INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Fecha: 27/11/08 Acta VI/08

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1 INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA Fecha: 27/11/08 Acta VI/08 TENOFOVIR INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B 1. SOLICITUD Solicitado por Dra.González. Servicio de Aparato digestivo Fecha de recepción de la solicitud: Justificación de la solicitud: Según se ha rellenado en el formulario de petición: - Menos neurotóxico que Adefovir. - Mayor potencia antiviral que el Adefovir. - No se han detectado resistencias a Tenofovir - Muy efectivo como tratamiento de rescate en resistencia a Lamivudina, entecavir, telbivudina e, incluso, Adefovir. - Eficaz en pacientes resistentes a lamivudina con respuesta subóptima a adefovir. Autores: Cristina Calderón Acedos 2. DESCRIPCIÓN DEL FÁRMACO Nombre genérico: Tenofovir Nombre comercial: VIREAD Laboratorio fabricante: GILEAD Grupo terapéutico: NUCLEÓS(T)IDOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA Vía de administración: vía oral Código ATC: J05AF07 Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de Registro: EMEA (2002). Última indicación: Presentaciones y precio Forma farmacéutica y dosis Envase de ** unidades Código Coste por unidad PVP con IVA VIREAD 245MG 30 COMP CUB PELICULAR ,99 288,70 3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA COMPARADA Coste por unidad PVL 3.1 Introducción En España, la hepatitis B es la tercera causa de enfermedad crónica después de la hepatitis C y el alcoholismo. En la actualidad disponemos de 5 fármacos aprobados para la HBC: interferón e interferón pegilado, lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudina y tenofovir. Cada uno de estos fármacos posee ventajas y limitaciones. Los interferones son eficaces en una minoría de pacientes, sus efectos adversos limitan o contraindican su utilización y precisan su administración por vía subcutánea. Los análogos de núcleos(t)idos son fármacos orales, en general bien tolerados, que producen una importante inhibición de la replicación viral, y deben administrarse de forma prolongada, lo que condiciona la aparición de mutantes del VHB resistentes a los antivirales. Actualmente en nuestro hospital se utilizan en el tratamiento de la Hepatitis B crónica los siguientes antivirales: lamivudina, adefovir y entecavir (Ver algoritmo de tratamiento) 3.2 Mecanismo de acción Tenofovir disoproxil fumarato es la sal fumarato del profármaco tenofovir disoproxil. Tenofovir disoproxil es absorbido y transformado al principio activo tenofovir, que es un análogo de nucleósido monofosfato (nucleótido). Posteriormente, Tenofovir se transforma en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, un provocador de la terminación de la cadena, por enzimas celulares expresadas de forma constitutiva. El difosfato de tenofovir tiene una semivida intracelular de 10 horas en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) activadas, y de 50 horas en dichas células en reposo. El difosfato de tenofovir inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB, al competir con el sustrato natural desoxirribonucleótido por el sitio de unión, y se incorpora al ADN provocando la terminación de la cadena. El difosfato de tenofovir es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β, y γ. A concentraciones de hasta 300 µmol/l, se ha observado también que tenofovir no tiene efecto en la síntesis del ADN mitocondrial o en la producción de ácido láctico en ensayos in vitro. 3.3 Farmacocinética Tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco éster soluble en agua, el cual se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído. Tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato. 1

2 Tras la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes infectados por VIH, tenofovir disoproxil fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. Después de la administración oral de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir se distribuye a la mayoría de los tejidos, alcanzándose las concentraciones más altas en riñón, hígado y contenido intestinal. Estudios in vitro han determinado que ni tenofovir disoproxil fumarato ni tenofovir son substratos para las enzimas CYP450. Tenofovir es excretado principalmente por el riñón, tanto por filtración como por un sistema de transporte tubular activo, excretándose aproximadamente un 70-80% de la dosis en forma inalterada por la orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total se estima en aproximadamente (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal se estima en aproximadamente 210 ml/min, lo cual excede la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular activa representa una parte importante de la eliminación de tenofovir. Tras la administración oral, la vida media final de tenofovir es aproximadamente de 12 a 18 horas. 