on Drug Safety Seguridad y eficacia de bilastina: un nuevo antihistamínico H 1 para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria

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1 w w w. e x p e r t o p i n. c o m on Drug Safety Reimpresión de: Expert Opin Drug Saf Sep;10(5): Seguridad y eficacia de bilastina: un nuevo antihistamínico H 1 para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria Autor: Martin K Church Expert Opinion on Drug Safety is indexed by Chemical Abstracts, EMBASE/Excerpta Medica, Index Medicus/Medline and Science Citation Index Expanded

2 Artículo original: Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Church MK. Expert Opin Drug Saf Sep;10(5): Informa UK, Ltd. Copyright de la traducción al castellano 2011 Content Ed Net S.L. Aun cuando se ha tenido el máximo cuidado en recopilar y revisar la información proporcionada en esta publicación, los autores o los editores no son de ningún modo los responsables del uso de la información, ni tienen obligación de cualquier posible error, omisión o imprecisión en esta publicación, surgida o no por negligencia o por cualquier otra forma planteada a partir de entonces. Nada de lo dispuesto en el presente anuncio excluirá la responsabilidad que no puede ser excluida por la ley. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. ES-FAE-IH RR En la traducción en español de esta reimpresión, se han detectado distintas erratas que han sido corregidas. Se ha informado a la editorial y serán publicadas en el artículo original.

3 Revisión 1. Introducción 2. Farmacocinética y metabolismo de la bilastina 3. Selectividad de bilastina para los receptores 4. Eficacia de bilastina 5. Seguridad neurológica 6. Seguridad cardiovascular 7. Seguridad y acontecimientos adversos en estudios en Fase II y III 8. Conclusiones 9. Opinión del experto Seguridad y eficacia de bilastina: un nuevo antihistamínico H 1 para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria Martin K Church Departamento de Dermatología y Alergia, Centro de Alergia Charité, Charité-Universitatsmedizin Berlin, Berlín, Alemania Introducción: Los nuevos antihistamínicos H 1 deberían ser eficaces para aliviar los síntomas de la enfermedad alérgica, tener una acción de inicio rápido y duración prolongada y no causar sedación ni interacciones con el citocromo P450. Se ha realizado una revisión de bilastina para determinar si el nuevo antihistamínico H 1 cumple estos requisitos. Áreas cubiertas: Se realizó una búsqueda en Medline para identificar los estudios preclínicos y clínicos de bilastina, complementada con los artículos o resúmenes adicionales citados en las relaciones bibliográficas u obtenidos a partir de fuentes online e informes internos suministrados por Faes Farma. La revisión de estos datos indica que bilastina tiene una alta selectividad por los receptores H 1, se absorbe rápida y eficazmente, no es metabolizada y es un sustrato de la glucoproteína P, lo cual limita su paso a través de la barrera hematoencefálica. En la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no tiene efecto sedante, no potencia los efectos del alcohol ni de los sedantes, no altera las pruebas de conducción de vehículos en condiciones reales, no es cardiotóxica y su eficacia es similar a otros antihistamínicos H 1 de segunda generación en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. Opinión del experto: Dadas sus características favorables farmacológicas y clínicas, probablemente la bilastina sea especialmente beneficiosa en la urticaria, donde las recomendaciones establecen un aumento de las dosis de antihistamínicos H 1 hasta cuatro veces si la dosis habitual es ineficaz. Palabras clave: rinoconjuntivitis alérgica (allergic rhinoconjunctivitis), bilastina (bilastine), antihistamínicos H 1 (H 1 -antihistamines), seguridad (safety), urticaria(urticaria) Expert Opin. Drug Saf Sep;10(5): Introducción Los antihistamínicos H 1 son agonistas inversos que se combinan y estabilizan la conformación inactiva de los receptores H 1 y, por tanto, interfieren con la acción de la histamina en los receptores H 1 [1]. La bilastina (ácido 2-[4-[2-[4-[1-(2-etoxietil)-1Hbenzimidazol-2-il] ácido piperidin-1-il]etil]fenil]-2-metilpropanoico; fórmula molecular: C 28 H 37 N 3 O 3 ; peso molecular: 463,61 g/mol) es un nuevo antihistamínico H 1 no sedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria [2]. Los antihistamínicos H 1 de primera generación, algunos de los cuales están en uso clínico desde los años cuarenta, derivan de similar farmacóforo químico que los antagonistas muscarínicos colinérgicos, los ansiolíticos, los antipsicóticos y los antihipertensivos [3]. Por consiguiente, los antihistamínicos H 1 de primera generación tienen escasa selectividad por los receptores y a menudo interaccionan con los receptores de otras aminas biológicamente activas, lo que provoca efectos antimuscarínicos, antiα-adrenérgicos y antiserotoninérgicos. También atraviesan con facilidad la barrera / Informa UK, Ltd. ISSN Reservados todos los derechos: prohibida su reproducción total o parcial 779

4 Seguridad y eficacia de bilastina Aspectos destacados del artículo. Los nuevos antihistamínicos H 1 deben cumplir estrictos criterios de eficacia y seguridad para que se les considere en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Bilastina parece cumplir estos requisitos. Bilastina tiene una alta selectividad por los receptores histamínicos H 1, sufre un metabolismo prácticamente nulo en los seres humanos (un 99,5% se excreta intacto), su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica es limitada y no interacciona con el sistema metabólico del citocromo P450. Estas propiedades aumentan su perfil de seguridad. Los estudios clínicos indican que la eficacia de bilastina es similar a la de otros antagonistas de los receptores H 1 de segunda generación, como cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina en el alivio sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. El inicio de la acción y la duración de la actividad de la bilastina se asemejan a los de la cetirizina y la fexofenadina. En cuanto a los efectos adversos, la incidencia de somnolencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cetirizina que con bilastina. Bilastina no afecta significativamente al rendimiento psicomotor; no potencia el efecto depresor del alcohol o de lorazepam ni afecta la capacidad para conducir. Bilastina no ha demostrado cambios cardíacos o electrocardiográficos en las dosis estudiadas (incluidas dosis supraterapéuticas), ni siquiera en caso de interacción con ketoconazol. Dadas sus características farmacológicas y clínicas favorables, se espera que bilastina desempeñe una función importante en el tratamiento de la urticaria, frente a la cual, las recomendaciones terapéuticas actuales indican la opción de aumentar la dosis de antihistamínico hasta cuatro veces si las dosis autorizadas no son eficaces. En este recuadro se resumen los puntos fundamentales contenidos en el artículo. hematoencefálica donde afectan a la neurotransmisión, induciendo sedación y somnolencia [4-6]. Estos efectos limitan la dosis de estos fármacos y, por tanto, su eficacia. Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicos se produjo en los años 80 con la introducción de los antihistamínicos H 1 de segunda generación [7], con una acción mínimamente sedante o no sedante por su penetración limitada de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, aunque los antihistamínicos H 1 de segunda generación son significativamente menos sedantes que sus homólogos de primera generación, muchos de ellos penetran en cierta medida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado de somnolencia o sopor, sobre todo cuando se utilizan en dosis altas. Según la revisión de 2010 de las recomendaciones de la iniciativa ARIA [8], cualquier nuevo antihistamínico H 1 comercializado no debería producir sedación ni interaccionar con el sistema metabólico del citocromo P450. También debería poseer un rápido inicio de acción y una duración prolongada de la actividad y, por supuesto, debería ser eficaz para aliviar los síntomas de las enfermedades alérgicas. Aunque este artículo se centra principalmente en la seguridad de bilastina, se abordarán en primer lugar su inicio de acción y su eficacia en el entorno clínico. 2. Farmacocinética y metabolismo de bilastina Los estudios farmacocinéticos han demostrado que bilastina se absorbe rápidamente tras su administración oral, a la que sigue un descenso exponencial de la concentración plasmática en las 48 h siguientes (Figura 1). Tras la administración de una dosis oral única de 20 mg a voluntarios sanos, bilastina se absorbe rápidamente, con una concentración plasmática máxima media de 220 ng/ml alcanzada a las 1,3 h. Asimismo se ha demostrado que el volumen de distribución aparente de bilastina es de 1,29 l/kg, con una semivida de eliminación terminal de 14,5 h y una unión a proteínas plasmáticas del 84-90% [9]. En dos estudios con dosis únicas realizados en voluntarios sanos se investigó el efecto de la ingestión de alimentos sobre la biodisponibilidad de bilastina 20 mg. La biodisponibilidad se redujo en un 30% cuando bilastina se tomaba con alimentos ricos en grasas y en un 25% con comida convencional en comparación con los valores obtenidos en ayunas [2,10]. La administración conjunta de bilastina 20 mg y zumo de pomelo redujo la biodisponibilidad en un 30%. Este efecto también puede observarse con otros zumos de fruta, aunque el grado de reducción de la biodisponibilidad podría variar entre fabricantes y tipos de fruta [2]. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición de la OATP1A2, que, a diferencia de la glucoproteína P, facilita la captación de fármacos que son sustratos de este polipéptido transportador de aniones orgánicos [11]. Estos resultados deben tenerse en cuenta al analizar la administración de bilastina. 2.1 Metabolismo de bilastina Estudio in vitro del metabolismo intestinal Se añadió bilastina ( µm) a cultivos de células Caco-2 previamente sembrados en membranas de policarbonato y mantenidos en cultivo durante días. Los resultados demostraron que no se producían metabolitos como resultado de la actividad metabólica de las células. Además, el uso de 3-metilcolantreno y vitamina D 3, inductores del CYP1A1 y del CYP3A4, respectivamente, no indujeron la aparición de metabolitos, lo que indica la ausencia de metabolismo intestinal [12] Estudios in vitro sobre las interacciones con el citocromo P450 (CYP450) Para evaluar el posible metabolismo in vitro de bilastina, se incubaron microsomas hepáticos de origen humano con un alto 780

