2.3 FORMACIÓN CONTINUADA TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE. Blanca Hernández Cruz. M Dolores Guerrero Aznar. José Ant.

Transcripción

1 FORMACIÓN CONTINUADA PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL V 2.3 TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Blanca Hernández Cruz Servicio de Reumatología M Dolores Guerrero Aznar Servicio de Farmacia José Ant. Marcos Rodríguez Servicio de Farmacia Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla)

2 SUMARIO INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN 3. EPIDEMIOLOGÍA 4. CLASIFICACIÓN 10. INDICACIÓN DE INICIO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS 11. SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA BIOLÓGICA EN AR 12. BIBLIOGRAFIA 5. FISIOPATOGENIA 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 7. HALLAZGOS EN LOS ESTUDIOS DE IMAGEN 8. DIAGNÓSTICO 9. TRATAMIENTO 9.1. Estrategias farmacológicas del tratamiento de la AR 9.2. Tratamiento clásico AINE Corticoides FAME 17, Fármacos biológicos. Estructura y mecanismo de acción. Eficacia. Seguridad 61

3 1. INTRODUCCIÓN La Artritis Reumatoide es el reumatismo inflamatorio crónico más frecuente. Provoca incapacidad funcional, deterioro laboral e incremento en la mortalidad y un considerable gasto social. Los avances recientes en diagnóstico precoz, medición de desenlaces y la incorporación de nuevos tratamientos, han conseguido modificar el curso clínico y pronóstico de la enfermedad en los últimos años. No obstante su manejo sigue representando un reto para el reumatólogo. A continuación se describen los principales avances y se revisan conceptos clásicos relacionados con la enfermedad. 2. DEFINICIÓN La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica, de etiología desconocida y naturaleza auto-inmune y sistémica que afecta a las articulaciones diartroidales y a otros tejidos produciendo infiltrado inflamatorio crónico característico, que lleva a destrucción ósea, formación de nódulos reumatoides y deformidad. Más que una entidad nosológica, comprende un grupo heterogéneo de padecimientos, que afectan a sujetos de diversas edades, con patrones de comportamiento y curso clínico de la enfermedad variables. No obstante, dentro de toda la heterogeneidad que la caracteriza, es posible distinguir formas de inicio y evolución específicas, que nos permiten su diagnóstico y tratamiento EPIDEMIOLOGÍA Es una enfermedad de distribución mundial no uniforme. En Inglaterra la prevalencia es del 1.1 x 100 habitantes y en E.E. U.U. la prevalencia global es de 1 % 2. En España, se estima que la AR tiene una prevalencia de 0,5% (IC95% 0,3 0,7) 3. Las estimaciones de incidencia son más difíciles de establecer. Se calcula que la incidencia de AR es de 12,7 39,9 x mujeres y de 4,7 25,6 x varones. Por razones que se ignoran, la AR afecta con mayor frecuencia a las mujeres, en una proporción de 2-3:1 y es una enfermedad que alcanza prevalencias más altas entre la 4ª y 5ª década de la vida. Los pacientes que tienen AR tienen una probabilidad de morir incrementada una o dos veces (cuando la medida de mortalidad es razón de mortalidad estandarizada) con respecto a pacientes de la misma edad y sexo de la población general. Las principales causas de muerte en los pacientes con AR son cardiovasculares e infecciosas, mientras que las renales, gastrointestinales y respiratorias se estiman similares a las de la población general. Los pacientes de artritis reumatoide tienen una mayor incidencia de comorbilidad, destacando la asociada a eventos cardiovasculares (diabetes, síndrome metabólico, hiperlipidemias, etc.) y gastrointestinales, cuando se compara con la población general 4. 63

4 4. CLASIFICACIÓN La artritis reumatoide se clasifica según la edad en que aparecen las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad. Así, cuando aparecen antes de los 16 años de edad se habla de artritis idiopática juvenil (AIJ). Si los síntomas y signos de artritis aparecen después de los 16 años de edad, se tratará de artritis reumatoide del adulto, patología a la que se hará referencia en todo éste capítulo. Existen algunos términos comunes que se emplean en la actualidad, así se habla de Artritis reumatoide precoz o de inicio cuando los síntomas tienen menos de un año de evolución, en contrapartida con la artritis reumatoide tardía o evolucionada, para las formas de artritis que tienen más de un año de evolución. Según las formas de inicio se pueden identificar diferentes patrones, reconociéndose la forma de inicio insidioso, agudo o palindrómico. La forma de inicio insidioso es la más común y se caracteriza por periodos de exacerbación y remisión en el curso de meses. En la forma de inicio agudo, en pocos días se establece la inflamación articular y los síntomas floridos de la enfermedad. El inicio palindrómico es aquel en el que se establece una artritis migratoria, normalmente en una articulación, en horas, y desaparece totalmente sin dejar secuelas, para reaparecer al cabo del tiempo 5. AR seronegativa o factor reumatoide negativo, en la que los títulos de factor reumatoide están por debajo del límite normal de acuerdo con la población de referencia a la que pertenece el sujeto. AR CCP positiva, cuando los títulos de anticuerpos frente a péptido citrulinado son positivos. AR Erosiva: cuando hay lesiones destructivas llamadas erosiones, que aparecen sobre todo en las superficies óseas articulares del carpo, carpo-metacarpo, tarso y tarso-metatarso, pero pueden estar presentes en cualquier articulación sinovial. En un esfuerzo por identificar grupos de pacientes con características clínicas en común y con fines epidemiológicos, diferentes sociedades de reumatología han desarrollado criterios de clasificación de la enfermedad. Estos criterios no son diagnósticos y no deben usarse para establecer el diagnóstico individual de un paciente en la práctica clínica, sino en investigación. Los criterios de clasificación de la etapa moderna de la reumatología son de la Asociación Americana contra el Reumatismo (ahora Colegio Americano de Reumatología). Estos criterios fueron revisados y modificados en 1987 y se enumeran a continuación: 1. Rigidez matutina, 2. Artritis de tres o más áreas articulares, 3. Artritis de las articulaciones de las manos, 4. Artritis simétrica, 5. Nódulos Reumatoides, 6. Factor reumatoide en suero, 7.Cambios radiográficos 6. Cuando un paciente cumple 4 o más criterios se considera que tiene Artritis Reumatoide con una sensibilidad comparada con el estándar, que es el juicio del reumatólogo, de 77-95% y una especifici- dad de 85-98% 7. Es importante señalar que son criterios de clasificación y no de diagnóstico individual. Aunque estos criterios han sido de mucha ayuda, actualmente están en proceso de revisión por varias razones, entre ellas: La incorporación de la medición de Anticuerpos frente a Péptido C citrulinado (Ac vs CCP) con una sensibilidad de 60 70% y sobre todo especificidad de 90-98%, mayor que la especificidad del factor reumatoide, que ha incrementado la capacidad de predecir AR con un valor predictivo positivo y negativo mayor del 80%. Los anticuerpos frente a CCP pueden ser positivos años antes del inicio de los síntomas de la enfermedad, lo que les confiere un valor pronóstico importante 8. La incorporación de al menos dos técnicas de imagen de alta sensibilidad para la identificación precoz de sinovitis y artritis, la ecografía articular, y la resonancia magnética de manos. La investigación en cohortes de artritis precoz, que ha permitido identificar sujetos con artritis reumatoide, incluso antes de las seis semanas que requieren los criterios de clasificación comentados. De tal modo que actualmente se considera que un paciente con artritis reumatoide de inicio debe ser tratado siempre y cuanto antes mejor, ya que esto se traduce en una mejoría importante en el curso clínico y pronóstico de la enfermedad, sobre todo si reúne los criterios de persistencia y/o gravedad que se exponen en los gráficos 1 y 2 9, 10. Un tratamiento precoz se traduce en valores de ACR20 más elevados, de ahí la importancia de instaurar un tratamiento temprano. Gráfico 3. Gráfico 3. Variables que predicen remisión clínica: Tratamiento precoz Probabilidad de respuesta (ACR20%) según duración de la enfermedad. 