3.4 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación Infección por VIH-1: Tenofovir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos mayores de 18 años infectados por el VIH-1. Infección por hepatitis B: Tenofovir está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con enfermedad compensada, con evidencia de replicación viral activa, con niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa (ALT) elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. Esta indicación se basa en las respuestas histológica, virológica, bioquímica y serológica principalmente en pacientes adultos que no han sido previamente tratados con nucleósidos, con hepatitis B crónica HBeAg positivo y en pacientes con HBeAg negativo con función compensada. 3.5 Indicación clínica solicitada Infección por hepatitis B. 3.6 Posología, forma de preparación y administración La dosis recomendada el tratamiento de la hepatitis B crónica es de 245 mg (un comprimido), administrado una vez al día por vía oral, acompañado de alimentos. No se conoce la duración óptima del tratamiento. Puede considerarse la interrupción del tratamiento en los siguientes casos: En pacientes HBeAg positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos durante 6 12 meses después de que se confirme la seroconversión de HBe (pérdida de HBeAg y pérdida del DNA del VHB, con detección de anti HBe) o hasta la seroconversión de HBs o si se produce una pérdida de eficacia. Los niveles de ALT y de DNA del VHB en suero deben medirse regularmente tras la interrupción del tratamiento para detectar cualquier recaída virológica posterior. En pacientes HBeAg negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuado para el paciente. Insuficiencia : No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, sólo debe utilizarse tenofovir si se considera que los beneficios potenciales del tratamiento superan a los riesgos potenciales. Ajuste de dosis en Insuficiencia renal Insuficiencia renal leve 1 comprimido una vez al día (aclaramiento de creatinina ml/min) Insuficiencia renal moderada 1 comprimido cada 48 horas (aclaramiento de creatinina ml/min) Insuficiencia renal grave No se recomienda aunque puede administrarse (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) cada horas (dos veces por semana). y pacientes en hemodiálisis Pacientes en hemodiálisis: 1 comprimido cada 7 días tras completar una sesión de hemodiálisis. 3.7 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital 2

3 Características comparadas con otros medicamentos similares Nombre Tenofovir Lamivudina Adefovir Entevavir Telbivudina PegInterferon alfa 2a Presentación Comp 245 mg Comp 100 mg Comp 10 mg Comp 0,5 y 1 mg Comp 600 mg Jer 180 mcg Posología 245 mg/día 100 mg /día 10 mg/día 05-1 mg/día 600 mg/día 180 mg/23m Indicaciones Característica s diferenciales Tto de la Hep B crónica en adultos con enfermedad compensada y signos de replicación viral activa niveles séricos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. Menor tasa de resistencias No indicado en descompensado s Tto de la Hep B crónica en adultos con enfermedad compensada y signos de replicación viral activa, niveles séricos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. - Enfermedad descompensada. Indicado en descompensados Buena tolerancia Bajo coste Alta tasa de resistencias (70% a los 5 años) 4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA Tto de la Hep B crónica en adultos con enfermedad compensada y signos de replicación viral activa, niveles séricos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. - Enfermedad descompensada. Indicado en descompensados Menor tasa de resistencias Se le atribuye toxicidad renal Respuesta lenta, lo que supone una limitación en pacientes descompensados Tto de la Hep B crónica en adultos con enfermedad compensada y signos de replicación viral activa, niveles séricos de ALT elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis. Menor tasa de resistencias Respuesta rápida Susceptibilidad disminuida en pacientes resistentes a lamivudina Tto de la Hep B crónica en adultos con enfermedad compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de ALT elevados de forma continuada y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis. Menor resistencias -Insuficiente Experiencia Susceptibilidad disminuida pacientes resistentes lamivudina 4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. No se dispone del informe EPAR de la EMEA y los ensayos