PANEL II. Antipsicóticos Atípicos en Patologías mayores: Bipolaridad, Esquizofrenia, Depresión y Trastornos de Personalidad

Transcripción

1 PANEL II Antipsicóticos Atípicos en Patologías mayores: Bipolaridad, Esquizofrenia, Depresión y Trastornos de Personalidad COORDINADORES Dr. Carlos Cruz y Dra. Iris Boisier Dr. Alvaro Lista Varela

2 BIPOLARIDAD Y ESTADOS MIXTOS: TRATAMIENTO CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Y AVANCES FARMACOGENOMICOS Alvaro Lista Varela URUGUAY 2009 Dr. Alvaro Lista Varela

3 INTRODUCCION GENERAL Dr. Alvaro Lista Varela

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7 Sistema de recompensa DA SISTEMA ENDOCRINO SISTEMA INMUNOLOGICO 5HT Sistema de alarma-estrés NA Dr. Alvaro Lista Varela

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10 PSICOBIOLOGIA DEL TRASTORNO BIPOLAR DISREGULACION DEL SISTEMA DE ALARMA- ESTRÉS Y DEL SISTEMA DE RECOMPENSA DEPRESION MANIA SAE SAE SR SR (A. LISTA, 2008) Dr. Alvaro Lista Varela

11 NA DA NA 5HT DA DA Dr. Alvaro Lista Varela

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13 H. DERECHO Dr. Alvaro Lista Varela

14 H. IZQUIERDO Dr. Alvaro Lista Varela

15 5HTT/APOE CRH/GC R MAX. POTENCIAL BIENESTAR SALUD DISM. DESEMPEÑO ENVEJECIMIENTO ENFERMEDAD Dr. Alvaro Lista Varela

16 DEP BIPOLAR DEP UNIPOLAR Dr. Alvaro Lista Varela

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20 ANTIPSICOTICOS ATIPICOS EN EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS BIPOLARES INTRODUCCION MECANISMOS DE ACCION Dr. Alvaro Lista Varela

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22 APG, ASG Y ATG. Dr. Alvaro Lista Varela

23 DIFERENCIACION CLINICO-FARMACOLOGICA ENTRE DISTINTAS GENERACIONES DE ANTIPSICOTICOS Fármaco Farmacodinamia Eficacia Efectos adversos Antagonismo 5HT 2A y D 2 Agonis parcial DA Agonis 5HT 1A Síntomas positivos Síntomas Negativos Síntomas cognitivos Motores APG NO NO NO /+ ASG SI NO NO/SI /+ + -/+ -/ ATG SI SI SI Sínt afectivos Hiperprolactinemia Metabólicos Sedación (Si = cumple con la condición; NO = no cumple con la condición; ++ = eficaz o produce marcadamente; + = medianamente eficaz o produce moderadamente; - = no es eficaz o no produce). Clasificación propuesta por el Prof. Dr. Alvaro Lista Varela, basada en la literatura científica sobre el desarrollo de antipsicóticos y en la experiencia personal. Dr. Alvaro Lista Varela

24 FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ASG Y ATG Dr. Alvaro Lista Varela

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35 Alteraciones moleculares : PKC MARCKS ERK GSK 3 bcl -2 MAP - K BDNF CALCIO AA, EPA, DHA CRH - cortisol Dr. Alvaro Lista Varela

36 Genes Wnt y GSK-3 GSK-3 es una kinasa (serina/treoina) muy abundante en el cerebro. Hay dos isoenzimas y (genes en Cr 19 y 3, respectivamente) GSK-3 es una vía final común para 3 cascadas de transducción de señales: prot Wnt, la vía de MAPK (mitogen activated proteín kinase) y la vía PI-3K (fosfotadil/inositol-3-kinasa) GSK-3 participa en procesos metabólicos y en la regulación de la diferenciación y proliferación celular. (Kozlovsky Net al Eur Neuropharmacol 12:13-25, 2002) Dr. Alvaro Lista Varela