0, ,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Anderson j, et al. Arthritis Rheum 2000; 43:22. < 1 1 a 2 2 a 5 5 a 10 > 10 Años de duración

5 Se considera que una enfermedad es persistente cuando los síntomas de artritis se mantienen durante 12 semanas, ya que si un enfermo mantiene síntomas de artritis tras exclusión de otras enfermedades reumáticas durante menos de 12 semanas, la probabilidad de que en el futuro sea diagnosticado de AR es de 53%. Sin embargo, cuando el periodo es mayor a 12 semanas esta probabilidad se incrementa al 90% para aquellos que inicialmente no cumplen criterios de clasificación de AR y 94% para los pacientes que de inicio cumplen cuatro o más de los criterios de clasificación de AR del Colegio Americano de Reumatología. 5. FISIOPATOGENIA La etiología de la AR se desconoce, se aplica el concepto de multifactorial (gráfico 4). Se acepta que existe un papel importante de los factores genéticos, que en un ambiente adecuado, llevan a una alteración del sistema inmune, que tras un estímulo desconocido desencadena una respuesta inflamatoria sistémica mediada por citoquinas, y su interacción con diversas células efectoras, que de inicio es aguda, pero por diferentes factores genéticos, ambientales e inmunes se cronifica y lleva a destrucción articular. A continuación se describe brevemente el papel de cada una de estas piezas del puzzle en la patogenia de la Artritis Reumatoide. Factores genéticos: Existen al menos cinco genes involucrados de diversas maneras en el desarrollo de la AR. Probablemente los más estudiados son los genes asociados con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase II, que se encargan del procesamiento antigénico y de la presentación de dichos antígenos por las células presentadoras de antígenos a las diversas células efectoras del sistema inmune, en lo que se denomina inmunidad innata. Destaca que en los pacientes que son hetero u homocigotos para algunos alelos específicos del locus HLA DRB1, concretamente las secuencias localizadas en la tercera región hipervariable de la cadena DRß1, posiciones 70 74, que se denomina epítopo compartido, la presencia del gen confiere un riesgo de tener AR de 1,23 (IC95% 0,99 14,5) frente a población de referencia 11. Otros genes que se han asociado con el desarrollo de artritis reumatoide son el gen que codifica a la proteín tirosín fosfatasa N22 (PTPN22), a la peptidil arginín desaminasa tipo 4 (PADI4) y diversos genes asociados con polimorfismos del Factor de necrosis tumoral alfa. En general la asociación confiere un riesgo que oscila entre 1,1 y 1,9, es decir, una susceptibilidad baja. Debe señalarse que otros genes diferentes también se han asociado con gravedad de la AR 12. Factores medioambientales: durante décadas se han intentado identificar diversos factores medio-ambientales que, en un huésped genéticamente susceptible, disparen o perpetúen la alteración autoinmune que lleva a AR. Diversos estudios epidemiológicos han mostrado que los factores ambientales son tabaquismo, índice de masa corporal, transfusiones sanguíneas previas, hormonas y consumo de café descafeinado. El tabaquismo, su duración e intensidad tienen una relación directa con el desarrollo de AR y con la gravedad de la misma. Esto es particularmente cierto en aquel subgrupo de enfermos que son positivos para el epítopo compartido de la AR y que tienen anticuerpos frente a CCP positivos, en quienes el tabaquismo confiere un riesgo de desarrollar AR, con un riesgo relativo para aquellos con epitopo compartido homocigoto de 59,2 (7,7 457,3) y heterocigoto de 15,1 (2,3 100), frente a la población de referencia no fumadora 11. El riesgo se mantiene elevado aun después de dejar de fumar 1,66 (0,95-3,06) 13. Otros factores ambientales asociados con susceptibilidad, además del genético son historia previa de transfusiones 4,83 (1,29 18,07) y obesidad, definida como un índice de masa corporal 30 3,74 (1,14 12,27) 13. En cuanto a los factores hormonales, es de señalar que el incremento en la prevalencia de AR entre mujeres sugiere que las hormonas sexuales podrían tener un papel relevante en el desarrollo de la enfermedad. No obstante no se 6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS ha conseguido identificar el papel exacto de dichas hormonas en el desarrollo de AR. Diversos Al inicio de la enfermedad, los síntomas y signos principales de la AR vienen dados por la estudios aislados sugieren un efecto protector artritis. El paciente se queja de dolor y aumento leve y temporal del empleo de anticonceptivos de volumen en las articulaciones afectadas. El orales, niveles elevados de testosterona en sue ro y la lactancia, sin confirmación sólida 14. Muchos agentes infecciosos se han relacionado con el desarrollo de artritis reumatoide, desde virus, bacterias, micobacterias, hongos y hasta protozoos; sin embargo, la evidencia epidemiológica es aún más débil que para los factores medioambientales ya comentados 5. Dentro de la teoría multifactorial de la enfermedad, se reconoce que existe un factor ambiental que actúa en un huésped genéticamente susceptible y desencadena un conjunto de alteraciones inmunológicas que disparan el daño tisular. Posteriormente existen otros estímulos o alteraciones inmunológicas que lo perpetúan. Desde el punto de vista histopatológico, los cambios precoces aparentemente ocurren en la vasculatura sinovial en donde se evidencia daño endotelial, seguido por edema e inflamación dispersa en el espacio subsinovial con infiltrado inflamatorio agudo, a expensas de leucocitos polimorfonucleares, e incremento moderado en los sinoviocitos del epitelio sinovial. Posteriormente ocurre una proliferación vascular con neoformación de vasos, que se ocluyen con el infiltrado inflamatorio, se añade además formación de trombos e incremento substancial en el tejido de los sinoviocitos así como proliferación perivascular de linfocitos, predominantemente del subtipo T CD4+, que expresan marcadores de activación y células T de memoria. En fases tardías se añaden macrófagos, y fibroblastos (pannus) que producen la mayoría de los cambios destructivos del tejido articular.