pivotales no están aún publicados. Se dispone de las presentaciones orales del EALS Título Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) For The Treatment Of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B: Week 72 TDF Data Marcellin P And Week 24 Adefovir Dipivoxil Switch Data (Study 102) Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) For The Treatment Of HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Week 72 TDF Data And Week 24 Adefovir Dipivoxil Switch Data (Study 103). Estudio en pacientes con HBeAg Negativo en a Tto de la Hep B crónica con antígeno HBe positivo o antígeno HBe negativo en pacientes adultos con enfermedad compensada Duración limitada (48 semanas) Administración subcutánea Mala tolerancia Alto coste No indicado en descompensados Referencia: Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) For The Treatment Of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B: Week 72 TDF Data And Week 24 Adefovir Dipivoxil Switch Data (Study 102) Nº pacientes= 375 Diseño: Estudio doble ciego de tto con TNF 48 semanas y abierto tratando a todos los pacientes con TNF durante 5 años. Población: Pacientes de 18 a 69 años con hepatitis B crónica, compensada probada con biopsia, tanto HbeAg-, en tratamiento previo con lamivudina o sin tratamiento previo, ALT ULN and <10xULN Knodell Necroinflammatory score 3; HIV, HDV, HCV negative Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH o tratamiento previo con fármacos diferentes de lamivudina, historial de pancreatitis, carcinoma hepatocelular Pérdidas: 90% de los pacientes seguían en el estudio a la semana 72 Variables evaluadas: 1. Variable principal: ADN VHB < 400 copias/ml 2. Mejoría del índice necroinflamatorio 2 puntos Análisis ITT y por protocolo. Resultados Variable evaluada en el estudio Tenofovir 245 mg/día (n=250) Adefovir 10 mg/día (n=125) Autor Heathcote J Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Is Highly Active For Treatment Of Chronic Hepatitis B In Subjects With Cirrhosis Buti M RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) p 3

4 Variable principal DNA-HVB < 400 copias/ml a las 48 semanas DNA-HVB < 400 copias/ml a las 72 semanas 93% (229/246) 91% (221/243) 65% (81/124) 88% (109/124) 27,8% (18,8% a 36,7%) 3% (-3,7% a 9,8%) 4 (3 a 6) -- 0,315 a las 72 semanas % de Pacientes con HBV DNA < 69 IU/mL (400 c/ml) (Respuesta virológica persistente) Respuesta HBV DNA en pacientes que cambian de Adefovir a Tenofovir Week 48 ADV Viral Response Complete Response Incomplete Response ( 69 IU/mL) Week 72 TDF Complete Viral Response 76 (100%) 33 (94%) La suppression viral se mantiene tras el cambio a Tenofovir. Los pacientes en tratamiento conadefovir y viremia responde rapidamente a Tenofovir. La respuesta incompleta a la semana 24 es un mal predictor de la respuesta a las 48 y 72 semanas para tenofovir. Week 24 TDF Viral Response Complete Response Incomplete Response ( 69 IU/mL) W 72 Complete W48 Complete Response Response 205 (99%) 197 (99%) 24 (86%) 23 (92%) Tenofovir fue significativamente superior a adefovir en la variable principal de DNA <400 copias/ml y mejoría del índice necroinflamatorio de Knodell de al menos 2 puntos sin empeoramiento de la fibrosis. Los pacientes tratados con Adefovir con DNA> 400 al pasar a tenofovir todos en la semana 72 tenían el DNA < 400 copias/ml. No se detectaron resistencias a Tenofovir en las 72 semanas, pero el estudio continúa. Estudio en pacientes con HBeAg Positivo Referencia: Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) For The Treatment Of HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B: Week 72 TDF Data And Week 24 Adefovir Dipivoxil Switch Data (Study 103) Nº pacientes= 266 Diseño: Estudio doble ciego de tto con TNF 48 semanas y abierto tratando a todos los pacientes con TNF durante 5 años. Población: Pacientes de 18 a 69 años con hepatitis B crónica, compensada probada con biopsia, tanto HbeAg+, en tratamiento 4

5 previo con lamivudina o sin tratamiento previo, ALT ULN and <10xULN Knodell Necroinflammatory score 3; HIV, HDV, HCV negative Se excluyeron pacientes co-infectados con VHC, VHD o VIH o tratamiento previo con fármacos diferentes de lamivudina, historial de pancreatitis, carcinoma hepatocelular Pérdidas: 88% de los pacientes seguían en el estudio en la semana 72. Resultados Variable evaluada en el estudio Variable principal DNA-HVB < 400 copias/ml a las 48 semanas DNA-HVB < 400 copias/ml a las 72 semanas Tenofovir 245 mg/día (n=176) 76% (130/171) 79% (130/164) Adefovir 10 mg/día (n=90) 10% (9/90) 76% (66/87) RAR (IC 95%) NNT (IC 95%) p 66% (57,1% a 74,9%) 3,4% (-7,5% a 14,3%) 2 (2 a 2) % de Pacientes con HBV DNA < 69 