37 Genes Wnt y GSK-3 GSK-3 participa en la dinámica de los microtúbulos y del citoesqueleto fosforilando proteínas constitutivas esenciales como TAU y MAP 1-B GSK-3 regula los procesos de vida celular a través de la vía PI-3K/AKT (proteína kinasa B, PKB) la vía PI-3K es activada por factores tróficos e insulina, e inactivada por el estrés, glutamato (exitotoxicidad), ERO La activación PI-3K/PKB fosforila GSK-3 inactivándola y protegiendo la célula. (Kozlovsky Net al Eur Neuropharmacol 12:13-25, 2002) Dr. Alvaro Lista Varela

38 Blancos moleculares de la GSK-3 Factores de Transcripción: CREB, -catenina, C/EBP, HSF-1, c-jun, M y c, NFAT C, MITF Regulación metabolismo: glucógeno sintetasa, pirurato heshidrogenasa, ATP citrato liasa, camp-kinasa dependiente Proteínas asociadas a microtúbulos: TAU, MAP 1B, MAPZ, APC Proteínas: presinilina 1, axina Proteínas involucradas en la adhesión celular: -catenina, neural cell-adhesion protein, DF3/MUCI División celular: ciclina D, human ninein (Alonso and Martinez, Curr Med Chem 11: , 2004; Gould TD et al, J Clin Psychiatry 65: 10-21, 2004) Dr. Alvaro Lista Varela

39 INHIBICION DE LA GSK - 3ß La inhibición de GSK - 3 ß produce: 1. Regulación génica (AP - 1 /TRE) 2. Potente efecto antiapoptópico: estabilización de ß- catenina, inducción del gen bcl Disminución de la fosforilación de tau. POTENTE EFECTO NEUROPROTECTOR ESTIMULO DE LA NEUROGENESIS Efecto anti-recurrencial, estabilizador y antidepresivo Dr. Alvaro Lista Varela

40 Genes Wnt y GSK-3 La familia de genes Wnt codifican un grupo de glicoproteínas que son secretadas por diversas estirpes celulares, intervienen en la adhesión celular y construcción sináptica. Las proteínas Wnt inducen la proliferación y diferenciación celular y estimulan la sobrevida celular. Hacen estos efectos interactuando con R de membrana (de la familia frizzled), iniciando una cascada de eventos moleculares intracel. que terminan en la regulación génica La activación receptorial induce la hiperfosforilación y activación de la proteína Disheveled y su ligado a un complejo molecular con otras proteínas (Axin, Frat-1/GBP y GSK-3) (Kozlovsky Net al Eur Neuropharmacol 12:13-25, 2002) Dr. Alvaro Lista Varela

41 Genes Wnt y GSK-3 Las proteínas forman un complejo heterotetramérico, suprimiendo la actividad enzimática de GSK-3 GSK-3 activada fosforila -catenina, promoviendo su ligado (P-APC) conduciendo a su degradación proteolítica. La inactivación de GSK-3 por la actividad de las proteínas Wnt protege -catenina de la degradación, permitiendo que entre al núcleo y regula los genes que tienen R para este factor de transc. (Kozlovsky Net al Eur Neuropharmacol 12:13-25, 2002) Dr. Alvaro Lista Varela

42 Aplicación clínica de los inhibidores GSK-3 Trastornos afectivos Esquizofrenia D. Alzheimer E. Parkinson E. Pick Varias enf. neurodegenerativas, degeneración vascular, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, ELA, degeneración mediada por priones Diabetes Inflamación (Alonso and Martinez, Curr Med Chem 11: , 2004; Gould TD et al, J Clin Psychiatry 65: 10-21, 2004) Dr. Alvaro Lista Varela

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44 Aripiprazol Dr. Alvaro Lista Varela

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46 Aripiprazol Ziprasidona (ASG) Dr. Alvaro Lista Varela

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52 EL FUTURO: NUEVOS BLANCOS MOLECULARES Y PRODUCTOS Dr. Alvaro Lista Varela

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61 GRACIAS Dr. Alvaro Lista Varela

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