6 calor y el eritema sobre la superficie articular son hallazgos que generalmente pasan desapercibidos para el paciente, pero que el médico a menudo encuentra al realizar una exploración articular cuidadosa. Se considera que una artritis se encuentra activa cuando hay dolor (en reposo, con los movimientos o a la palpación) y/o tumefacción (que no corresponde a proliferación ósea o sinovial). La afección es poliarticular y simétrica. Se localiza en cualquier articulación que esta cubierta por membrana sinovial (diartroidea) y afecta las articulaciones intercarpianas, metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, intertarsianas, metatarsofalángicas, rodillas, tobillos, caderas, codos, temporomandibular, hombros, atlantoaxoidea, cricoaritenoidea y las articulaciones sinoviales de la columna vertebral, sacroiliacas y los huesillos osciculares del oído. Las estructuras peri-articulares se ven afectadas con frecuencia y es posible observar tenosinovitis (inflamación de la sinovia que se encuentra recubriendo las vainas tendinosas de carpo), bursitis principalmente olecraneana, patelar, poplítea, trocantérica e isquiática. Una de las manifestaciones que se asocian a la artritis de AR es la rigidez matutina. Los pacientes la experimentan después de despertar por las mañanas, pero puede presentarse después de periodos prolongados de reposo, localizada sobre y alrededor de las articulaciones, y dura por lo general más de una hora. Es importante señalar que la duración de la rigidez está en relación directa con la intensidad de la artritis, es decir, cuanto mayor es el periodo de rigidez, la artritis es más grave. En ésta etapa inicial los episodios de artritis se acompañan de manifestaciones extra-articulares que ocurren hasta en un 60% de los individuos con AR y que pueden afectar de manera diversa a casi todos los órganos. Destacan por su frecuencia los síntomas constitucionales: La fiebre acompaña a la actividad, generalmente es de baja intensidad y sin escalofríos. La fatiga y la pérdida de peso son síntomas comunes en la etapa inicial o en asociación con periodos de actividad. Los nódulos reumatoides, que son pequeños tumores, de aproximadamente 1 cm de diámetro, firmes, no móviles, que aparecen en tejido subcutáneo de sitios de presión o superficies extensoras. Ocurren en 20% de los pacientes con AR, la mayoría de ellos seropositivos. Histopatológicamente tienen una morfología patognomónica que se caracteriza por un área central de necrosis fibrinoide, rodeada por fibroblastos que proliferan y se disponen con su eje mayor de modo paralelo (en empalizada). Síndrome de Felty: se conoce con éste nombre a la asociación de AR más esplenomegalia y leucopenia. La AR que se asocia con Felty en general tiende a ser de larga evolución, seropositiva, nodular, erosiva y deformante. Estos pacientes tienen una frecuencia elevada de infecciones. Afección pulmonar: este tipo de manifestación extra-articular es frecuente pero generalmente subclínica. Los pacientes con AR pueden cursar con pleuritis, nódulos reumatoides en pulmón, bronquiolitis obliterante con fibrosis pulmonar y se ha descrito vasculitis de arterias bronquiales. Afección cardiaca: Abarca una amplia gama de alteraciones que van desde la pericarditis hasta la miocarditis, alteraciones de la conducción cardiaca (bloqueo AV) por presencia de nódulos reumatoides en el sistema de conducción y raras veces vasculitis coronaria. Ojo: Éste órgano también se afecta en el adulto. La forma más común de afección es la queratoconjuntivitis sicca y también se observan epiescleritis y escleritis. Vascultis reumatoide: es una complicación afortunadamente rara y grave de la enfermedad. Se presenta en sujetos con AR de más de 10 años de evolución que cursan con formas seropositivas y graves, en asociación con síndrome de Felty. Se caracteriza por afectar arterias de mediano y pequeño calibre de las extremidades, nervios periféricos y otros órganos. Esta afección se traduce clínicamente en la aparición de microinfartos en palmas, plantas, lechos ungueales o como una polineuropatía sensorial y motora. Es una complicación grave y en algunos casos se ha asociado con la suspensión brusca de dosis altas de glucocorticoides. Otras manifestaciones extra-articulares descritas son nefropatía, amiloidosis, síndromes de compresión radicular y atrapamiento nervioso. Etapa crónica: en esta fase, los datos de artritis activa ya no son tan destacados. En su lugar, es posible encontrar las articulaciones con proliferación sinovial, dato que en la exploración se aprecia como engrosamiento del tejido que cubre las articulaciones, debajo de la piel. Otros hallazgos comunes son las deformidades articulares características (contractura en flexión de codos, limitación de movilidad de hombros y caderas, desviación cubital de manos, dedos en cuello de cisne o dedos de botonero, subluxación de MCF, contractura en flexión o deformidad en valgo o varo de rodillas, hallux valgus, subluxación de MTF con pérdida del arco transverso y longitudinal del pie) y las rupturas tendinosas que generalmente afectan 5º y 4º dedos de las manos. 7. HALLAZGOS EN LOS ESTUDIOS DE IMAGEN Radiografía simple. Los cambios de AR pueden ocurrir en cualquiera de las articulaciones mencionadas, sin embargo, ya que se presentan de modo más temprano y son más característicos en manos y pies, son éstas las radiografías que se evalúan con mayor frecuencia. En manos se toman 2 proyecciones (posteroanterior y oblicua-supina). Los cambios tempranos son el aumento de volumen de tejidos periarticulares, la presencia de osteopenia yuxta-articular y erosiones en las áreas desnudas del hueso, llamadas así porque carecen de cartílago articular, en el sitio en donde la membrana sinovial hace contacto con el periosteo. Posteriormente se observa progresión en la osteopenia y en las erosiones con pérdida importante de tejido óseo. Después hay pérdida del espacio articular y subluxaciones a diversos niveles, incluyendo la articulación atlantoaxoidea, que dan las deformaciones características. No es frecuente encontrar neoformación ósea, salvo en casos de evolución prolongada, en los que periodos de inactividad prolongada permiten calcificación de algunas estructuras. Otro de los avances en el conocimiento del curso clínico de la enfermedad ha sido el desarrollo de diversos índices radiográficos de daño articular y a la vez el reconocimiento de que la presencia de erosiones e índices elevados de daño estructural, medidos mediante dichos índices, se asocia con pobres desenlaces (pobre función física, calidad de vida e incremento en la mortalidad)

7 Con el fin de estandarizar las mediciones radiográficas se recomienda que éstas se hagan en la visita inicial, cada seis meses durante el primer año y cada año posteriormente y se interpreten usando alguno de los índices específicos de daño articular validados para su uso en pacientes con artritis reumatoide. Los índices más utilizados son los de Sharp-van der hejide, el de Larsen o el de Genant. Todos ellos se basan en cuantificar la presencia y magnitud de las erosiones, el estrechamiento del espacio articular y las alteraciones en la alineación de las superficies articulares 15. La evaluación radiográfica es una medida de desenlace muy importante. Actualmente la inclusión como medida de desenlace de la ausencia de progresión de daño radiográfico junto a la ausencia de actividad de la enfermedad, es un requisito indispensable en el desarrollo de nuevos fármacos para la AR 16. Además, las Guías Actuales de tratamiento de la AR en España consideran que ante una progresión importante del daño radiográfico en un paciente, deberá replantearse el tratamiento y evaluar la posible introducción de un agente biológico 17. Técnicas de imagen de alta sensibilidad para la detección temprana de daño estructural en AR. Dentro de estas técnicas destacan dos: la ecografía doppler de las