5 Church Concentración plasmática (ng/ml) ,1 0, mg 2,5 mg Tiempo (h) 50 mg 20 mg 10 mg Figura 1. Concentraciones plasmáticas de bilastina durante 48 horas tras la administración de dosis orales únicas en el nivel especificado. Datos de [9]. contenido en la enzima CYP450 en presencia y en ausencia de bilastina 20 µm. Bilastina no se metabolizó en estos sistemas y, además, no indujo ni inhibió las enzimas específicas del CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 y 3A4 [13] Estudios in vitro del metabolismo de bilastina en los microsomas El metabolismo in vitro de bilastina se estudió con microsomas hepáticos obtenidos de ratas, conejos, perros y humanos. El metabolismo porcentual medio ± DE de bilastina 20 µm fue de 1,06 ± 2,61% en microsomas hepáticos de rata, de 9,14 ± 6,54% en microsomas hepáticos caninos y de 0,46 ± 6,87% en microsomas hepáticos humanos. No se detectó metabolismo en microsomas de conejos [13] Estudio in vivo del metabolismo en ratas El metabolismo presistémico in vivo también se estudió mediante la administración de una dosis única de bilastina 10 mg/kg a 30 ratas macho Wistar por tres vías, intraarterial, intravenosa y hepatoportal. No se observaron diferencias significativas en el área bajo la curva (AUC), aclaramiento o volumen de distribución, lo que indica una contribución muy baja del hígado y el pulmón al metabolismo de la bilastina [14] Metabolismo y excreción de [ 14 C]-bilastina en humanos La absorción, metabolismo y excreción de bilastina se analizaron en un estudio en Fase I en seis voluntarios varones sanos. Cada voluntario recibió una dosis oral única de [ 14 C]-bilastina de 20 mg y se recogieron orina y heces secuencialmente durante las siguientes 168 h. De la dosis administrada, una media del 67,0% (límites, 53,7-76,8%) fue eliminada por las heces y una media del 33,1% (límites, 25,3-46,8%) se eliminó en la orina durante el período total de recogida. La radiactividad total recuperada en orina y en heces representa una media de ,1% (límites, 96,9-103,3%) de la dosis administrada al final del período de recogida de 168 h. Asimismo se caracterizaron e identificaron los metabolitos en plasma, orina y heces, con las conclusiones de que bilastina no se metaboliza en grado significativo en humanos y se elimina principalmente en forma inalterada en orina y heces [14] Interacción con ketoconazol Se producen interacciones farmacológicas cuando la eficacia o la toxicidad de un fármaco se ve alterada por la administración de otro. Las interacciones farmacocinéticas suelen producirse como consecuencia de un cambio del metabolismo de los fármacos. La Directiva CPMP/EWP/560/95, una directriz para investigar las posibles interacciones farmacológicas, actualizada en el 2010 en el documento EMEA/CHMP/EWP/125211/2010, requiere la evaluación de la vía metabólica del citocromo P450 en todos los nuevos fármacos experimentales. El fármaco empleado en este tipo de estudio, el ketoconazol, es un antimicótico imidazólico que inhibe el citocromo P450 (CYP) 3A4 y el transporte mediado por la glucoproteína P. La alteración de la actividad del CYP3A4 en el intestino delgado y el hígado puede influir sobre la eliminación presistémica y sistémica del fármaco [15]. Este efecto puede ser de especial interés para los antihistamínicos H 1, puesto que la inhibición del metabolismo de otros dos antihistamínicos anteriores de segunda generación, la terfenadina y el astemizol, tras la administración concomitante de ketoconazol, inducía cardiotoxicidad [16]. Para evaluar la interacción con ketoconazol, se analizaron la farmacocinética y la seguridad de bilastina en estado estacionario después de su administración, en monoterapia o con ketoconazol, a 24 voluntarios sanos en un estudio estándard de interacción, unicéntrico, abierto y de dosis repetidas. Cada sujeto recibió ketoconazol 400 mg una vez al día durante 6 días consecutivos, seguidos de ketoconazol 400 mg junto con bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos. Después de 1 día de descanso farmacológico sin tratamiento, los voluntarios recibieron bilastina 20 mg una vez al día durante 6 días consecutivos. Cuando se administraron concomitantemente bilastina y ketoconazol, el grado de absorción aumentó significativamente, reflejado por el aumento del área bajo la curva de la concentración plasmática de 24 horas (AUC 0-24 ) de 1023 a 2060 ng h/ml. La duración de bilastina en el plasma, sin embargo, no se modificó [17]. Puesto que bilastina no es metabolizada por el CYP3A4, estos datos sugieren un efecto inhibidor de ketoconazol sobre la glucoproteína P intestinal, responsable del aumento de la absorción de bilastina [18] Efecto de la insuficiencia renal Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de bilastina en 24 pacientes: seis controles sanos y seis pacientes en cada categoría de insuficiencia renal: leve, moderada o grave. Las concentraciones plasmáticas medias de bilastina en los pacientes con insuficiencia renal generalmente 781

6 Seguridad y eficacia de bilastina fueron superiores a las del grupo control durante las primeras 12 horas después de la administración de la dosis. Sin embargo, el aumento del AUC se mantuvo dentro del margen de seguridad (dentro del intervalo de confianza del 95% después de una dosis oral de bilastina 80 mg). En todos los sujetos, la excreción urinaria de bilastina fue esencialmente completa en el período final de recogida 48 a 72 h. Después de simular cinco dosis repetidas de bilastina 20 mg, no se observó ningún patrón de acumulación en ninguno de los grupos. La conclusión general del modelo farmacocinético fue que podían administrarse, de forma segura y eficaz, dosis orales de bilastina y pautas posológicas similares, con independencia de la tasa de filtrado glomerular [2]. 2.2 Conclusiones sobre el metabolismo y la excreción Los estudios farmacocinéticos preclínicos y clínicos han demostrado que bilastina tiene una cinética dosis-dependiente después de la administración oral. La bilastina se elimina inalterada en un 99,5%; un 33% se excreta en orina y un 67%, en heces. La ausencia de metabolismo indica que es sumamente improbable que bilastina esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450. Además, bilastina es un sustrato de la glucoproteína P. El riñón es la vía principal de eliminación de las concentraciones de bilastina que alcanzan la circulación sistémica. Aunque no hay necesidad específica de ajustar la dosis de bilastina en la insuficiencia renal, se evitarán los fármacos o alimentos que inhiben la glucoproteína P intestinal, especialmente en pacientes tratados con dosis más elevadas y en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. 3. Selectividad de bilastina por los receptores 3.1 Estudios preclínicos Los objetivos principales de los estudios preclínicos in vitro son establecer que un fármaco experimental tenga una alta afinidad por los receptores H 1 de la histamina, pero escasa o nula actividad frente a los receptores de otras aminas y péptidos. El primero de ellos se estableció para bilastina al demostrar la inhibición dosis-dependiente de la unión específica de [ 3 H]-pirilamina a los receptores H 1 de histamina en el cerebelo de cobaya [19]. Los valores medios de K i y pki de 44,15 ± 6,08 y 7,37 ± 0,06 nm indicaron que la afinidad de bilastina por el receptor H 1 es aproximadamente 3 y 5 veces superior a la de cetirizina y fexofenadina, respectivamente. Se confirmaron estos resultados en cultivos de células renales embrionarias humanas. Por el contrario, bilastina, en una concentración de 100 µm no modificó significativamente las curvas de concentración - respuesta inducidas por serotonina, bradicinina, leucotrieno D 4, cloruro cálcico, acetilcolina, noradrenalina e isoproterenol en diferentes órganos aislados de ratas, cobayas y conejos, lo que indica la ausencia de actividad antagonista en los receptores 5-HT 2A, receptores de bradicinina B 1, receptores de LTD 4, receptores de calcio voltaje-dependientes de tipo N, receptores muscarínicos M 2 y M 3 y receptores adrenérgicos α 1 y β 2 [20]. Además, en un estudio en líneas celulares C6 de glioma de rata con expresión estable de cada uno de los cinco receptores muscarínicos humanos (M 1 -M 5 ) se demostró que bilastina tenía una actividad antimuscarínica escasa o nula [20]. Estos estudios preclínicos aportan pruebas de que bilastina es un antihistamínico H 1 con una alta selectividad por los receptores H 1 y escasa o nula afinidad para otros tipos de receptores. 3.2 Evaluación clínica de la actividad anticolinérgica La posible actividad anticolinérgica de bilastina se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico, cruzado, en el que 20 voluntarios sanos recibieron dosis de bilastina de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días [21]. Se realizaron registros de reactividad pupilar los días 1 y 7 de cada período de tratamiento, antes de la administración y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración del fármaco. No se observaron efectos significativos sobre la reactividad pupilar con ninguna dosis de bilastina en ninguno de los puntos cronológicos valorados. 3.3 Conclusiones de los estudios de la selectividad por los receptores Los estudios de unión a receptores demuestran que bilastina tiene una afinidad elevada por el receptor H 1 de histamina y que presenta interacciones insignificantes con los receptores de otras aminas. Además, bilastina carece de los efectos secundarios anticolinérgicos asociados a los antihistamínicos H 1 de primera generación. 4. Eficacia de bilastina Los estudios preclínicos in vitro y en modelos experimentales con animales han demostrado que bilastina es un potente antihistamínico H 1 [19,22]. Esta afirmación está avalada por la valoración de bilastina en ensayos clínicos controlados con placebo. En un estudio cruzado y doble ciego en el que 75 voluntarios alérgicos se sometieron a una prueba de provocación con polen de gramíneas en la Vienna Challenge Chamber se demostró que bilastina tenía una eficacia similar a la de la cetirizina y fexofenadina sobre los síntomas nasales, aunque fexofenadina fue menos eficaz el día 2 (22 26 h después de la dosis), lo que sugiere que la duración de su acción es más breve que la de bilastina y cetirizina [23]. Estos resultados coinciden con los de otros estudios realizados en pacientes con rinitis alérgica estacional. En el primero de estos estudios, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico en el que participaron 721 pacientes en ocho países europeos [24], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamente más eficaz que placebo para reducir los síntomas nasales y no nasales, aliviar las molestias asociadas a la rinitis y mejorar las 782