IU/mL(400 c/ml) (Respuesta virológica persistente) -- 0,617a las 72 semanas Respuesta HBV DNA en pacientes que cambian de Adefovir a Tenofovir Week 48 ADV Viral Response Complete Response Incomplete Response ( 69 IU//mL) Week 72 TDF complete Viral Response 12 (100%) 54 (78%) La suppression viral se mantiene con el cambio de adefovir a tenofovir. El 78% de los pacientes con viremia en tratamiento con adefovir alcanzan la suppression viral en la semana 24 desde el cambio a tenofovir. La respuesta incompleta a la semana 24 es un mal predictor de la respuesta a las 48 y 72 semanas para tenofovir. Week 24 Viral Response W48 Complete Viral Response W72 Complete Viral Response Complete Response 80 (100%) 71 (100%) Incomplete Response ( 69 IU//mL) 50 (66%) 56 (79%) Seroconversión y pérdida del HBeAg 5

6 Los resultados en la semana 72 confirman la eficacia de Tenofovir en el tratamiento de la hepatitis B crónica con HBeAg positive. Hay una pérdida progresiva de HBsAg (5% en la semana 64). La respuesta rápida (a las 24 semanas) no es un buen predictor de la respuesta al tratamiento con Tenofovir. Los pacientes tratados con Adefovir pueden cambiar a Tenofovir de forma efectiva y segura. No se detectaron resistencias a Tenofovir a las 48 semanas. Los pacientes tratados con Tenofovir no tuvieron pérdida de respuesta ( 400 copies/ml después de alcanzar <400 copies/ml) entre las semanas 48 y 72. PACIENTES CON CIRROSIS: Análisis de subgrupos de los estudios anteriores. Referencia: Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Is Highly Active For Treatment Of Chronic Hepatitis B In Subjects With Cirrhosis Tenofovir ha mostrado una eficacia superior a adefovir en el tratamiento de pacientes naïve con hepatitis B crónica en 2 estudios pivotales. Tras 48 semanas de tratamiento con tenofovir el 76% de los pacientes con HBeAg-positivo y el 93% de los pacientes con HBeAg-negativo alcanzaron HBV DNA <400 copies/ml (c/ml). En estos dos estudios se reclutó a pacientes con y sin cirrosis. Para el análisis de subgrupos la comparación más interesante es Cirróticos tratados con tenofovir vs no cirróticos a la semana 48 en la población por intención de tratar. Proportion de pacientes con cirrosis en los estudios pivotales. Nº de pacientes cirróticos en los 2 estudios: 123. (19% de todos los pacientes) 81/426 (19%) de los tratados con Tenofovir (34 HBeAg+; 47 HBeAg ) 42/215 (20%) de los tratados con Adefovir (17 HBeAg+; 25 HBeAg ) Se presentan los resultados de los 2 estudios combinados, para maximizar la muestra de pacientes cirróticos. 6

7 Tenofovir produjo respuesta consistente a las 48 semanas tanto en pacientes cirróticos como en los no cirróticos. Proporción de pacientes con HBV DNA <400 c/ml (69 IU/mL) tratados con Tenofovir divididos en pacientes con/sin cirrosis. Tenofovir fue bien tolerado tanto en pacientes cirróticos como en no cirróticos. Ningún paciente desarrolló enfermedad descompensada en tratamiento con tenofovir o adefovir. No se detectaron resistencias al Tenofovir en ningún paciente a las 48 semanas. 4.1.b Evaluación de la validez y de la utilidad practica de los resultados * Datos sobre resistencias 7

8 * Comparación entre los antivirales disponibles Tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg positivo Lamivudina 100 mg/d Adefovir 10 mg/d Entecavir 0,5 mg/d Telbivudina 600 mg/d Tenofovir 245 mg/d Seroconversión s < 1% 0% 2% 0% 1,3% Seroconversión e 17% 12% 21% 22% 20,9% Resistencia primer año 20% 0% 0% 4,4% 0% Resistencia segundo año 40% - 0,3% 21,6% - Resistencia tercer año 60% 3% 0,6% - - Resistencia cuarto año 70% - 1,2% - - Tratamiento de la hepatitis B crónica HBeAg negativo ADN (-) 66% 51% 90% 88% 91,2% ALT normal 66% 72% 78% 74% 76,3% IAH 2 puntos 63% 64% 70% 67% 72,4% Resistencia primer año 10% 0% 0% 2% 0% Resistencia segundo año 22% 3% 0,3% 8,6% - Resistencias a 4/5 años 70% 18%/29% 0,8%/1,2% - - Coste/paciente/día (euros) 1,93 13,66 13,52 13,52 9,8 Posibles estrategias para manejo de resistencias: o o o o Resistencias a Lamivudina Adición de adefovir. Plantear añadir tenofovir en lugar de adefovir. Resistencias a Adefovir Añadir lamivudina. Añadir entecavir. Resistencias a Entecavir Añadir adefovir. Añadir Tenofovir No está claro el lugar de Telvibudina. En todo caso es la última opción. 4.2 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones No hay publicadas revisiones sistemáticas. 4.3 Evaluación de fuentes secundarias. Otro tipo de estudios, no fuentes secundarias. Bömmel, F. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus infection and high HBV DNA level Turing adefovir therapy. Hepatology 2006; 44: Tenofovir es muy efectivo como tratamiento de rescate en pacientes resistentes a la lamivudina con respuesta subóptima al adefovir. Bömmel, F. Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2004; 40: Tenofovir produce mayor y más precoz supresión viral que el adefovir. Hann, H-W Tenofovir has stronger antiviral effect than adefovir against lamivudine-resistant hepatitis B virus. Hepatol Int 2008; 2:244-9 Tenofovir al año de tratamiento en pacientes resistentes a la lamivudina reduce más la carga viral 5 +1,6 log 10 copias/ml que el Adefovir 2,4 +-1,4 log 10 copias/ml. Tiene mayor potencia. La pérdida de AgHBe es similar en ambos grupos 9%/5%. 8

