si la fuente es negativa, se estudiará al accidentado a los 3 y 6 meses con anti-hcv y ALT. Durante el período de seguimiento, el accidentado no debe donar sangre, órganos, tejidos o semen. Eventual tratamiento: no es efectivo el uso de gammaglobulina profiláctica. No debe restringirse la actividad laboral. Las actividades de educación, difusión e implementación deben estar a cargo del Estado y de las Aseguradoras de Riesgo del Trabajo. Hepatitis C: Tratamiento Normas Generales Ante el diagnóstico de HCV, debe recomendarse evitar la donación de sangre y gametos, así como brindar consejos sobre las vías de transmisión de la enfermedad. Es prudente informar al paciente por escrito, en especial acerca de las complicaciones a largo plazo (todas son recomendaciones grado B). Dado que no existe forma conocida de evitar la transmisión vertical, las pacientes con HCV en edad fértil deben ser notificadas sobre el riesgo de contagio durante el embarazo (recomendación grado C). No se dispone en la actualidad quimioprofilaxis postexposición. Tratamiento de las Formas Agudas Aquellos pacientes con clínica de hepatitis aguda tienen indicación de tratamiento si persisten virémicos a las 12 semanas del comienzo de los síntomas o de la elevación de la ALT. El tratamiento recomendado en la actualidad es la monoterapia con IFN pegilado en dosis habituales, por un plazo de 24 semanas, obteniéndose respuesta viral sostenida (RVS) de más del 90%, independientemente del genotipo. Tratamiento de las Formas Crónicas El objetivo primario es erradicar la infección por el HCV. Ello redundará en una mejoría de la lesión histológica, evitando la progresión de la enfermedad (de hepatitis crónica a cirrosis, de cirrosis compensada a descompensada o a CHC. El tratamiento actualmente recomendado es la combinación de IFN pegilado más ribavirina. Este esquema puede obtener la erradicación viral en 46% a 52% de los

18 Página 18 de 21 pacientes monoinfectados por el genotipo 1 sin tratamiento previo, y en 76% a 82% de los pacientes sin terapia previa monoinfectados con los genotipos 2 ó 3. Todos los pacientes con hepatitis crónica C (tanto si tienen aminotransferasas elevadas como normales y en ausencia de contraindicaciones) son candidatos potenciales a ser tratados, particularmente aquellos casos con fibrosis hepática avanzada (puntajes en las escala METAVIR > 2 e Ishak > 3) o con mayor probabilidad de progresar a la cirrosis. Algunos pacientes presentan manifestaciones extrahepáticas vinculadas con la infección crónica por HCV que pueden mejorar si el virus es erradicado. En esas circunstancias el tratamiento es requerido más por la condición asociada que por la enfermedad hepática. También tienen indicación de tratamiento los enfermos con hepatitis C aguda que no se resuelve espontáneamente a las 12 semanas, debido a su alta probabilidad de pasar a la cronicidad. Contraindicaciones del Tratamiento Existen contraindicaciones absolutas y relativas para el uso de la terapia combinada, algunas vinculadas con el IFN y otras con la ribavirina. Se destaca que algunas contraindicaciones históricamente consideradas como absolutas hoy son estimadas como relativas (ejemplo, depresión). Las principales son: depresión grave, psicosis, ideación o intento de suicidio. epilepsia no controlada patologías concurrentes (diabetes descompensada, enfermedad cardiovascular o EPOC grave) trasplantados de riñón, corazón o pulmón enfermedades autoinmunes (incluyendo la hepatitis) retinopatía hemoglobinopatías graves (talasemia mayor y otras anemias hemolíticas) Existen contraindicaciones relacionadas con el uso de ribavirina (en estas circunstancias se puede indicar monoterapia con IFN pegilado): embarazo o imposibilidad de sostener anticoncepción; la concepción debe ser evitada durante el tratamiento y por al menos 6 meses después de finalizada la terapia (incluye tratamiento en pacientes de ambos sexos). trombocitopenia (< 50 mil plaquetas/ml) neutropenia (< 1000 células/ml) anemia (hemoglobina < 10 g/dl).

19 Página 19 de 21 Criterios de Respuesta Respuesta Virológica Rápida: ARN viral no detectable en la semana 4 de tratamiento por métodos cualitativos o cuantitativos con límite de detección < 50 UI/ml. Respuesta Virológica Temprana: ARN viral no detectable (completa) o descenso de al menos 2 unidades logarítmicas en relación con el valor basal (parcial), por el mismo método cuantitativo utilizado inicialmente. Respuesta Virológica de Fin de Tratamiento: ARN viral no detectable al finalizar el período de tratamiento, evaluado por método cualitativo (límite de detección < 50 UI/ml). Respuesta Virológica Sostenida (RVS): ARN no detectable por método cualitativo a las 24 semanas de finalizado el tratamiento. Para la selección de pacientes, deben considerarse la carga viral de inicio, el genotipo viral (de ser posible) y contar con histología hepática obtenida por punción biopsia. En los sujetos con genotipos 1 y 4 se debe contar con el estudio de la carga viral pretratamiento. Durante el curso del mismo, el monitoreo de la respuesta virológica se debe hacer en las semanas 12, 24, al final del tratamiento y 24 semanas después del mismo. Además, es recomendable analizar la respuesta en la semana 4 por medio de PCR cualitativa/cuantitativa (límite de detección < 50 UI/ml). Esquemas IFN pegilado alfa-2a (180 µg/semana) o IFN pegilado alfa-2b (1.5 µg/kg /semana) durante 48 semanas asociado con ribavirina según peso corporal (800 a 1400 mg/día), de manera de asegurar una dosis no menor a 10.6 mg/kg/día (idealmente entre 11 y 15 mg/kg/día). En pacientes con genotipos 2 y 3, se debe contar con el estudio de la carga viral pretratamiento. Es recomendable analizar la respuesta en la semana 4 por medio de una PCR cualitativa/cuantitativa (límite de detección < 50 UI/ml). Los esquemas incluyen IFN pegilado alfa-2a (180 µg/semana) o IFN pegilado alfa-2b (1.5 µg/kg/semana) durante 24 semanas, asociado con ribavirina (800 mg/día). Tratamiento en No Respondedores Los factores que han sido asociados a falta de respuesta son: genotipos 1 ó 4, viremia basal elevada, edad, fibrosis avanzada, obesidad, coinfecciones con VHB o VIH, resistencia a la insulina/esteatosis hepática e ingesta de alcohol en actividad. Entre los efectos adversos considerados muy frecuentes ( > 30% de los pacientes) del esquema combinado deben destacarse el síndrome símil gripal, la cefalea, las