7 Church puntuaciones de los cuestionarios de calidad de vida relacionados con la rinoconjuntivitis. Además, la eficacia de bilastina no fue diferente de la de desloratadina 5 mg una vez al día en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional. Tanto bilastina como desloratadina mostraron un perfil de acontecimientos adversos semejante al de placebo. En el segundo estudio, un ensayo de 14 días, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 683 pacientes en 61 centros de Europa [25], bilastina 20 mg una vez al día, fue significativamente superior al placebo y equivalente a cetirizina 10 mg para aliviar los síntomas de la rinitis alérgica estacional, aunque su perfil de acontecimientos adversos fue significativamente más favorable que el de cetirizina; menos pacientes en el grupo de bilastina experimentaron somnolencia. En un estudio en Fase I en el que participaron 21 voluntarios varones sanos, una dosis única de 20 mg de bilastina disminuyó la superficie de los habones inducidos por histamina en un 91 ± 2% y la de los eritemas en un 95 ± 1%, 4 horas después de la administración. En comparación, la inhibición de los habones y eritemas con una dosis única de cetirizina 10 mg fue del 77 ± 8% y del 86 ± 4%, respectivamente. Los valores de los dos fármacos del estudio no difirieron significativamente [26]. Estos resultados se confirmaron en un estudio clínico con 525 pacientes con urticaria crónica idiopática en los que bilastina 20 mg una vez al día, alivió significativamente los síntomas en comparación con placebo (p < 0,001) y mostró una eficacia similar a la de levocetirizina [27]. 5. Seguridad a nivel del sistema nervioso central Los antihistamínicos H 1 de primera generación atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica. Su propensión a interferir con la neurotransmisión de histamina mediada por receptores H 1 en el SNC induce somnolencia, sedación y fatiga, con el consiguiente deterioro de la función cognitiva, la memoria y el rendimiento psicomotor. Además, los efectos antihistamínicos H 1 sobre el cerebro son principalmente responsables de la toxicidad potencialmente mortal de los antihistamínicos H 1 de primera generación en caso de sobredosis. Sin embargo, aunque los antihistamínicos H 1 de segunda generación son significativamente menos sedantes que sus homólogos de primera generación, muchos penetran en cierta medida en el cerebro, donde pueden causar cierto grado de somnolencia, sobre todo cuando, se utilizan en dosis altas. Por ejemplo, la exploración mediante tomografía por emisión de positrones (PET) del cerebro humano demostró que una dosis oral única de cetirizina 10 y 20 mg producía una ocupación del 12,5 y del 25,2% de los receptores H 1 en las cortezas prefrontal y cingulada, respectivamente [28]. Estas observaciones explican los resultados clínicos repetidos de una superior incidencia de somnolencia o fatiga con cetirizina que con placebo [29-32]. Por el contrario, la ocupación de los receptores H 1 por fexofenadina determinada mediante PET fue insignificante (-0,1%) y, en las pruebas psicomotrices, fexofenadina no difirió significativamente de placebo [33]. Además, se ha demostrado que fexofenadina carece de efectos sobre el sistema nervioso central incluso en dosis supraterapéuticas de hasta 360 mg [34]. En la década de los 90, se puso de manifiesto que el motivo principal de la reducción de la penetración cerebral de los antihistamínicos H 1 de segunda generación estribaba en que el paso a través de la barrera hematoencefálica estaba sujeta al control de proteínas transportadoras activas, incluida la bomba excretora ATP-dependiente, la glucoproteína P [35-37]. También resultó evidente que los antihistamínicos diferían en su especificidad como sustrato de la glucoproteína P; en particular, fexofenadina es un buen sustrato [38]. Estos estudios destacan la necesidad de un nuevo antihistamínico H 1 que sea un buen sustrato de la glucoproteína P para minimizar la penetración cerebral. Sin embargo, la interacción con la glucoproteína P no es el único factor limitante de la penetración cerebral; también parecen participar otros factores como la permeabilidad intrínseca y la unión plasmática y tisular cerebral [39]. Por consiguiente, se realizó una serie de investigaciones para determinar los posibles efectos de bilastina sobre el SNC. 5.1 Estudios preclínicos Estudios in vitro en células Caco para evaluar la interacción con la glucoproteína P Se realizaron estudios iniciales para analizar el paso de bilastina a través de las membranas biológicas en monocapas de células Caco-2 [40]. Las células Caco-2, células inmortalizadas de adenocarcinoma colorrectal humano, se emplean de forma generalizada en los análisis in vitro para predecir la tasa de absorción de un fármaco a través de la barrera epitelial intestinal [41]. Los resultados de bilastina ( µm) demostraron una permeabilidad secretora 5 veces superior a la absortiva, lo que indica que, como la fexofenadina [42], bilastina es un sustrato de alta capacidad para uno o más sistemas de transporte. Estos resultados se confirmaron al observar que verapamilo, un inhibidor de la glucoproteína P, y naringina, uno de los principio activos del zumo de pomelo, influían sobre la permeabilidad de bilastina y fexofenadina; en menor medida influían probenecid, un inhibidor de la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP, organic anion transporting polypeptides), y MK-571, un inhibidor asociado a la proteína de multirresistencia a fármacos (MRP, multidrug resistance-associated protein) Estudios in vivo en ratas para evaluar la interacción con la glucoproteína P Se ha estudiado en ratas el potencial de la glucoproteína P para modificar la farmacocinética de bilastina in vivo utilizando valspodar, un potente inhibidor de la glucoproteína P [43]. La hipótesis del estudio establecía que la inhibición inducida 783