9 Tan J et al. Tenofovir monotherapy is effective in Hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatology 2008;48: Tenofovir en monoterapia es eficaz en pacientes con respuesta subóptima a adefovir en ausencia de reseistencias. Si hay mutaciones con resistencia a adefovir in Vitro la actividad antiviral está disminuida y es preferible asociar a tenofovir emtricitabina o bien lamivudina. 5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 5.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad) Hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos se basa en la experiencia obtenida en dos ensayos clínicos doble ciego controlados en los cuales 641 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad compensada fueron tratados con 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato) administrados una vez al día (n = 426), o con 10 mg de adefovir dipivoxil administrados una vez al día (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas para las que existía sospecha (o al menos era posible) que estuvieran relacionadas con el tratamiento se incluyen a continuación según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes ( 1/100, < 1/10). - Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: dolor de cabeza - Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, distensión abdominal, flatulencia - Trastornos hepatobiliares: Frecuente: aumento de ALT - Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuente: cansancio - Exacerbaciones durante el tratamiento: En ensayos clínicos en pacientes que no habían recibido antes tratamiento con nucleósidos se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN (límite superior de la normalidad) y > 2 veces el nivel basal, en el 2,6% de los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato frente al 1,9% de los pacientes tratados con adefovir dipivoxil. Entre los pacientes tratados con tenofovir disoproxil fumarato, las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron un tiempo medio de inicio de 8 semanas, y se resolvieron con el tratamiento continuado, y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción 2 log 10 copias/ml en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función durante el tratamiento. - Experiencia post-comercialización: Además de las notificaciones de reacciones adversas procedentes de los ensayos clínicos, se han identificado las siguientes reacciones adversas durante la vigilancia postcomercialización de tenofovir disoproxil fumarato. Las frecuencias se definen como raras ( 1/10.000, < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Dado que estos acontecimientos se han notificado de forma voluntaria a partir de un tamaño desconocido de población, no siempre pueden hacerse estimaciones de frecuencia. - Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Rara: acidosis láctica - Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy rara: disnea - Trastornos gastrointestinales: Rara: pancreatitis - Trastornos hepatobiliares: Rara: incremento de transaminasas Muy rara: hepatitis - Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rara: rash - Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuencia no conocida: miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía renal proximal) - Trastornos renales y urinarios: Raras: insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi), incremento de creatinina Muy rara: necrosis tubular aguda - Frecuencia no conocida: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica - Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy rara: astenia 5.3 Precauciones de empleo en casos especiales * Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. 9