articulaciones de manos y pies y la resonancia magnética nuclear de las manos. La ecografía Doppler es una herramienta útil en la evaluación precoz del daño, presencia de erosiones y sinovitis. Existen ya índices en la medición del daño estructural cuando se compara con la radiografía simple a largo plazo y otras medidas de desenlace como la función física. Tiene los inconvenientes de que requiere un equipo especial y tiene alto coste. La Resonancia Magnética Nuclear avanza como herramienta capaz de predecir daño estructural. La presencia de edema óseo es la variable que mejor se asocia con progresión radiográfica a largo plazo. El protocolo de manos deberá incluir carpos, metacarpofalángicas e interfalángicas proximales y evaluar presencia de sinovitis y/o tenosinovitis (para lo que es indispensable el empleo de gadolinio como material de contraste), edema óseo (técnica STIR) y erosiones. Existe ya un índice validado que evalúa estos tres parámetros, propuesto por el grupo EULAR/ OMERACT para el seguimiento de los pacientes a largo plazo. Su empleo en sustitución de la radiografía simple incrementa la sensibilidad y especificidad de los criterios de clasificación de AR. Los inconvenientes son la necesidad de un equipo costoso, personal entrenado en la realización de la prueba y en su interpretación y finalmente que requiere que el paciente adopte una posición especial de la mano durante aproximadamente minutos, que es difícil para el enfermo reumático DIAGNÓSTICO El diagnóstico es clínico y debe hacerlo un reumatólogo, tras una cuidadosa historia clínica y exploración que permitan descartar causas comunes y raras de patología reumática inflamatoria y la exclusión de múltiples causas de oligo y poliartritis. Las pruebas de laboratorio mínimas indispensables son: un hemograma completo, análisis de orina, pruebas de función hepática, básicamente determinación de transaminasas, e identificación de anticuerpos antinucleares. Otras pruebas diagnósticas que se recomiendan, dependiendo de la sospecha clínica, son: la determinación de niveles de ácido úrico, anticuerpos contra virus de hepatitis, parvovirus B-19 y diversas serologías frente a bacterias, virus u hongos. Para confirmar el diagnóstico de AR y con fines pronósticos hay que realizar un examen articular completo que deberá incluir el número de articulaciones dolorosas y tumefactas, evaluaciones de la intensidad de dolor y del estado de salud mediante escalas visuales análogas, medición de reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva), títulos de factor reumatoide y anticuerpos frente a péptido citrulinado, un índice de función física (el más usado es el HAQ por sus siglas en Inglés Health Assessment Questionaire), otro de calidad de vida y medición de un índice de daño radiográfico, En los casos de dudosa sinovitis tras el examen físico cuidadoso por un reumatólogo con experiencia, se aconseja realizar alguna de las técnicas de imagen de alta sensibilidad Con las nuevas técnicas de laboratorio, genotipado de la enfermedad y métodos de imagen de alta sensibilidad para detección de daño y el reconocimiento de la relevancia del tratamiento precoz para evitar pobres desenlaces (actividad, función física, calidad de vida, incapacidad laboral, necesidad de prótesis, daño estructural, y hasta mortalidad), es crucial establecer el diagnóstico precoz de la enfermedad. Con este fin, la mayoría de los Servicios de Reumatología de España cuentan con Unidades de Artritis Precoz, que se definen como una Consulta Especializada de Reumatología, con un reumatólogo con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de patología inflamatoria del aparato locomotor, no saturable y con capacidad de cumplir requisitos mínimos de medidas diagnósticas, terapéuticas y de seguimiento de los pacientes que padecen AR. Según las recomendaciones del EULAR para el diagnóstico y tratamiento de la Artritis de Inicio, todo paciente con inflamación de más de un grupo articular debe ser referido a una Unidad de Artritis Precoz para su correcto diagnóstico y tratamiento, en donde deberá ser atendido en un plazo no mayor a 6 semanas TRATAMIENTO El objetivo terapéutico en la AR debe ser la remisión de la enfermedad, que se define como la ausencia total de inflamación articular, extraarticular y de la actividad inmunológica relacionada con la AR, p. ej. vasculitis, pericarditis, pleuritis, miositis o vasculitis, en ausencia de progresión del daño radiográfico. Dentro de las estrategias de tratamiento destacan: La educación del paciente y medidas higiénico-dietéticas, las técnicas de ahorro articular y rehabilitación, y los fármacos que serán estudiados al final del capítulo. - Tratamiento de la comorbilidad. Debido a la mortalidad cardiovascular elevada en estos pacientes, incremento de la morbilidad infecciosa y de la osteoporosis, es relevante el control, estricto de dicha comorbilidad. A continuación se describen cada una de las medidas: - Educación del paciente y medidas higiénico-dietéticas. En cualquier enfermedad crónica es importante que el paciente esté informado sobre sus síntomas, signos, curso clínico 70 71

8 y posibles complicaciones. La artritis reumatoide no es la excepción. Se ha demostrado que tanto proporcionar información por escrito como programas específicos de educación al paciente funcionan, tanto de manera individualizada como grupal. Las recomendaciones del EULAR apoyan ésta recomendación con evidencia de al menos un meta-análisis y 4 ensayos clínicos controlados. En España la página web de la Sociedad Española de Reumatología cuenta con un libro Guía de AR de acceso gratuito, para que el paciente conozca su enfermedad, sus complicaciones, los tratamientos, el pronóstico, etc Otro aspecto importante dentro de las medidas higiénico dietéticas es la asociación demostrada entre el tabaquismo y la artritis reumatoide, por tanto, deberán extremarse las medidas para que los pacientes dejen de fumar. Otros aspectos importantes son mantenimiento de una dieta sana, control de peso y realizar ejercicio con regularidad, adecuado a sus hábitos de vida, edad y capacidad física. - Técnicas de ahorro articular y rehabilitación. Todo paciente con artritis reumatoide debe ser evaluado por un médico rehabilitador al inicio de la enfermedad y periódicamente, que deberá orientarle sobre las técnicas de ahorro articular, medidas posturales, uso de férulas, calzado y plantillas según su situación clínica, así como ayudas ortopédicas para casos individuales (túnel del carpo, corrección de varo/valgo de rodillas, etc ). 9.1 Estrategias farmacológicas de tratamiento de la AR Es uno de los campos en los que más ha avanzado la reumatología. En los últimos 10 años se ha hecho hincapié en la necesidad de un diagnóstico precoz de la enfermedad, con el fin de iniciar el tratamiento de la misma cuanto antes, ya que tanto la respuesta al tratamiento como los mejores desenlaces se asocian de modo indirecto con el tiempo de inicio del tratamiento. De tal modo que a menor tiempo entre el inicio de los síntomas y el inicio del tratamiento, mejores serán la probabilidad de respuesta y los desenlaces posteriores (Gráfico 3) 20. Al mismo tiempo, diversos estudios dentro de los que destacan el FinRaco 21, el Cobra 22 y el Ticora 23, han demostrado que junto al tratamiento precoz, los mejores desenlaces se obtienen siguiendo las directrices de control estrecho de la enfermedad, es decir, midiendo desenlaces a corto plazo, sobre diferentes dominios del estado de salud. Destaca el dominio actividad, el dominio función física y el dominio de daño radiográfico. Otros dominios como el molecular o el subclínico aun están lejos en la práctica clínica. Con estos objetivos que persiguen el control estrecho de la enfermedad y tratando de modo precoz, en el primer año de inicio de los síntomas, se pueden obtener tasas de remisión de aproximadamente el 60%, lo que significaría que el