8 Seguridad y eficacia de bilastina Utero Médula ósea Riñón Glándula suprarrenal Pulmón Cerebro Ojo Tejido mamario Intestino Hígado Corazón Glándula de Harder Ausencia de radiactividad Radiactividad débil Radiactividad media Radiactividad intensa Radiactividad muy intensa Figura 2. Autorradiografía de las secciones del cuerpo entero de una rata hembra, 2 horas después de la administración oral de [ 14 C]-bilastina. Obsérvese la radiactividad difusa en todos los tejidos y la ausencia de radiactividad en el cerebro. Datos presentados en los Proceedings del 8th International Society for the Study of Xenobiotics Meeting [44]. por valspodar, de la actividad de la glucoproteína P presente en las células epiteliales intestinales, aumentaría la absorción de bilastina si esta fuera un sustrato de la glucoproteína P. Los resultados demostraron que, tras la administración oral de valspodar 10 mg/kg en grupos de 4 a 5 ratas Wistar macho, las concentraciones plasmáticas máximas de bilastina administrada en dosis de 20 mg/kg, aumentaron 7,9 veces, de 0,70 ± 0,06 a 6,25 ± 0,53 µg/ml (media ± EEM); esta diferencia fue estadísticamente significativa (p < 0,05). El área bajo la curva (AUC) obtenida durante el período de observación de 8 h también aumentó significativamente 6,7 veces, de 62,2 ± 10,4 y 471,6 ± 30,8 µg/ml (p < 0,05). Este estudio preclínico demuestra claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica Estudios in vivo en ratas para evaluar la distribución tisular de [ 14 C]- bilastina Para evaluar el patrón de distribución tisular de bilastina en ratas, se administró [ 14 C]-bilastina 20 mg/kg por vía oral. En diversos puntos cronológicos entre 15 minutos y 366 horas después, se sacrificó a los animales y se prepararon secciones de cuerpo entero para estudios de autorradiografía. Las secciones obtenidas a los 15 minutos demostraron principalmente distribución esofágica y gástrica que, a los 30 min, había alcanzado el intestino y empezaba a acumularse en los tejidos. La sección más relevante se tomó a las 2 h (Figura 2). En esta sección, se observaba una intensa radiactividad asociada al tracto gastrointestinal y al hígado, así como radiactividad difusa en todos los demás tejidos. Sin embargo, no se observó radiactividad en el cerebro [44]. Estos datos respaldan las predicciones establecidas a partir del estudio descrito con valspodar, según las cuales, el paso de bilastina a través de la barrera hematoencefálica es limitado. 5.2 Estudios clínicos Evaluación de los efectos sobre el SNC en humanos El efecto de bilastina sobre el SNC en humanos se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, unicéntrico y cruzado [21]. Se administró bilastina en dosis de 20, 40 y 80 mg/día durante 7 días a un grupo de 20 voluntarios sanos. Los efectos sobre el SNC se evaluaron en función de los resultados obtenidos en las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor y a partir de escalas de evaluación subjetiva del estado de ánimo los días 1 y 7 de cada tratamiento antes de la administración del fármaco y 1, 2, 4, 6, 8 y 24 horas después de la administración del mismo. Se utilizó como control positivo hidroxizina en dosis de 25 mg/día. El período de depuración farmacológica entre cada tratamiento fue de 15 días. Las pruebas objetivas evaluaron cuatro dominios independientes: actividad motora, percepción, atención e integración asociativa. La actividad motora se evaluó mediante la prueba motoras fina (FMT, fine motoric test), que mide la capacidad para los movimientos rápidos y precisos y requiere una buena coordinación visual-manual. La percepción se evaluó por medio de la prueba de la frecuencia crítica de la fusión de la intermitencia. La atención se evaluó mediante la prueba de cancelación d2 (D2T), que determina la atención y el reconocimiento de la información sensorial. Las habilidades asociativas se evaluaron mediante el tiempo de reacción simple (SRT, simple reaction time), que mide la velocidad con que un paciente responde a una señal sensorial (visual) por medio de una acción motora (presionando un botón). Los resultados de estas pruebas el día 1 demostraron un deterioro continuo con hidroxizina, el control positivo, que fue el único fármaco que aumentó el tiempo de reacción simple más de 10 ms (Figura 3A). Después de la dosis máxima de bilastina (80 mg), se observó un deterioro ligero, aunque significativo, mientras bilastina en dosis de 20 y 40 mg no fue diferente de placebo 784

9 Church A. Día 1 B. Día Tiempo de reacción simple (ms) Tiempo después de la administración (h) Figura 3. Efecto de la bilastina sobre el tiempo de reacción simple. Se administraron los fármacos del estudio durante 7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control negativo). Datos de [21]. Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos. A. Día 1 B. Día 7 POMS: somnolencia (puntuación) Tiempo después de la administración (h) Figura 4. Efecto de bilastina sobre la somnolencia. Se administraron los fármacos durante 7 días y el registro se inició inmediatamente después de la administración el (A) día 1 y (B) el día 7. Los tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 40 mg; bilastina 80 mg; hidroxizina 25 mg (control positivo); placebo (control negativo). Datos de [21]. Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 20 sujetos. POMS: Profile of Mood States. (Figura 3A). El día 7, no se observó ningún efecto importante en las pruebas objetivas de rendimiento psicomotor con cualquier dosis de bilastina (Figura 3B). Los parámetros subjetivos relacionados con el estado de ánimo se evaluaron mediante dos instrumentos diferentes: una escala analógica visual (EAV) y el cuestionario Profile of Mood States (POMS). La EAV está formada por cinco líneas horizontales de 100 mm en las que los sujetos debían localizar su posición entre dos estados extremos. Estos estados extremos se definieron por medio de las siguientes parejas de adjetivos 785

10 Seguridad y eficacia de bilastina Tabla 1. Interacción entre bilastina y alcohol en pruebas psicomotoras objetivas y subjetivas. Placebo Alcohol 0,8 g/kg + Bilastina 20 mg + Bilastina 80 mg + Cetirizina 10 mg + Hidroxizina 25 mg Índice acumulado pruebas objetivas (NS) 156 (p < 0,05) 186 (p < 0,05) 131 (p < 0,05) Índice acumulado pruebas subjetivas (NS) 237 (NS) 202 (NS) 172 (p < 0,05) Excepto para el tratamiento con placebo, las dosis únicas de los fármacos del estudio se administraron junto con alcohol 0,8 g/kg. Los valores de significación en la tabla demuestran la diferencia con respecto a la respuesta al alcohol exclusivamente; NS, no estadísticamente significativo (p > 0,05). El alcohol y todos los tratamientos administrados con alcohol fueron significativamente diferentes (p < 0,05) con respecto a placebo. Cada resultado es la media de las observaciones en 24 sujetos. Datos presentados en el acta del 20º Congreso de la Sociedad Española de Farmacología Clínica [47]. opuestos situados a ambos extremos de las escalas: eufórico/ deprimido, pasivo/activo, feliz/triste, relajado/ansioso o despierto/somnoliento. Como los cambios medios evaluados mediante la EAV para nerviosismo, depresión e ira se mantuvieron por debajo de 10 mm durante todo el estudio, estos resultados no se analizaron individualmente. El cuestionario POMS consistió en una lista con 35 adjetivos, que los sujetos debían valorar en una escala de 0 (nada en absoluto) a 6 (extremadamente). La principal observación con este cuestionario el día 1 fue que hidroxizina 25 mg causaba somnolencia intensa, que se iniciaba después de 1 h y duraba hasta 8 h después de la administración (Figura 4). Aunque bilastina 80 mg demostró una tendencia a la somnolencia el día 1, la diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observó somnolencia con bilastina en dosis de 20 o 40 mg. Ni hidroxizina ni bilastina produjeron somnolencia significativa el día 7. Lo más interesante es que estos datos avalan la hipótesis del desarrollo de tolerancia a los efectos sobre el sistema nervioso central de los antihistamínicos H 1 [45,46] Interacción de bilastina con el alcohol La interacción de bilastina con el alcohol se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, con doble simulación, controlada con placebo, con control positivo, de dosis única, cruzado y de seis grupos [47]. Durante los seis períodos de tratamiento de 1 día, 24 voluntarios sanos tomaron 0,8 g de alcohol por kg de peso corporal junto con cuatro cápsulas que contenían bilastina 20 mg, bilastina 80 mg, cetirizina 10 mg, hidroxizina 25 mg o placebo. Además, el placebo se administró junto con una bebida sin alcohol en uno de los seis períodos para establecer un valor basal. El período de depuración farmacológica entre los tratamientos fue de 7 días. La principal variable valorada fue el efecto sobre el SNC mediante el análisis de los cambios inducidos en pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas psicomotrices objetivas fueron el número de golpes/segundo, grado de aparición de nistagmo, período temporal calculado, tiempo de reacción y tiempo motor al estímulo visual, umbral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número total de símbolos cancelados y número de símbolos correctamente cancelados, número total de cuadrados punteados y número de cuadros correctamente punteados. El cuestionario subjetivo del estado de ánimo incluyó embriaguez, somnolencia, actividad, agilidad, ira, atención, competencia, felicidad, hostilidad, interés y extroversión. Exclusivamente el alcohol y todos los tratamientos activos asociados al alcohol indujeron un claro déficit en las pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor en comparación con placebo. En las pruebas objetivas (Tabla 1), la puntuación total para el alcohol + bilastina 20 mg no fue significativamente diferente de la puntuación del alcohol exclusivamente. Sin embargo, las puntuaciones para el alcohol + bilastina 80 mg, alcohol + cetirizina 10 mg y alcohol + hidroxizina 25 mg fueron significativamente (p < 0,05) inferiores a la del alcohol exclusivamente. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre alcohol + bilastina 80 mg y alcohol + cetirizina 10 mg. En las pruebas subjetivas (Tabla 1), no se observó una interacción estadísticamente significativa entre el alcohol y bilastina 20 mg, bilastina 80 mg o cetirizina 10 mg, mientras que la puntuación para el alcohol + hidroxizina 25 mg fue significativamente (p < 0,05) inferior a la del alcohol exclusivamente. Aunque la magnitud de las diferencias entre los tratamientos carecía de relevancia clínica aparente, se observó una tendencia a un estado de ánimo con menos atención y más somnolencia con cetirizina e hidroxizina en comparación con bilastina. En conclusión, este estudio clínico en voluntarios jóvenes sanos demostró que la administración de bilastina en la dosis terapéutica de 20 mg, en comparación con cetirizina e hidroxizina, no potenció los efectos depresores del alcohol sobre el SNC. Con bilastina en dosis de 80 mg, se observó interacción con el alcohol en las pruebas psicomotoras objetivas, pero no en las pruebas subjetivas. El control positivo, hidroxizina 25 mg, indujo una interacción con el alcohol en todas las pruebas psicomotrices Interacción de bilastina con lorazepam La interacción de bilastina y lorazepam se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, en 18 voluntarios sanos [10]. El estudio comprendió tres períodos de tratamiento con períodos de depuración farmacológica 786