10 * Precauciones: Generales: Tenofovir disoproxil fumarato no se ha estudiado en pacientes menores de 18 años ni mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener disminuida la función renal, por lo cual se debe extremar la precaución en el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato de pacientes de edad avanzada Función renal: Tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Debido al uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado casos de fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal. Insuficiencia : Se está estudiando la seguridad de tenofovir en pacientes con enfermedad descompensada. Por ahora, la seguridad en esta población de pacientes no ha sido completamente evaluada. No hay datos disponibles de seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático. Exacerbaciones de la hepatitis: - Brotes durante el tratamiento: Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la ALT sérica. Tras el inicio del tratamiento antiviral, los niveles séricos de ALT pueden aumentar en algunos pacientes mientras que los niveles séricos de DNA del VHB pueden disminuir. Entre los pacientes tratados con tenofovir, las exacerbaciones durante el tratamiento ocurrieron típicamente tras 4-8 semanas de tratamiento. - Brotes después de interrumpir el tratamiento: También se ha notificado exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones post-tratamiento se asocian habitualmente con aumentos en los niveles de DNA del VHB, y en la mayoría de casos parecen ser autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo muertes. La función debe ser monitorizada a intervalos repetidos mediante seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B. Los brotes hepáticos son especialmente graves, y a veces pueden provocar la muerte, en pacientes con enfermedad descompensada. Coinfección con hepatitis C o D: No hay datos sobre la eficacia de tenofovir en pacientes coinfectados con virus de la hepatitis C o D. Coinfección con VIH-1 y hepatitis B: Debido al riesgo de desarrollo de resistencias del VIH, tenofovir disoproxil fumarato sólo debe utilizarse como parte de un régimen antirretroviral combinado adecuado en pacientes coinfectados por VIH/VHB. Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis, con el uso de análogos de nucleósidos. Se debe interrumpir el tratamiento con análogos de nucleósidos si aparece hiperlactatemia sintomática y acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva, o rápidas elevaciones de los niveles de aminotransferasas. Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial. *Interacciones Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Uso concomitante no recomendado: Tenofovir no debe administrarse con ningún otro medicamento que contenga tenofovir disoproxil fumarato (Truvada o Atripla). Tenofovir tampoco debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxil. Didanosina: No se recomienda la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato. Medicamentos eliminados por vía renal: Puesto que tenofovir es eliminado principalmente por los riñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte TAOh 1, TAOh 3 ó MRP 4 (p.ej.: cidofovir) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta. 10

11 Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxil fumarato si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2. Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadoso seguimiento cuando se administre de forma conjunta con tenofovir disoproxil fumarato. Embarazo y lactancia Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal. Solo debe utilizarse tenofovir disoproxil fumarato durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial sobre el feto. En estudios con animales se ha demostrado la presencia de tenofovir en la leche materna. Se desconoce si tenofovir se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las mujeres con infección del VIH y VHB no alimenten a sus hijos con la leche materna para evitar la transmisión del VIH y VHB. 6. EVALUACIÓN ECONÓMICA 6.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Coste del tratamiento y comparación con la terapia de referencia Medicamento Precio Coste tratamiento completo Diferencia vs más unitario Posología Coste/día (o año) barato (PVL) Lamivudina 1,94 1comp/24 h 1,94 708,1 Adefovir 13,94 1comp/24 h 13, , ,65 Entecavir 0,5 mg 13,51 1comp/24 h 13, , ,05 Entecavir 1 mg 13,94 1comp/24 h 13, , ,65 Telbivudina 13 1comp/24 h ,9 PegInterferon alfa2º 162,52 1 jer/sem 23, ,9 Tenofovir 9,81 1comp/24 h 9, , ,55 (T vs L) -1350,5 (T vs A) -1350,5 (T vs E) En la actualidad están en tratamiento (Octubre 08) para hepatitis B crónica 32 pacientes: 7 pacientes tratados con entecavir, 6 pacientes tratados con adefovir, 6 pacientes con lamivudina, 5 pacientes con entecavir + adefovir y 8 pacientes con adefovir + lamivudina Estimación del número de pacientes / año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. El Servicio de Aparato Digestivo estima menos de 5 pacientes/año. Vamos a estimar 5 pacientes: supondría un coste de ,25, pero supondría un ahorro de 6752 frente a tratarlos con Entecavir o Adefovir. Tenofovir es ahora la opción más coste-efectiva. 