20 Página 20 de 21 polimialgias, la fiebre, la trombocitopenia y los fenómenos hemolíticos, siendo estos 2 últimos fruto de la generación de autoanticuerpos. Si bien con menor frecuencia, pueden surgir cambios de conducta (anorexia, hipoprosexia, irritabilidad, hipobulia e incluso síndrome depresivo mayor). Los pacientes VIH positivos responden con menor eficacia al tratamiento (cerca del 30%), si bien continua siendo el esquema de elección (evidencia grado B). Dada la alta tasa de hepatitis fulminante en los enfermos coinfectados por HCV y el virus de la hepatitis A y considerado el peor pronóstico ante coinfección por VHB y HCV, todos los pacientes con HCV deben ser vacunados para las hepatitis A y B (recomendación grado B). No hay evidencia firme de transmisión de HCV a través de la lactancia, salvo quizás en mujeres sintomáticas con alta carga viral, en quienes se recomendará su interrupción (recomendación grado B). En relación con los contactos sexuales, se sabe que, dada la baja incidencia de transmisión por dicha vía, puede sugerirse no utilizar preservativos en caso de infectados monógamos, salvo que exista coinfección por VIH (recomendación grado C). La cirrosis descompensada y el hepatocarcinoma como consecuencias de la infección crónica por HCV constituyen la indicación más frecuente de trasplante hepático en el mundo occidental y también en la Argentina. Terapéuticas Futuras El esquema terapéutico actual es efectivo en aproximadamente 50% de los pacientes. La investigación de nuevos fármacos está orientada a la búsqueda de modificaciones de las drogas actuales (con el objetivo de minimizar efectos adversos o mejorar el perfil farmacocinético) y a la elaboración de nuevas drogas antivirales que actúen sobre la maquinaria replicativa del HCV. Entre las variantes de las drogas de uso actual, el IFN unido a la albúmina (albinterferón o albuferón) es una alternativa para prolongar su vida media. En estudios de fase II y en resultados preliminares de estudios de fase III pareciera tener una eficacia similar a la de los IFN pegilados, con la ventaja de poder usarse cada 2 semanas. La viramidina se asocia con una menor incidencia de anemia en comparación con el compuesto original, pero aparentemente también a una menor eficacia en alcanzar la RVS cuando se la combina con IFN pegilado. Entre las drogas inhibidoras de las enzimas del HCV, se encuentran en estudio las inhibidoras de las proteasas, como la SCH y el telaprevir.

21 Página 21 de 21 Bibliografía Recomendada 1. Documento Final del Consenso Argentino de Hepatitis B. Buenos Aires United Kingdom national guideline on the management of the viral hepatitides A, B & C. London (England): British Association for Sexual Health and HIV (BASHH); Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell BP, Finelli L et al., Rodewald LE, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization of adults. MMWR Recomm Rep Dec 8;55(RR-16):1-33; quiz CE Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, Neitzel SM, Ward JW; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep Sep 19;57(RR-8): Shang G, Seed CR, Wang F, Nie D, Farrugia A. Residual risk of transfusiontransmitted viral infections in Shenzhen, China, 2001 through Transfusion 2007;47(3): Lok ASF, Esteban R, Bonis PAL. Overview of the management of chronic hepatitis B and case examples. UpToDate 17.2 (mayo 2009). 7. Daruich J, Gadano A, Fainboim H, Pessoa M, Cheinquer H. Guía Latinoamericana de tratamiento de la hepatitis crónica B. Acta Gastroenterol Latinoam 2007;37: Mandell et al. Principles and practices of Infection diseases. Sixth edition Bessone F. Hepatitis crónica B Cual es la mejor opción de tratamiento? Acta Gastroenterol Latinoam 2007;37: United Kingdom national guideline on the management of the viral hepatitides A, B & C. London (England): British Association for Sexual Health and HIV (BASHH); Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2001;345: Soriano V, García-Samaniego J, Bravo R, et al. Interferon alpha for the treatment of chronic hepatitis C in patients infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996;23: Consenso argentino de hepatitis C Zignego AL, Craxi A. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection. Clin Liver Dis 2008;12: Tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Estado actual y perspectivas PROGRESOS EN HEPATOLOGÍA. Moisés Diago 18. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update Marc G. Ghany, Doris B. Strader, David L. Thomas, and Leonard B. Seeff AASLD PRACTICE GUIDELINES