11 Church Tabla 2. Efecto de bilastina (20 y 40 mg/día) e hidroxizina (50 mg/día, control positivo) administradas durante 8 días sobre la desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position) en una prueba de conducción real. SDLP el día 1 SDLP el día 8 Placebo Bilastina 20 mg Bilastina 40 mg Hidroxizina 50 mg 18,4 ± 0,7 19,2 ± 0,9 (NS) 18,8 ± 0,8 (NS) 23,1 ± 1,0 (p < 0,001) 18,9 ± 0,9 19,3 ± 0,9 (NS) 19,4 ± 0,8 (NS) 21,1 ± 1,0 (p < 0,05) Los datos se expresan como media ± EEM de las evaluaciones de 22 participantes. La significación estadística se expresa en comparación con placebo. NS, no estadísticamente significativa (p > 0,05). Datos de [48]. de 7 días. En cada período de tratamiento, todos los voluntarios recibieron dos cápsulas una vez al día durante 8 días seguidos a primera hora de la mañana y en ayunas. Las cápsulas contenían comprimidos de placebo, lorazepam 3 mg o bilastina 20 mg, correspondientes a los períodos de tratamiento con placebo, lorazepam y lorazepam + bilastina. Los efectos sobre el SNC se evaluaron mediante pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Las pruebas objetivas consistieron en el número de golpes/segundo, número total de cálculos aritméticos realizados y el porcentaje de respuestas incorrectas, número de ítems visuales correctamente identificados y tiempo medio de identificación, número de reacciones correctas y tiempo de reacción media después de varios estímulos, reacción y tiempo motor para reaccionar a los estímulos simples, umbral de frecuencia de fusión de la intermitencia, número total de símbolos anulados y número de símbolos correctamente anulados y número total de cuadrados punteados y número de cuadros correctamente punteados. Las pruebas subjetivas consistieron en un cuestionario del estado de ánimo con preguntas sobre somnolencia, nerviosismo, apatía, torpeza, pasividad, estrés, atención y eficacia. En el análisis global de los efectos del fármaco el día 1, lorazepam 3 mg deterioró significativamente (p < 0,05) las pruebas objetivas y subjetivas de rendimiento psicomotor. Por el contrario, no se observaron diferencias significativas entre lorazepam exclusivamente y lorazepam + bilastina 20 mg. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los resultados de los días 1 y 8 en todas las condiciones de tratamiento. En conclusión, este estudio en voluntarios jóvenes sanos demostró la ausencia de interacción entre bilastina 20 mg y lorazepam; es decir, bilastina 20 mg no potencia los efectos depresores de lorazepam sobre el SNC Efectos sobre la capacidad real para conducir Se compararon los efectos agudos y subcrónicos de bilastina (20 y 40 mg/día) con los de hidroxizina (50 mg) sobre la capacidad real de conducción en 22 voluntarios sanos en un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, cruzado y de cuatro vías [48]. Los días 1 y 8 de cada período de tratamiento, los participantes realizaron una prueba de conducción real en autopista en que la variable principal fue desviación estándar de la posición lateral (SDLP, standard deviation of lateral position), una medida de zigzagueo (Tabla 2). Bilastina no alteró el valor de SDLP, mientras que hidroxizina lo aumentó significativamente en los 2 días. Dado que bilastina no indujo ningún deterioro de la conducción después de administrar dosis únicas y repetidas, puede utilizarse con seguridad en dosis de hasta 40 mg en pacientes que deben conducir. 5.3 Conclusiones sobre los efectos de bilastina sobre el sistema nervioso central Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación está avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata que indican una insignificante penetración cerebral de bilastina cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a una dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg. Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg, dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mg no demostró ninguna interacción con el alcohol ni con la benzodiacepina hipnótica lorazepam. Cuando se administró con alcohol, bilastina 20 mg fue superior a cetirizina 10 mg, que potenció significativamente los efectos del alcohol sobre las pruebas objetivas del SNC. La ausencia de sedación inducida por bilastina 20 mg, en comparación con cetirizina 10 mg, está avalada por un estudio en la rinitis alérgica en el que un número significativamente menor de pacientes del grupo tratado con bilastina presentó somnolencia (1,8 frente al 7,5%; p < 0,001) y astenia (0,4 frente al 4,8%; p = 0,02) en comparación con el grupo tratado con cetirizina [25]. Bilastina a dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínica recomendada, causó sedación menor según las pruebas psicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Asimismo, bilastina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del alcohol, pero no los efectos subjetivos. En este aspecto, bilastina 80 mg no fue significativamente diferente de cetirizina 10 mg. 787

12 Seguridad y eficacia de bilastina Variación media del QTcNi (ms) Tiempo (h) después de la administración el día 4 6. Seguridad cardiovascular Figura 5. Efecto de bilastina sobre la variación media del QTcNi (intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmula de corrección específica para un sujeto dado). Se administraron los fármacos durante 4 días y el registro se iniciaba inmediatamente después de la administración de la última dosis. Los tratamientos se representan con los símbolos siguientes: bilastina 20 mg; bilastina 100 mg; bilastina 20 mg + ketoconazol 400 mg; moxifloxacino 400 mg (control positivo); placebo (control negativo). Datos de [54]. Indica diferencia estadísticamente significativa (p < 0,05) con respecto al nivel basal. Cada punto es la media de las observaciones en 30 sujetos. Aunque los antihistamínicos clásicos se usan en clínica desde hace décadas, con la introducción de astemizol y terfenadina en la década de los 80 se comprobó que los antihistamínicos H 1 podían prolongar el intervalo QT cardíaco, e inducir arritmias ventriculares polimórficas, síncope e incluso parada cardíaca [49-51]. Por consiguiente, la evaluación del potencial torsadogénica de un nuevo antihistamínico se ha convertido en un elemento fundamental para el desarrollo de fármacos que exigen las autoridades sanitarias durante el proceso de registro. 6.1 Experimentos preclínicos in vitro Los experimentos in vitro demostraron que bilastina, como cetirizina, en concentraciones de 100 µm, no alteró significativamente la fuerza contráctil de la aurícula izquierda de cobaya estimulada eléctricamente. Por el contrario, astemizol y terfenadina a 100 µm redujeron significativamente la contracción auricular en un 82-83%. Estos datos, con concentraciones de 100 µm, unas 100 veces mayor que la concentración máxima terapéutica, indican que es improbable que bilastina sea cardiotóxica. El mecanismo principal que subyace en un síndrome QT adquirido y en la arritmia, potencialmente mortal, torsades de pointes, es la inihibición de los canales de potasio codificados por el herg (el gen humano éter-a gogó [human ether-a-gogo-related gene]). En la práctica, la concentración de un fármaco necesaria para producir un bloqueo semimáximo de la corriente de potasio herg (CI 50 ) se emplea como marcador indirecto de las propiedades arritmogénicas de las sustancias y es la prueba principal de la seguridad cardíaca de los fármacos [52]. La CI 50 de bilastina para bloquear la corriente del canal herg expresado en células HEK-293 fue de 6,5 µm. En comparación, en el mismo estudio se obtuvieron valores de 1,1 µm para cetirizina, de 12,5 µm para fexofenadina y de 1,4 µm para desloratadina [10]. Los valores publicados de la CI 50 para terfenadina y astemizol se encuentran en el intervalo nanomolar [53]. 6.2 Estudios clínicos para evaluar el potencial cardiotóxico Para evaluar el efecto de bilastina sobre la repolarización ventricular, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con triple simulación, de dosis múltiples, con grupos cruzados y de cinco vías en 30 sujetos sanos [54]. El protocolo cumplía los requisitos de la ICH Harmonized Tripartite Guideline E14 sobre la evaluación clínica de la prolongación del intervalo QT/QTc y el potencial arritmogénico de los fármacos no antiarrítmicos [55]. Se utilizaron dos dosis de bilastina: la dosis terapéutica prevista de 20 mg/día y su múltiplo de cinco veces 100 mg/día. Además, bilastina 20 mg/día se administró junto con ketoconazol 400 mg/día. Se incluyó, como control positivo, moxifloxacino, 400 mg/día [56]. Todos los fármacos se administraron una vez al día, con 240 ml/día de agua corriente, durante 4 días consecutivos. Los sujetos estuvieron en ayunas durante las 8 horas previas y durante 4 h después de cada dosis. El período de depuración farmacológica entre los tratamientos fue de 7 días. Utilizando el método de QTcNi en el que el intervalo QT es corregido para la frecuencia cardíaca mediante una fórmula de corrección específica para un sujeto dado, los resultados (Figura 5) mostraron variaciones medias de los intervalos QTcNi el día 4 (valores del día 4 menos los valores basales en el punto cronológico correspondiente al día antes de iniciar el tratamiento). No se observó un aumento significativo de las variaciones del QTcNi medio respecto a los valores basales para el tratamiento con bilastina 20 y 100 mg o con placebo en cualquier punto cronológico durante las 24 horas siguientes a la administración. Sin embargo, se observó un aumento significativo (p < 0,05) para el tratamiento con bilastina + ketoconazol a las 4 h. El control positivo, moxifloxacino, demostró aumentos significativos (p < 0,05) de QTcNi entre 0,5 y 8 h y a las 16 h, lo que indica que el diseño del estudio tenía posibilidad de detectar variaciones del QTcNi. La prolongación del periodo de registro hasta 72 horas no demostró cambios respecto a las 24 h. La determinación de las concentraciones plasmáticas de bilastina durante este estudio demostró que las concentraciones más elevadas de bilastina se alcanzaban con la dosis de 100 mg, 788