número de pacientes necesarios para tratar y obtener un caso de remisión sería tan pequeño como de 2 a 12. Para medir adecuadamente el dominio actividad en la práctica clínica, requisito indispensable para saber si un paciente cursa con remisión de la actividad inflamatoria, deben usarse al menos uno de los índices compuestos para tal fin, hay muchos y el médico debe elegir el que mejor conozca y con el que se sienta más cómodo 15 (Ver tabla 1). Los criterios de respuesta más utilizados son el EULAR (European League Against Rheumatism) basado en el DAS y el ACR (American College of Rheumatology) (Ver tabla 2). En cuanto a la función física, el instrumento más usado para medirla es el cuestionario HAQ (por sus siglas en Inglés Health Assesmment Questionaire). Un cuestionario de 20 Tabla 1. Remisión según mediciones DIMENSIONALES PONDERADO (Utilizan fórmulas para su cálculo) Disease Activity NAT (44), NAD (44), VSG, EVA-AR <1,6 Score: DAS 1 DAS28-4V 1 NAT (28), NAD (28), VSG, EVA-AR <2,6 <2,4 DAS28-3V 2 NAT (28), NAD (28), VSG <2,9 Tabla 2. CRITERIOS DE RESPUESTA DAS28 DAS28= 0,56 TEN28 + 0,28 SW28 + 0,70 ln(vsg) + 0,014 (GH) Reproducible en la práctica clínica Se puntúa de 0 (ausencia de actividad) 11 (máxima actividad) Criterios EULAR (European League Against Rheumatism). Clasifica la enfermedad en tres situaciones: Ninguna, moderada y buena. Reproducible en la práctica clínica. Valor final DAS28 Cambio de DAS28 respecto al valor basal >1,2 >0,6 1,2 0,6 DAS28 3,2 Buena Moderada Ninguna DAS28>3,2 y 5,1 Moderada Moderada Ninguna DAS28>5,1 Moderada Ninguna Ninguna Criterios ACR 20,50,70, ó 90 (American College of Rheumatology). Evaluan el porcentaje de mejoría en ensayos clínicos controlados de pacientes con AR. PARÁMETROS preguntas que mide 8 items del dominio de función física. Su puntuación final va de 0 (excelente función física) a 3 (muy pobre función física), el equivalente a estar postrado en cama, inválido Indice Variables Nivel Indice Variables Nivel Número de articulaciones dolorosas sobre un global de 28 (TEN28). Número de articulaciones tumefactadas (SW28). Velocidad de sedimentación globular (VSG). Valoración global de la enfermedad por el paciente (GH). DAS28 inicio DAS28 final tratamiento. Situación actual del paciente. NO PONDERADO (Suma de valores absolutos) Simplified Disease Activity NAT (28), NAD (28), EVA-AR paciente <3,3 Index: SDAI 3 EVA-AR médico, PCR mg/dl Clinical Disease Activity NAT (28), NAD (28), EVA-AR paciente <2,8 Index: CDAI 3 EVA-AR médico Patiente Activity Scale: PAS HAQ EVA dolor, EVA-AR paciente <1,6 RAPID3 4 MD-HAQ, EVA dolor, EVA-AR paciente <1 RAPID4 RAPID3, NAT y NAD paciente (RADAI) RAPID5 RAPID4+ EVA-AR médico Reducción>ó= al 20%,50%, 70% ó 90% en número articulaciones inflamadas (de 66 posibles) + Reducción>ó= al 20%,50%, 70% ó 90% en número articulaciones dolorosas (de 68 posibles) + Mejora>ó= al 20%,50%, 70% ó 90% en al menos tres de los cincos criterios siguientes: - EVA de actividad evaluada por el paciente (0= sin actividad, 100= actividad máxima). - EVA de actividad evaluada por el médico (0= sin actividad, 100= acitividad máxima). - EVA de dolor (0= ausencia de dolor, 100= dolor máximo). - Mejoría en: VSG en mm/h o PCR (proteína C reactiva) en mg/l. - Evaluación de la capacidad funcional (como el Health Assessment Questionnaire) (0= sin limitaciones, 3= limitaciones máxima) 72 73

9 debido a la AR. Se considera que un HAQ 1 es ideal y que un cambio de 20% o de 0,3 unidades es clínicamente significativo 24. Se obtienen los beneficios máximos de tratamiento establecido el tratamiento precoz y mediante control estrecho de la enfermedad. Es impotante comentar que actualmente existen diferentes estrategias terapéuticas sin que haya podido demostrarse que una sea mejor que otra y que el manejo de la AR requiere la individualización de los tratamientos. Así tenemos la monoterapia secuencial, la terapia combinada en sus dos modalidades, en escalones hacia arriba o escalones hacia abajo y el tratamiento combinado con biológicos. La monoterapia secuencial consiste en iniciar tratamiento con un FAME. Habitualmente se decide el empleo de metotrexate en escalada rápida, de inicio por vía oral y al llegar a una dosis entre 15 a 20 mg/semana, a menudo se emplea la vía subcutanea, básicamente para mejorar la tolerancia del fármaco. No hay una dosis techo para hacer el cambio de vía oral a subcutanea y deberá individualizarce según cada caso. Si tras un periodo de tiempo razonable (4-6 meses) no se obtiene la disminución de la actividad esperada mediante alguno de los índices clínicos, usualmente el DAS28-VSG, se suspende el tratamiento con metotrexate y se puede cambiar a leflunomida (20 mg/día) o salazopirina (dosis máxima 3 g/día), si tras 4-6 meses no se tiene el resultado esperado, se cambia el tratamiento. El tratamiento combinado consiste en emplear dos o más FAME al mismo tiempo. Se reconoce la estrategia de combinación en escalones hacia abajo, tipo Cobra, ya que fue la empleada en el ensayo así denominado. En esta modalidad de tratamiento, se administra de inicio metotrexato + salazopirina + hidroxicloroquina junto con prednisona a dosis altas y se va disminuyendo de entrada la prednisona rápidamente y posteriormente la dosis y el número de FME. El tratamiento combinado en escalón hacia arriba consiste en iniciar con metotrexato y si no hay respuesta añadir salazopirina más hidroxicloroquina unido a corticoides y punción articular repetida. Un abordaje reciente es la terapia de inducción de la remisión. El concepto es interesante pues se postula que muy al inicio de la enfermedad, en un periodo de tiempo que aun se desconoce, pero que podría situarse en las primeras 12 semanas a partir del inicio de los síntomas, existe un periodo denominado Ventana de Oportunidad terapéutica en el que un tratamiento intensivo y suficiente podría cambiar el curso clínico de la enfermedad, de modo similar a lo que ocurre con las enfermedades neoplásicas. Si se trata de modo agresivo en estas 12 semanas podría incrementarse la posibilidad de alcanzar la remisión. A favor de dicha hipótesis existe una serie de casos, el estudio BEST y el NeoFinraco, en donde en los brazos de tratamiento con metotrexato más infliximab a dosis de 3 mg/kg/dosis en las semanas 0, 2, 6, y cada 8 semanas, durante 24 semanas, se obtuvieron tasas de remisión mayores y menor progresión radiográfica, en comparación con placebo. Lo más interesante fue que estas diferencias se mantuvieron aun tras suspender el biológico y continuar con el FAME, siendo posible la suspensión del biológico en un porcentaje elevado de pacientes 25,26. Recientemente se investiga la combinación de biológicos más FAME de inicio, en formas con indicadores de pobre pronóstico, con el fin de evaluar la tasa de respuesta. Los estudios preliminares sugieren que las posibilidades de inducir remisión y posteriormente retirar el biológico son mayores con esta modalidad terapéutica. No obstante hará falta tiempo para extrapolar estos resultados a la práctica clínica habitual 25. Cuando la remisión no es posible, especialmente en casos con enfermedad evolucionada, se considera que es adecuado mantener un estado de actividad mínima de la enfermedad, que es el estado de la enfermedad y del tratamiento considerado como aceptable tanto por el médico como por el paciente, de acuerdo con las posibilidades y limitaciones del tratamiento actual. El estado de actividad mínima de la enfermedad debe incluir no solo el dominio de actividad, sino el daño estructural, la función física, la calidad de vida, la toxicidad y otros dominios considerados como relevantes por quienes la padecen y la tratan. Según los criterios actuales, un paciente esta en remisión si mantiene un índice de actividad DAS28 (VSG) menor de 2,4 o un DAS28(PCR) menor de 2,3. Existen consensos a la hora de establecer el inicio y en la selección de medicamentos anti- TNF en el tratamiento de la AR. Podemos citar a nivel nacional el de la SER y a nivel autonómico el del Servicio Andaluz de Salud, tratados al final del tema. La última recomendación al respecto, del grupo de expertos del Colegio Americano de Reumatología (ACR) (Recomendations for the use of nonbiologic and biologic DMARDs in RA), es de junio de Como novedades introducen la estratificación de la AR según duración, actividad y factores de mal pronóstico. De acuerdo con ello, en casos de enfermedad muy temprara (<6 meses de duración) e intermedia (6-12 meses), con actividad elevada (DAS28 <5,1 o su equivalente) mantenida más de 3 meses y al menos un factor de mal pronóstico (FR+, CCP+, pobre función física, erosiones y/o presencia de enfermedad extra-articular), podrían usarse biológicos más metrotexato o terapia combinada con Metotrexato + Salazopirina + hidroxicloroquina + dosis altas de prednisona vía oral, dependiendo de la cobertura del seguro médico. 