7. CONCLUSIONES 7.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Tenofovir en los ensayos pivotales ha demostrado su superioridad frente a adefovir, en términos de proporción de pacientes con una respuesta completa (definida como ADN VHB<400 copias/ml y una mejora histológica de al menos 2 puntos en el índice necroinflamatorio de Knodell sin empeoramiento del grado de fibrosis) a la semana 48 tanto en pacientes HbeAg negativo como positivo. Tenofovir fue bien tolerado tanto en pacientes cirróticos como en no cirróticos. No se detectaron resistencias al Tenofovir en ningún paciente a las 48 semanas. Aunque no hay datos a más largo plazo es un fármaco de alta barrera genética. Tenofovir es una opción más coste-efectiva, frente al tratamiento con Entecavir o Adefovir. 7.2 Lugar en la terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital. Tenofovir es un agente muy potente con una alta barrera genética y junto con entecavir son actualmente 11

12 los fármacos más potentes disponibles. Tenofovir y su empleo en monoterapia aún no se ha asociado a desarrollo de resistencias, por lo que habrá que esperar a los resultados de su uso más allá de las 48 semanas. La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: D1- Se incluya en GFT con recomendaciones específicas. Actualmente se recomienda como tratamiento de primera línea (en pacientes naive) el entecavir. Tenofovir podría sustituir a este cuando tengamos datos a más largo plazo ya que es una opción más coste-efectiva. En el panorama actual lo podemos recomendar como tratamiento de inicio alternativo y en pacientes pretrataddos en los siguientes casos: - Resistencias a Lamivudina Plantear añadir tenofovir en lugar de adefovir. - Resistencias a Entecavir Añadir Tenofovir Indicaciones y servicios aprobados. Servicio de Aparato digestivo Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco. De momento no se retira ningún fármaco, pero se prevé retirar adefovir en un futuro próximo. 7.5 Especificar si se produce algún cambio en el protocolo de intercambio terapéutico. No se produce ningún cambio. Acuerdo de la Comisión de Farmacia 8. BIBLIOGRAFÍA 1. VIREAD. Ficha Técnica del producto. La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) 2. Ficha Técnica de Sebivo. Agencia Española del Medicamento Consultado 17/10/ Ficha Técnica de Pegasys. Agencia Española del Medicamento Ficha Técnica de Zeffix. Agencia Española del Medicamento Ficha Técnica de Hepsera. Agencia Española del Medicamento Ficha Técnica de Baraclude. EMEA EASL 2008 Tenofovir oral presentations - Marcelin, P Tenofovir for the treatment of HbeAg-negative chronic hepatitis B: Hjek 72 TDF data and Week 24 Adefovir switch data. - Heathcote, J. Tenofovir for the treatment of Hbe Ag-positive chronic hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 Adefovir switch data. - Buti M. Tenofovir is highly active for the treatment of chronic hepatitis B in patients with cirrosis. - Manns, M. The antiviral response to tenofovir is comparable in Lamivudine-naïve and lamivudineexperienced subjets treated for chronic hepatitis B. 8. Bömmel, F. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus infection and high HBV DNA level Turing adefovir therapy. Hepatology 2006; 44: Bömmel, F. Comparison of adefovir and tenofovir in the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infection. Hepatology 2004; 40: Hann, H-W Tenofovir has stronger antiviral effect than adefovir against lamivudine-resistant hepatitis B virus. Hepatol Int 2008; 2: Tan J et al. Tenofovir monotherapy is effective in Hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatology 2008;48: Zoulim F. Mechanism of viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic hepatitis B virus infection. Antiviral Res Oct;64(1): Lok AS and McMahon BJ. Cronic Hepatitis B. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2007; 45 (2): Deniz B, Buti M, Brosa M, et al. Cost-effectiveness simulation analysis of tenofovir disoproxila fumarate (tenofovir), lamivudine, adefovir dipivosil (adefovir) and entecavir of HeAg negative (-) patients wih chronic hepatitis-b (CHB) in Spain. 43 rd annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2008). Milan, Italia, de abril de Fernandez-Pacheco M. Experiencia de protocolización del tratamiento de la hepatitis B en la Comunidad de Madrid. Ponencias 53 Congreso de la SEFH. Valencia de octubre de Presentado en Comisión de Farmacia y Terapéutica con fecha : Acta: VI/08. RESULTADO: Propuesta aceptada Propuesta no aceptada Autorización adquisición nuevo medicamento. Vº Bº Dirección Médica: Fecha: 12