13 Church Tabla 3. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos relacionados con el fármaco (AAr) o acontecimientos adversos graves (AAG) en estudios doble ciego en Fase II y III sobre bilastina; no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (prueba ANOVA). Bilastina 20 mg Bilastina todas las dosis Cetirizina 10 mg Desloratadina 5 mg Levocetirizina 5 mg Placebo Number Número de of patients pacientes At Al menos least one un AE AA 35,6% 36,4% 36,6% 32,6% 37,6% 34,6% At Al menos least one un rae AAr 12,7% 12,5% 14,3% 11,6% 15,8% 12,8% At Al menos least one un SAE AAG 0,15% 0,18% 0,15% 0% 0% 0% Tabla 4. Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos sobre el SNC relacionados con el tratamiento (posible o probablemente) en estudios a doble ciego en Fase II y III sobre bilastina. Bilastina 20 mg Bilastina todas las dosis Cetirizina 10 mg Desloratadina 5 mg Levocetirizina 5 mg Placebo Number Número de of patients pacientes Dizziness Mareo 0,96% 1,01% 0,29% 0,83% 0% 0,59% Headache Cefalea 3,68% 3,29% 2,19% 1,24% 4,58% 3,38% Somnolence Somnolencia 3,46% 3,52% 7,58% 3,31% 6,06% 2,86% p < 0,05 frente a desloratadina 5 mg. p < 0,001 frente a placebo y bilastina 20 mg (ANOVA más prueba de la t pareada). p < 0,05 frente al placebo seguida de la dosis de 20 mg administrada con ketoconazol 400 mg; bilastina 20 mg fue la más baja de las tres. El modelo farmacocinético/farmacodinámico indicó la ausencia de relación entre cualquier concentración bilastina y la respuesta cardiodinámica. El aumento del QTcNi observado tras la administración concomitante de bilastina y ketoconazol probablemente se deba al efecto directo de ketoconazol, por su capacidad para interrumpir, a esa dosis, el proceso de tráfico de las proteínas herg a la membrana celular. [57]. Los autores llegaron a la conclusión de que la administración oral de bilastina a dosis de 20 y 100 mg y de bilastina 20 mg con ketoconazol, era segura y bien tolerada en varones y mujeres sanos en este estudio [54]. 6.3 Conclusiones de los estudios sobre la cardiotoxicidad Las evaluaciones de los efectos de bilastina sobre la función cardíaca demuestran claramente que bilastina en dosis únicas y múltiples de hasta 100 mg/día carece de potencial cardiotóxico. El único valor positivo registrado, una prolongación del QTcNi observada con bilastina + ketoconazol, parece deberse al efecto directo de ketoconazol sobre la función cardíaca. 7. Seguridad y acontecimientos adversos en estudios en Fase II y III En el programa de desarrollo clínico de bilastina se ha evaluado a más de sujetos, tanto voluntarios sanos como pacientes con rinitis alérgica (estacional o perenne) o urticaria idiopática crónica incluidos en 26 ensayos clínicos (Tabla 3). De ellos, más de pacientes o voluntarios recibieron bilastina, la mayoría en una dosis de 20 mg durante 2-4 semanas. Como se muestra en la Tabla 3, la notificación de los acontecimientos adversos y los acontecimientos adversos posiblemente relacionados con los fármacos fueron similares con todos los tratamientos y placebo. Los cuatro (0,18%) acontecimientos adversos graves (AAG) en el grupo bilastina estaban probablemente no relacionados con el fármaco y todos los pacientes se recuperaron por completo. En los estudios adicionales realizados durante el desarrollo clínico de bilastina, se han notificado 12 AAG aparecidos durante el tratamiento. Once se registraron en pacientes tratados con bilastina y ninguno de ellos se consideró relacionado con el fármaco. La seguridad cardíaca se confirmó al observar que sólo se notificaron 15 (0,69%) acontecimientos adversos cardíacos con todas las dosis de bilastina en comparación con 11 (0,81%) en el grupo placebo. Ninguna de estas notificaciones correspondió a arritmia tipo torsades de pointes ni fue potencialmente mortal. Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y notificados con mayor frecuencia fueron los que afectaban al SNC, especialmente mareo, cefalea y somnolencia (Tabla 4). Aunque la incidencia de mareos y cefalea fue similar en ambos grupos, la incidencia de somnolencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con cetirizina que en los que 789

14 Seguridad y eficacia de bilastina recibieron bilastina (p < 0,001), desloratadina (p = 0,0201) o placebo (p < 0,001). Además, la incidencia de somnolencia fue significativamente mayor en los pacientes tratados con levocetirizina que en los tratados con placebo (p < 0,0278) [58]. La seguridad a largo plazo de bilastina se evaluó durante un estudio abierto de extensión en el que 513 pacientes recibieron tratamiento con bilastina 20 mg/día durante 1 año [10]. Durante esta fase de extensión, 73 de los 513 sujetos se retiraron por diversas razones: 18 (3,5%) por acontecimientos adversos, 5 (1,0%) por falta de eficacia, 37 (7,2%) se perdieron para el seguimiento o decidieron abandonar, 8 (1,6%) por incumplimiento terapéutico y 5 (1,0%) por otras razones como embarazo o planificación de embarazo. Durante el período de tratamiento de 12 meses, el 68,8% de los sujetos comunicaron al menos un acontecimiento adverso, con una media de 4,6 episodios notificados por pacientes entre los pacientes que notificaron cualquier acontecimiento. En general, la cefalea fue el acontecimiento adverso notificado con más frecuencia en 111 pacientes (21,6%). La incidencia de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fue del 31,0%; la cefalea fue el acontecimiento adverso relacionado con el tratamiento más frecuente (49 notificaciones, 9,6%). Se notificaron 6 AAG durante el estudio, ninguno de los cuales se consideró relacionado con bilastina. No se notificó ninguna muerte. 8. Conclusiones Bilastina es un nuevo antihistamínico H 1 no sedante indicado para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. Los estudios con animales de experimentación y humanos han demostrado que bilastina tiene una gran selectividad por los receptores H 1 y un excelente perfil farmacológico. Bilastina se absorbe con rapidez y tiene una cinética proporcional a la dosis después de la administración oral. La ausencia de metabolismo indica que es sumamente improbable que bilastina esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450. Los datos preclínicos demuestran claramente que bilastina es un buen sustrato de la glucoproteína P, lo que limitaría su paso a través de la barrera hematoencefálica. Esta afirmación está avalada por los datos autorradiográficos obtenidos en rata que indican una insignificante penetración cerebral de bilastina cuando se administra a dosis de 20 mg/kg, que equivale a una dosis de 1400 mg en una persona de 70 kg. Los datos clínicos obtenidos con bilastina a dosis de 20 mg, dosis clínica recomendada, e incluso a 40 mg (dosis doble) administradas por vía oral, bien en dosis única o en dosis repetidas durante un máximo de 8 días, no demuestran signos objetivos ni subjetivos de depresión del SNC. Además, bilastina 20 mg no mostró ninguna interacción con el alcohol o lorazepam. Bilastina en dosis de 80 mg, cuatro veces la dosis diaria clínica recomendada, causó sedación menor según las pruebas psicomotoras objetivas, pero no según las pruebas subjetivas. Bilastina 80 mg potenció significativamente los efectos objetivos del alcohol, pero no los efectos subjetivos y, en este aspecto, no fue significativamente diferente de cetirizina 10 mg. La seguridad cardíaca se demostró mediante el estudio del QT, que reveló que la administración de bilastina, a dosis orales de 20 y 100 mg y 20 mg junto con ketoconazol, es segura en sujetos sanos de ambos sexos. No se observó ningún efecto significativo sobre los parámetros del ECG tras la administración de dosis únicas o repetidas de bilastina, con independencia de la dosis. Teniendo en cuenta el completo espectro de estudios preclínicos y clínicos realizados, bilastina parece ser un antihistamínico H 1 seguro y eficaz para el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica y la urticaria. 9. Opinión del experto Un avance fundamental en el desarrollo de antihistamínicos fue la introducción de los antihistamínicos H 1 de segunda generación, con un efecto sedante mínimo consecuencia de su limitada penetración de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, muchos de estos compuestos aún penetran en el cerebro en cierta medida y pueden causar un ligero grado de somnolencia o sopor, sobre todo cuando se administran en dosis altas como sucede a menudo en el tratamiento de la urticaria crónica [59]. Actualmente, cualquier nuevo antihistamínico H 1 comercializado deberá tener las propiedades siguientes, según las recomendaciones de la revisión de 2010 de las directrices de la del grupo ARIA [8]. Un nuevo antihistamínico H 1 : 1) Debe ser eficaz aliviando los síntomas de las enfermedades alérgicas. En ensayos clínicos se ha demostrado que la eficacia de bilastina es similar a la de otros antagonistas de los receptores H 1 de segunda generación, como cetirizina, desloratadina, fexofenadina y levocetirizina, en el alivio sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica y urticaria. 2) No debe producir sedación. Bilastina es un sustrato de la glucoproteína P, lo que dificulta su captación en el cerebro. Incluso con el doble de la dosis recomendada de 20 mg, bilastina no causa sedación significativa, no potencia los efectos del alcohol o los sedantes sobre el SNC y no tiene efectos perjudiciales en pruebas de conducción en condiciones reales. Bilastina es similar a fexofenadina y superior a la cetirizina en cuanto a la ausencia de sedación. 3) No deberá interaccionar con el citocromo P450. La ausencia de metabolismo de bilastina indica que es sumamente improbable que esté implicada en interacciones farmacológicas en las que participe el citocromo P450. 4) No deberá ser cardiotóxico. Bilastina, como ocurre con otros antihistamínicos 790