9.2 Tratamiento clásico AINE Anti-inflamatorios: Se reconoce que el empleo de AINE produce una mejoría importante en los síntomas derivados de la inflamación articular: dolor, rigidez, tumefacción; que se traduce en mejoría de la calidad de vida del paciente reumático. El consenso actual en reumatología es emplear AINE a dosis anti-inflamatorias durante el menor tiempo posible, reevaluando en cada visita su eficacia y toxicidad, se preferirá en todo momento el control de la enfermedad con FAME y biológicos en lugar del empleo de AINES Corticoides Permiten un control sintomático de la enfermedad, ya que actúan inhibiendo la expresión de múltiples factores implicados en la cascada inflamatoria. Su efecto sobre la progresión radiológica no esta claro. Existen estudios que sugieren que el tratamiento prolongado al menos 2 años con bajas dosis de prednisona, retrasa el daño radiológico

10 Los corticoides orales pueden estar indicados en fase precoz como terapia puente mientras los FAME no demuestran su efecto positivo. Las dosis recomendadas de prednisona: llamadas Dosis bajas de Corticoides oscilan entre 5-15 mg/día de prednisona o su equivalente, en dosis habitualmente única y matutina, para ir reduciendo progresivamente. Los corticoides orales a dosis altas 30 a 45 mg/día de prednisona o su equivalente, habitualmente en vía oral o excepcionalmente I.M. se usan como terapia puente, cuando se busca una mejoría rápida o en AR refractarias, pero sin evidencia de que se modifique el curso de la enfermedad. Con este tratamiento corremos el riesgo de hipertensión arterial, arritmias, infección, especial atención a la TBC, osteonecrosis, osteoporosis, catarata, fragilidad capilar, diabetes, hipertensión y Síndrome de Cushing Iatrógeno, si bien pueden tener un efecto benéfico en la disminución en la tasa de progresión radiográfica. La retirada brusca de los corticoides tras un uso prolongado puede desencadenar una insuficiencia suprarrenal aguda. Los pulsos de corticoides IV han quedado en desuso por su eficacia transitoria. Solían emplearse metil-prednisolona 500 mg a 1g IV o dosis bajas de mg i.v. La corticoterapia intraarticular es eficaz para el control sintomático de una articulación con inflamación persistente. Se emplean corticoides de efecto prolongado en suspensión. Existe la posibilidad de aplicar una pauta de corticoides de vida media en días alternos. La conversión a esta pauta debe ser gradual, doblando la dosis el día de tratamiento y reduciendo paulatinamente el día alterno. Estaría indicado en pacientes en remisión, consiguiendo una menor incidencia de efectos secundarios sin perder eficacia, aunque no evita la osteoporosis. No se recomienda esta pauta como tratamiento inicial de ninguna enfermedad. En embarazadas, no existe evidencia de que alteren la fertilidad. Dexametasona y betametasona atraviesan la placenta, presentándose como potencialmente perjudiciales sobre el feto. Prednisona, solo una baja fracción de dosis pasa a la circulación fetal, asociándose a prematuridad, bajo peso al nacer, preeclampsia, diabetes materna y necrosis avascular. Su uso debe limitarse. En la lactancia, se secretan en baja concentración (<10%) a la leche. Con dosis superiores a 20 mg de prednisona, se recomienda esperar 4 horas tras la toma del fármaco. No hay información con dexametasona y betametasona FAME 17, 28 Este grupo se divide en: - Fármacos de eficacia elevada y bajo perfil de toxicidad, dentro de los que se encuentran el metotrexato, la leflunomida y la salazopirina. - Fármacos de menor eficacia y/o peor perfil de seguridad: sales de oro im, ciclosporina-a, antipalúdicos, D-peniciliamina. - Otros: Azatioprina, ciclofosfamida y clorambucilo. METOTREXATE Es una análogo de folatos, que actua por inhibición de la dihidrofolato reductasa, que lleva a un aumento de la liberación de adenosina que interaccionará con sus receptores específicos en células del sistema inmune, receptores A2 y A3, desencadenando una respuesta inhibitoria, teniendo como consecuencia la apoptosis de linfocitos activados y disminución de la producción de TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-12, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del antagonista del receptor de IL-1. Es el FAME de primera elección. Ha demostrado reducir la progresión de la enfermedad. Su administración puede ser oral, intramuscular o subcutánea. Se realiza una escalada rápida de dosis, comenzando con 7,5 mg semanales durante el primer mes, aumentando a 15 mg/semanales el segundo mes, 20 mg/semanales el tercero, para llegar finalmente a 25 mg/semanales el cuarto mes. Existen varios estudios donde se comparan eficacia y seguridad de la administración subcutánea versus la oral de metotrexato: Un estudio prospectivo randomizado controlado, el primero donde se compara metotrexato subcutáneo frente a oral, estudiando el ACR 20 a los 6 meses en pacientes naives a los que se dio una dosis de 15 mg oral o subcutánea. A la semana 16 los pacientes que no alcanzaron ACR 20 se les pasó de oral a subcutáneo y de 15mg subcutáneo a 20 mg subcutáneo. meses tuvieron una respuesta de ACR 20 de 89% SC frente a 63% oral. No hubo diferencia en la tolerabilidad 29 Se deben prescribir conjuntamente al metotrexate suplementos de ácido fólico (5-10 mg semanales, 24 horas después de la toma de MTX). La respuesta clínica es valorable a las 3-4 semanas del inicio. Los estudios publicados muestran que el MTX es un fármaco eficaz, bien tolerado y seguro en la mayoría de los pacientes. A los 5 años, la probabilidad de continuar el tratamiento es de 65%. Los efectos adversos son más comunes en el primer semestre de tratamiento. Su frecuencia disminuye hasta un 50% si se administra ácido fólico a dosis de 5 mg/semana, a las 24 horas de la toma de MTX. Pueden aparecer trastornos hepáticos, como elevación de transaminasas, gastrointestinales, hematológicos, como leucopenia, trombopenia, o anemia aplásica. Raramente se han descrito casos de linfoma no Hodking. La toxicidad pulmonar también esta descrita pero es infrecuente. Aparecen interacciones medicamentosas con fármacos que presentan alto grado de unión a proteínas, capaces de desplazar al MTX y aumentar así su toxicidad. Estos fármacos son: salicilatos, sulfonamidas, difenilhidantinas, tetraciclinas, cloranfenicol, ácido aminobenzoico y antinflamatorios. Se encontró que la administración subcutánea era significativamente más efectiva que las mujeres pero puede provocar oligospermia No parece tener efectos sobre la fertilidad en la oral a la misma dosis. A la semana 24, un en hombres. En el embarazo está contraindicado por riesgo fetal, se recomienda su supensión ACR20 de la administración subcutánea frente a la oral de 78% versus 70% (p<0,05) y ACR 6 meses antes del embarazo en mujeres y 2 meses antes en los varones. Categoría X de la FDA 70 de 41% versus 33% (p<0,05). Pacientes con duración de la enfermedad mayor o igual a doce como antipsoriásico o para el tratamiento de la 76 77

11 artritis reumatoide. En la lactancia también esta contraindicado por riesgo de inmunosupresión, neutropenia, efectos adversos sobre el crecimiento y carcinogénesis. LEFLUNOMIDA Inhibe la enzima dihidrooroato-deshidrogenasa y por tanto, la síntesis de novo de pirimidinas, provocando un efecto inmunomodulador. Favorece la activación del proto-oncogen p53, bloqueando la progresión celular en la fase G1. La pauta recomendada: 100 mg/día, 3 días como dosis de carga y 20 mg/día como dosis de mantenimiento. En caso de remisión, intolerancia o efectos adversos con esta dosis estandar, se puede disminuir a 10 mg diarios. Su inicio comienza a las 4 semanas. Es un fármaco de baja toxicidad, especialmente hematológica y de infecciones oportunistas. Son frecuentes: diarrea, náuseas y vómitos, úlceras orales, elevación de transaminasas, aumento leve de la presión arterial, pérdida de peso, cefalea, parestesias, caída del cabello y exantema cutáneo. Posee un metabolito activo del que desconocemos el efecto sobre la mujer embarazada o sobre la mujer en periodo fértil. Por lo que se desaconseja su administración. Categoría X de la FDA. En aquellas pacientes que en tratamiento con leflunomida deseen quedarse embarazadas se recomienda: - Período de espera de 2 años para conseguir niveles plasmáticos del metabolito inferior a 0,02 mg/l, o - Periodo de lavado: tras la suspensión, se administrará 8 gramos de colestiramina, 3 veces al día, durante 11 días, o 50 gramos de carbón activo en polvo, 4 veces al día, durante 11 días. Se ha demostrado que se excreta por la leche, por lo que se contraindica su administración durante la lactancia. SULFASALAZINA (SALAZOPIRINA) Efecto inmunomodulador sobre células B inhibiendo su proliferación, y la de células endoteliales; su efecto es relativamente rápido, 1-2 meses. La dosis inicial es de 500 mg/día, aumentando según eficacia y toxicidad hasta 2-3 g/día. No hay evidencia de que su asociación con metotrexato represente una ventaja a la monoterapia. Es amplio el espectro de toxicidad, pero rara vez es grave y suele ser reversible. Los efectos incluyen: náuseas, vómitos, epigastralgias, estomatitis, fiebre, anemia macrocítica o hemolítica, neutropenia, trombopenia, dermatitis, hepatitis, bronquiolitis obliterante, neumonitis y lupus inducido. Se recomienda que en embarazadas se suspenda el fármaco cerca del parto, y valorar la relación riesgo-beneficio. Categoría B de la FDA. Puede excretarse en la leche y provocar diarrea y kernicterus. SALES DE ORO No se conoce bien su mecanismo de acción pero sabemos que disminuye la producción de IL-1, IL-6, TNF-α y número de macrófagos. Inhiben la producción de sinoviociotos y células endoteliales. El comienzo de sus efectos beneficiosos se observa pasados 3-6 meses. La dosificación de este grupo de fármacos es: auranofina 6-9 mg/ día v.o., y aurotiomalato sódico: dosis crecientes de 10, 25 y 50 mg semanales, manteniendo la dosis (de 6 a 24 meses) o ajustándola en función de la respuesta clínica o efectos adversos. Los efectos adversos son frecuentes por lo que un tercio de los pacientes abandonan el tratamiento. Destacan los trastornos cutáneos y estomatitis, síndrome nefrotico por glomerulonefritis, trombopenia, neutropenia y reacción post-inyección. Se desaconsejan en el embarazo y lactancia. Categoría C de la FDA. CICLOSPORINA Inmunosupresor no citotóxico que en el citoplasma se une a las ciclofilinas. Este complejo inhibe la calcineurina, enzima que defosforila el factor de transcripción NF-AT, presente en la mayoría de las células del sistema inmune. La desfosforilación de este factor es imprescindible para su traslado al núcleo celular donde activa la transcripción del gen de determinadas citoquinas (IL-2, IL-4, IL-8, GM-CSF, INF-γ, TNF-α) y de otras moléculas críticas para la respuesta inmune como CD40L. Su mayor eficacia es en terapia combinada con metotrexate. Su efecto beneficioso suele aparecer a los 3 meses aproximadamente tras el comienzo del tratamiento. La pauta de dosificación es de 3-5 mg/kg/día. Está contraindicada en hipertensión arterial y alteraciones en la función renal. En caso que la creatinina aumente en un 30% o más repecto a los valores basales, la dosis se reducirá en 0,5 mg/kg/día. Otros efectos secundarios que pueden aparecer con el tratamiento de ciclosporina son: temblores, hipertrofia gingival, hipertricosis, diarrea, dispepsia, hepatopatia, polineuropatía, anemia, leucopenia y riesgo de carcinogénesis. Es importante vigilar la interacción con fármacos nefrotóxicos. No se sabe con exactitud su seguridad en mujeres embarazadas por lo que se debe contrastar riesgo-beneficio. Categoría C de la FDA. Su uso no estaría indicado en periodos de lactancia, la ciclosporina se excreta a través de la leche aumetando el riesgo de neutropenia, alteraciones en el crecimiento y la probabilidad de desarrollar un proceso carcinogénico. ANTIPALÚDICOS El mecanismo de acción es desconocido, su acción y efecto es lento. Afecta la cascada inflamatoria: inhibe la quimiotaxis, la fagocitosis en los polimorfonucleares, interfiere con el procesamiento y presentación del antígeno de los monocitos, e inhibe la proliferación de linfocitos. Las dosis recomendadas son: cloroquina 250 mg/día e hidroxicloroquina mg/día. La complicación más grave es la maculopatía pero también se pueden observar: dispepsia, erupción cutánea, leucopenia, toxicidad miocárdica y neuromiopatía. No está contraindicado durante el embarazo a pesar de la clasificación C de la FDA. No se ha descrito lesión ocular fetal debido a la ingestión de la droga durante el embarazo o la lactancia. D-PENICILAMINA Aunque no claro su mecanismo de acción, el fármaco modula el sistema inmune previniendo el daño articular por radicales libres, pudiendo inhibir el entrecruzamiento del colágeno. Se usa a dosis inicales de mg/día por via oral, aumentando cada 4-6 semanas 125 mg hasta 78 79

12 obtener respuesta clínica o hasta un máximo de dosis de 750 mg-1000 mg/día. Sus efectos son apreciables a partir de los 3 meses, tras su incio. Los efectos adversos son frecuentes, causando un 30% de abandonos. Estos efectos son: rash, estomatitis, pérdida de gusto, leucopenia, trombopenia, proteinuria, bronquiolitis obliterante y síndromes autoinmunes. No se recomienda el uso de penicilamina en embarazadas con artritis reumatoide, y se recomienda evitar su utilización, si es posible, en embarazadas con cistinuria. Se desconoce, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento. AZATIOPRINA Análogo de purinas que interfiere en la síntesis de adenosina y guanina. Es un antimetabolito, que afecta a las células en fase S y disminuye los niveles séricos de IL-6. Se recomienda comenzar a dosis bajas de 1 mg/kg/día e incrementar en 4-6 semanas hasta la dosis de mantenimiento de mg/día. Como reacciones adversas, puede ocasionar aplasia medular, infecciones y neoplasias. Existe evidencia de riesgo en la administración en mujeres embarazadas por lo que se deberá tener en cuenta riesgo-beneficio para mantener su administración. Categoría D de la FDA. En caso de leucocitos en madre inferiores a 1000, se debe reducir la dosis en un 50%. Se debe evitar durante la lactancia por el riesgo de inmunosupresión, carcinogénesis y retraso del crecimiento. CICLOFOSFAMIDA Inmunospresor muy potente. Se comienza a dosis bajas de alrededor de 1 mg/kg/día y se incrementa en 4-6 semanas hasta la dosis de mantenimiento de mg/día. Se debe evitar su uso en mujeres embarazadas, principalmente en el primer trimestre. Categoría D de la FDA. También se debe evitar su uso en periodos de lactancia. Si con los FAMEs se alcanza dosis máxima sin conseguir el objetivo terapéutico o aparece toxicidad, se debe evaluar cambio de FAME o adición de un segundo (terapia combinada). FAME en combinación: metotrexato + salazopirina + hidroxicloroquina. Subir dosis del segundo FAME o ajustar dosis