15 Church H 1 actualmente comercializados, carece de cardiotoxicidad demostrable. 5) Deberá tener un inicio de acción rápido. Bilastina se absorbe con velocidad y la rapidez del inicio de su acción es similar a la de cetirizina y fexofenadina. 6) Deberá tener una actividad de duración prolongada. Los estudios realizados en la Vienna Challenge Chamber sugieren que la duración de la actividad de bilastina es similar a la de cetirizina y más prolongada que la de fexofenadina. Por tanto, bilastina cumple los requisitos del antihistamínico ideal, aunque con una advertencia menor. La ventaja de la penetración mínima de bilastina en el SNC por ser un sustrato de los polipéptidos transportadores de membrana como la glucoproteína P y la OATP también representa un inconveniente. La absorción intestinal de bilastina se reduce y enlentece con alimentos y zumo de frutas, que disminuyen la actividad de la OATP1A2 [11], hecho que se tendrá en cuenta al considerar la administración de bilastina. Para limitar el potencial de acontecimientos adversos, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o en pacientes que requieren dosis más altas de bilastina, se recomienda evitar su administración con alimentos o medicamentos (por ejemplo, ketoconazol) que inhiben la glucoproteína P intestinal, porque aumentan las concentraciones plasmáticas de bilastina. Ante sus características farmacológicas y clínicas favorables, bilastina probablemente comparta la misma utilidad que otros antihistamínicos H 1 no sedantes en el tratamiento de la rinoconjuntivitis alérgica. Sin embargo, se prevé una utilidad importante en el tratamiento de la urticaria, en particular, la urticaria espontánea crónica. Las actuales recomendaciones EAACI/GA 2 LEN/EDF/WAO para el tratamiento de la urticaria [60] establecen el tratamiento de primera línea con antihistamínicos H 1 de segunda generación y consideran la posibilidad de aumentar la dosis hasta cuatro veces si las dosis convencionales no son eficaces. La duración prolongada de la acción de bilastina, su eficacia y la ausencia de efectos sedantes sobre el SNC la convierten en una opción potencialmente atractiva para uso en esta situación clínica. Declaración de conflictos de intereses MK Church es consultor de FAES Farma y recibió honorarios de FAES Farma para la redacción de este artículo. El autor también ha recibido honorarios por impartir conferencias o actuar como asesor para UCB Farma, Glaxo Smith Kline, Aventis y Schering Plough. Este trabajo ha sido financiado por FAES Farma. El trabajo editorial correspondió a Content Ed Net y FAES Farma aportó la financiación. 791

16 Seguridad y eficacia de bilastina Bibliografía Los artículos de especial relevancia se han destacado como de interés ( ) o de considerable interés ( ) para los lectores. 1. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, antiinflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002;32: Bilastine SPC Summary of Product Characteristics for Bilastine 20 mg. Available from: agemed.es/consaem/es pecialidad.do? metodo=verfichawordpdf&codigo= 73027&formato =pdf&formulario=fichas [Last accessed 2 April 2011] 3. Emanuel MB. Histamine and the antiallergic antihistamines: a history of their discoveries. Clin Exp Allergy 1999;29(Suppl 3): Nicholson AN. Central effects of H1 and H2 antihistamines. Aviat Space Environ Med 1985;56: Meltzer EO. Comparative safety of H1 antihistamines. Ann Allergy 1991;67: Simons FE. Advances in H1- antihistamines. N Engl J Med 2004;351: Holgate ST, Canonica GW, Simons FE, et al. 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The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and ocular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Inflamm Res 2010;59: Bachert C, Kuna P, Sanquer F, et al. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy 2009;64: Kuna P, Bachert C, Nowacki Z, et al. Efficacy and safety of bilastine 20 mg compared with cetirizine 10 mg and placebo for the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallelgroup study. Clin Exp Allergy 2009;39: Sologuren A, Valiente R, Crean C, McLaverty D. Relationship of dose to inhibition of wheal and flare for 5 doses of bilastine and 10 mg cetirizine. J Clin Pharmacol 2007;47: Zuberbier T, Oanta A, Bogacka E, et al. 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17 Church 35. Schinkel AH, Wagenaar E, Mol CA, van Deemter L. P-glycoprotein in the bloodbrain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs. J Clin Invest 1996;97: Schinkel AH. P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier. Adv Drug Deliv Rev 1999;36: Chen C, Hanson E, Watson JW, Lee JS. P-glycoprotein limits the brain penetration of nonsedating but not sedating H1-antagonists. Drug Metab Dispos 2003;31: Cvetkovic M, Leake B, Fromm MF, et al. OATP and P-glycoprotein transporters mediate the cellular uptake and excretion of fexofenadine. Drug Metab Dispos 1999;27: Obradovic T, Dobson GG, Shingaki T, et al. Assessment of the first and second generation antihistamines brain penetration and role of P-glycoprotein. Pharm Res 2007;24: Burton PS, Crean C, Kagey M, Nielsen JW. Permeability characteristics of bilastine, a potent and selective H1 receptor antagonist, in caco-2 cells. AAPS J 2007;9(Suppl 2): Artursson P, Palm K, Luthman K. Caco-2 monolayers in experimental and theoretical predictions of drug transport. Adv Drug Deliv Rev 2001;46: Petri N, Tannergren C, Rungstad D, Lennernas H. Transport characteristics of fexofenadine in the caco-2 cell model. Pharm Res 2004;21: Gonzalo A, Lucero ML. Identification of processes involved in bilastine bioavailability in rats. Drug Metab Rev 2008;40(Suppl 1): Morag N, Lucero ML, Orjales A. In vitro hepatic metabolism of [14C] bilastine. Drug Metab Rev 2007;39(Suppl 1): Richardson GS, Roehrs TA, Rosenthal L, et al. Tolerance to daytime sedative effects of H1 antihistamines. J Clin Psychopharmacol 2002;22: Verster JC, Volkerts ER. Antihistamines and driving ability: evidence from onthe-road driving studies during normal traffic. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;92: Garcia-Gea C, Clos S, Antonioli DA, et al. Crossover, randomised, double-blind, double-dummy, placebo and positive standard-controlled, unicenter clinical trial to assess the possible interaction on CNS effects between bilastine (20 mg and 80 mg) and alcohol (0.8 g/kg) after single simultaneous administration in healthy subjects. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006;99(Suppl 1): Conen S, Theunissen EL, Van Oers AC, et al. Acute and subchronic effects of bilastine (20 and 40 mg) and hydroxyzine (50 mg) on actual driving performance in healthy volunteers. J Psychopharmacol 2010; [Epub ahead of print] 49. Craft TM. Torsade de pointes after astemizole overdose. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;292: Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993;269: Woosley RL. Cardiac actions of antihistamines. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996;36: Polak S, Wisniowska B, Brandys J. Collation, assessment and analysis of literature in vitro data on herg receptor blocking potency for subsequent modeling of drugs cardiotoxic properties. J Appl Toxicol 2009;29: Taglialatela M, Pannaccione A, Castaldo P, et al. Molecular basis for the lack of HERG K+ channel block-related cardiotoxicity by the H1 receptor blocker cetirizine compared with other second-generation antihistamines. Mol Pharmacol 1998;54: Tyl B, Kabbaj M, Azzam S, et al. Lack of significant effect of bilastine administered at therapeutic and supratherapeutic doses and concomitantly with ketoconazole on ventricular repolarization: results of a thorough QT study (TQTS) with QT-concentration analysis. J Clin Pharmacol June ;DOI: / ICH Harmonized Tripartite Guideline E14. The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs Available from: ich. org/fileadmin/public_web_site/ ICH_Products/Guidelines/Efficacy/ E14/ Step4/E14_Guideline.pdf [Last accessed 2 April 2011] 56. Malik M, Hnatkova K, Schmidt A, Smetana P. Electrocardiographic QTc changes due to moxifloxacin infusion. J Clin Pharmacol 2009;49: Takemasa H, Nagatomo T, Abe H, et al. Coexistence of herg current block and disruption of protein trafficking in ketoconazole-induced long QT syndrome. Br J Pharmacol 2008;153: Montoro J, del Cuvillo A, Jauregui I, et al. Bilastine and the central nervous system: incidence of somnolence [abstract 926]. XXX Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Istanbul (Turkey). Jun , Allergy 2011;66(Suppl 94): Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2) LEN task force report. Allergy 2011;66: Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009;64: Adscripción Martin K Church 1,2 MPharm PhD DSc FA- AAAI Dirección para la correspondencia 1 Allergie-Centrum-Charite, Departamento de Dermatología y Alergia, Charite Universitatsmedizin Berlin, Chariteplatz 1, D-10117, Berlín, Alemania Tel.: ; Fax: ; Correo electrónico: mkc@southampton.ac.uk 2 Sir Henry Wellcome Laboratories South Block 825, Southampton General Hospital, Southampton, SO16 6YD, Reino Unido 793

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19 NOMBRE DEL MEDICAMENTO: BILIDREN 20 mg comprimidos. COMpOsICIóN CuALITATIvA y CuANTITATIvA: Cada comprimido contiene 20 mg de bilastina. Excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, sílice coloidal, estearato magnésico de origen vegetal. ACCIóN FAR- MACOLóGICA: Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínicos de uso sistémico, otros antihistamínicos de uso sistémico. Código ATC: RO6AX. Bilastina es un antagonista de la histamina no sedante y de acción prolongada, con afinidad antagonista selectiva por los receptores H 1 periféricos y sin afinidad por los receptores muscarínicos. INDICACIONEs: Tratamiento sintomático de la rinoconjuntivitis alérgica (estacional y perenne) y de la urticaria. CONTRAINDICACIONEs: Hipersensibilidad al principio activo bilastina o a alguno de los excipientes. precauciones EspECIALEs DE EMpLEO: No exceder la dosis recomendada. Si los síntomas persisten consulte al médico. La eficacia y seguridad de bilastina en niños menores de 12 años de edad no han sido establecidas. En pacientes con insuficiencia renal moderada o severa la administración concomitante de bilastina con inhibidores de la p-glicoproteína, tales como p. ej., ketoconazol, eritromicina, ciclosporina, ritonavir o diltiazem, puede aumentar los niveles plasmáticos de bilastina y por tanto aumentar el riesgo de efectos adversos de bilastina. Por ello, la administración concomitante de bilastina e inhibidores de la p-glicoproteína debe evitarse en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. INTERACCIóN CON OTROs MEDI- CAMENTOs y OTRAs FORMAs DE INTERACCIóN: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Interacción con alimentos: Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad oral de bilastina en un 30%. Interacción con zumo de pomelo (Toronja): La administración concomitante de bilastina 20 mg y zumo de pomelo disminuye la biodisponibilidad de bilastina en un 30%. Este efecto puede ocurrir también con otros zumos de frutas. El grado de reducción en la biodisponibilidad puede variar entre fabricantes y frutos. El mecanismo responsable de esta interacción es la inhibición del OATP1A2, un transportador de captación, del cual bilastina es sustrato. Los medicamentos que sean sustratos o inhibidores del OATP1A2, tales como ritonavir o rifampicina, podrían igualmente reducir las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con ketoconazol o eritromicina: La administración concomitante de bilastina 20 mg y ketoconazol o eritromicina aumenta el AUC de bilastina en 2 veces y la C max en 2-3 veces. Estos cambios se pueden explicar debido a la interacción con transportadores intestinales de excreción, ya que bilastina es sustrato de la p-glicoproteina y no es metabolizada Estos cambios no parecen afectar al perfil de seguridad de bilastina y ketoconazol o eritromicina, respectivamente. Otros medicamentos que sean sustratos o inhibidores de la p-glicoproteína, tal como ciclosporina, podrían igualmente aumentar las concentraciones plasmáticas de bilastina. Interacción con diltiazem: la administración concomitante de bilastina 20 mg y diltiazem 60 mg aumenta la C max de bilastina en un 50%. Este efecto se puede explicar por la interacción con transportadores intestinales de excreción y no parece afectar al perfil de seguridad de bilastina. Interacción con alcohol: El rendimiento psicomotor tras la administración concomitante de alcohol y 20 mg de bilastina es similar al observado tras la administración de alcohol y placebo. Interacción con lorazepam: la administración concomitante de bilastina 20 mg y lorazepam 3 mg durante 8 días no potencia los efectos depresores del Sistema Nervioso Central causados por lorazepam. ADvERTENCIAs EspECIALEs: Embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos o estos son limitados relativos al uso de bilastina en mujeres embarazas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de bilastina durante el embarazo. Lactancia: Se desconoce si bilastina se excreta en leche materna. Contacte con su médico si está usted embarazada, con posibilidad de quedarse embarazada o si está usted dando el pecho. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento. Conducción y uso de máquinas: Un estudio realizado para establecer el efecto de bilastina sobre la capacidad de conducción demostró que el tratamiento con 20 mg de bilastina no afecta al rendimiento durante la conducción. Sin embargo, muy raramente algunas personas pueden notar somnolencia, lo que puede afectar a su capacidad para conducir o usar máquinas. Toma de alcohol: Bilastina, a la dosis recomendada (20 mg), no aumenta la somnolencia producida por el alcohol. DOsIs y vía DE ADMINIs- TRACIóN: vía de administración: Vía oral. La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales. Estos comprimidos no deben tomarse con alimentos o con zumo de pomelo (Toronja) u otros zumos de frutas, ya que esto disminuiría el efecto de bilastina. Para evitar esto se puede: tomar el comprimido y esperar una hora antes de comer o de tomar zumos, ó si se ha tomado comida o zumo, esperar dos horas antes de tomar el comprimido. Adultos, incluyendo ancianos y adolescentes de 12 o más años de edad, tome un comprimido al día. El comprimido debe tomarse en ayunas. Trague el comprimido con un vaso de agua. La ranura no sirve para dividir el comprimido en dos dosis iguales. Puede usarse para partir el comprimido y facilitar la deglución. Duración del tratamiento: Con respecto a la duración del tratamiento, su médico determinará el tipo de enfermedad que usted padece y le indicará durante cuanto tiempo debe tomar BILIDREN 20 mg comprimidos. si olvidó tomar BILIDREN 20 mg comprimidos, no tome una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Si olvida usted tomar su dosis, tómela tan pronto como sea posible, y después vuelva a su pauta habitual de dosificación. Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico. TRATAMIENTO EN CAsO DE sobredosis: En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte inmediatamente a su médico o farmacéutico. REACCIONEs ADvERsAs: Al igual que todos los medicamentos, BILIDREN 20 mg comprimidos puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos adversos que se pueden producir son: Frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 100 personas: cefalea, somnolencia. Poco frecuentes: que afectan a entre 1 y 10 de cada 1000 personas: aumento de enzimas hepáticos, aumento en sangre de creatinina, aumento en sangre de triglicéridos, alteraciones del electrocardiograma, latido cardiaco no regular, mareo, tinnitus (pitidos en los oídos), vértigo (una sensación de mareo o inestabilidad), disnea (dificultad para respirar), nariz seca o molestias en la nariz, dolor de estómago, náusea (ganas de vomitar), diarrea, boca seca, indigestión, gastritis (inflamación de la pared del estómago), picor, aumento de peso, dolor abdominal, aumento del apetito, herpes labial, cansancio, sed, fiebre, sensación de debilidad, ansiedad, dificultad para dormir. Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico. CONsERvACIóN DE BILIDREN 20 MG COMpRIMIDOs: Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños. No utilice BILIDREN 20 mg comprimidos después de la fecha de caducidad que aparece después de CAD en el envase y en el blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. presentaciones: Cada blíster contiene 10 comprimidos. Los blisters están envasados en estuches de cartón. Tamaños de envase de 10, 20, 30, 40 ó 50 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. CONDICIONEs DE prescripción y DIspENsACIóN: Con receta médica. BIBLIOGRAFÍA. 1. Bachert C, Kuna P. Sanquer F, Ivan P, Dimitrov V, Gorina MM, van de Heyning P, Loureiro A. Comparison of the efficacy and safety of bilastine 20 mg vs desloratadine 5 mg in seasonal allergic rhinitis patients. Allergy. 2009;64(1): Zuberbier T. 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Titular FAES FARMA S.A. Ficho Técnica autorizada. 6. Wolff SC, Brubaker K, Navratil T, Fulcher EH, Lankford JR, Boyer JL. Evaluation of muscarinic receptor antagonism by antihistamines. XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Göteborg (Sweden) Jun. 9-13, Abstract 365. Allergy. 2007;62(Suppl 83): Horak F, Zieglmayer P, Zieglmayer R, Lemell P. The effects of bilastine compared with cetirizine, fexofenadine, and placebo on allergen-induced nasal and acular symptoms in patients exposed to aeroallergen in the Vienna Challenge Chamber. Inflamm Res. 2010;59(5): Morag N, Lucero ML, Orjales A. In vitro hepatic metabolism og [14C] bilastine. 8th International ISSX Meeting. Sendai (Japan) Oct. 9-12, Abstract 160. Drug Metab Rev. 2007:39(Supp l): Alvarez-Mon M, San Antonio E, Lucero M, Sanz E, Ledo F, De la Hera A. Bilastine a novel antihistamine that preferentially inhibits histamine and interleukin-4 release from human mast celis and granulocytes. XXVIII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Warszawa (Poland) Jun. 6-10, Abstract Allergy. 2009;64(Suppl 90): XAZAL 5 mg, comprimidos recubiertos con película. Levocetirizina 5 mg. Titular UCB Pharma S.A. Ficha Técnica autorizada. Revisión del texto: diciembre Bachert C, Kuna P, Zuberbier T. Bilastine in allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Allergy. 2010;65(Suppl. 93): Sologuren A, Valiente R, Allison M, Tyl B. A Lack of significant effect of bilastine on ventricular repolarization. A thorough QT/QTc study. XXVII Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Barcelona (Spain) Jun. 7-11, Abstract 189. Allergy. 2008;63(Suppl 88): García-Gea C, Martínez-Colomer J, Antonijoan RM, Valiente R, Barbanoj MJ. 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