de TERAPIA COMBINADA cada 4-6 semanas, si no se ha alcanzado la remisión o el objetivo terapéutico y/o toxicidad. Si no se ha alcanzado el objetivo terapéutico, valorar inicio de terapia biológica Fármacos biológicos. Estructura, mecanismo de acción, eficacia y seguridad La terapia biológica ha disminuido la remisión/actividad de la enfermedad, la progresión radiográfica, mejora la calidad de vida del paciente, mejora la función física y disminuye la mortalidad cardiovascular 31 y mortalidad general 32. Actualmente existen: tres antagonistas del TNF (la proteina de fusión con el receptor soluble: etanercept y dos anticuerpos monoclonales infliximab y adalimumab), un antagonista Il-1: anakinra, un anticuerpo monoclonal quimérico diseñado específicamente contra el CD20, expresado en la superficie de las células B: rituximab y un modulador selectivo de coestimulación de células T: abatacept ETANERCEPT, proteina humana recombinante, compuesta por el receptor p75 del factor de necrosis tumoral y la porción Fc de la Ig G1 humana. Inhibidor competitivo de la unión del TNF a sus receptores de superficie celular 33, 34. Ambos fármacos pueden emplearse solos o en combinación con otros fármacos antirreumáticos de acción lenta. INFLIXIMAB, anticuerpo monoclonal quimérico antagonista del TNFα. ADALIMUMAB, anticuerpo monoclonal completamente humanizado antagonista del TNFα. ANAKINRA, polipéptido recombinante, análogo estructural no glicosilado de los receptores de Interleucina 1a y 1b, con acción antagonista de interleucina 1. En la actualidad su uso es escaso, debido a su relación eficacia / toxicidad desfavorable y a problemas de suministro. RITUXIMAB, anticuerpo monoclonal quimérico diseñado por ingeniería genética, específico contra el CD20, molécula expresada en la superficie de las células B, que produce una depleción selectiva de células B de larga duración. Tiene una región constante kappa IgG1 humana con una región variable aislada de un anticuerpo anti CD20 murino. Rituximab actua selectivamente en células B que expresan CD20, sin afectar las células madre, pro B y plasmáticas. La reducción de células B se produce por tres mecanismos: 1.- Unión de rituximab a C1q, iniciando la lisis de células B circulantes 2.- Unión de rituximab a los receptores Fc de macrófagos y células natural killer, induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos 3.- Rituximab induce apoptosis El papel de las células B en la artritis reumatoide35 es: presentación de antígenos que conducen a la activación de células T, producción de anticuerpos y producción de citoquinas. ABATACEPT: Nuevo fármaco obtenido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular del antígeno 4 (CTLA-4) asociado al linfocito-t citotóxico humano unido a un fragmento modificado Fc de la inmunoglobulina humana G1. Este fármaco modula selectivamente una señal coestimuladora clave necesaria para la activación completa de los linfocitos T que expresan CD28. La activación completa de los linfocitos T requiere dos señales proporcionadas por las células presentadoras de antígeno: el reconocimiento de un antígeno específico por un receptor del linfocito T y una segunda señal coestimuladora que implica la unión de moléculas CD80 y CD86 sobre la superficie del antígeno presentador de células al receptor de CD28 en los linfocitos T. Abatacept inhibe selectivamente esta segunda vía de coestimulación mediante su unión específica a CD80 y CD86. Algunos estudios indican que abatacept afecta más a las respuestas de los linfocitos T vírgenes que a las de los linfocitos T memoria. Las características diferenciales se muestran en el gráfico

13 Terapia Biológica AR: fármacos en investigación. TOCILIZUMAB: Anticuerpo monoclonal humanizado que se une a los receptores de la interleucina 6 (IL-6) inhibiendo así la actividad de esta citocina, proteína con una función importante en el proceso inflamatorio de la AR. OCRELIZUMAB: anticuerpo monoclonal humanizado contra el antígeno CD-20 y, por tanto, dirigido también a las células B, pero que se caracteriza por una menor inmunogenicidad y potencialmente una mayor tolerabilidad. OFATUMUMAB: Anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido al epitopo único del receptor CD20 en la superficie de las células B. Este epitopo es diferente a otros anticuerpos anti-cd20 disponibles actualmente o en fase de desarrollo. DENOSUMAB: Anticuerpo completamente humanizado inhibidor altamente especifico de los ligandos RANK, los cuales son mediadores de la erosión ósea, característica de la artritis reumatoide, debido a la reabsorción osea mediada por osteoclastos. GOLIMUMAB: es un anticuerpo monoclonal completamente humano anti-tnfalfa que fija y neutraliza la forma soluble y de enlace de membrana de TNF-alfa. BELIMUMAB: anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el BAFF (B-cell activating factor). Esta citocina, también conocida como Blys (B-lymphocyte stimulator), es un miembro de la superfamilia del TNF que promueve la supervivencia y la maduración de los linfocitos B. Se une a tres tipos de receptores localizados en los LB: TACI (transmembrane activator, calcium modulator, and ciclophilin ligand inductor), BCMA (B-cell maduration antigen) y BAFF-R (BAFF receptor, también conocido como BR3). Valores elevados de BAFF se han visto en diversas enfermedades autoinmunitarias como artriritis reumatoide. Eficacia Se resumen a continuación gran parte de los estudios en que se basa la eficacia de los biológicos usados en la actualidad: INFLIXIMAB Estudio ATTRACT 36, pivotal fase III randomizado doble ciego, controlado frente a placebo en pacientes con artritis reumatoide activa con una mediana de duración de 8,4 años que reciben metotrexato. Fueron randomizados frente a placebo o uno de 4 regimenes de infliximab a las semanas 0, 2 y 6 y luego cada 4 u 8 semanas siempre con una dosis estable de metotrexato. A las 30 semanas el ACR 20 fue de 53,50, 58 y 52% en pacientes recibiendo 3 mg/ kg cada 4 u 8 semanas o 10 mg/kg cada 4 u 8 semanas comparado con 20% en pacientes recibiendo placebo mas metotrexato (p<0,001). Fue alcanzado un ACR 50 en 29, 27, 26 y 31% de los anteriores pacientes frente a un 5% en placebo mas metotrexato (p<0,001). Estudio ASPIRE 37. La indicación de infliximab fue extendida a pacientes sin tratamiento previo con metotrexato tras los resultados de este estudio, que muestra que infliximab administrado a dosis de 3 mg/kg a la semana 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas en combinación con metotrexato, es un tratamiento eficiente en pacientes de inicio temprano y es mejor que metotrexato sólo. Son reducidos los signos y síntomas de la enfermedad activa y mantenidos hasta la semana 54. La terapia previene nuevas erosiones y para la progresión de daño estructural. ACR 20: frente a (placebo + metotrexato) de 62,4% y 53,6%. ACR 50: frente a (placebo + metotrexato) de 45,6% y 32,1%. ACR 70: frente a (placebo + metotrexato) de 32,5% y 22,1% siempre con diferencia significativa y se consigue un ACR 90 con dosis de 6 mg/kg frente a (placebo + metotrexato) de 16,9% y 6,6%. ADALIMUMAB Los resultados referidos en la bibliografía en ensayos clínicos randomizados doble ciego de adalimumab asociado a metotrexato (Estudio Armada y Estudio DE019-Keystone) 38, en pacientes con artritis reumatoide moderada a severa que no respondían a tratamiento con MTX, muestran eficacia para ACR 20, 50 y 70 a los 6 meses entre (63,2-66,6 %), (39,1 53,9 %) y (20,7 23,8 %) y a las 52 semanas de 58,9 %, 41,5 % y 23,1 % respectivamente. Hay un ensayo de adalimumab asociado a cualquier FAME (Estudio STAR 38 ) que muestra una eficacia para ACR 20, 50 y 70 a las 24 semanas de tratamiento de 52,8%, 28,9% y 14,8% y el NNT suele estar entre 6 y 9. En la revisión Cochrane de adalimumab 39 se seleccionan todos los ensayos controlados que comparan adalimumab solo o en combinación con FAME, con respecto a placebo o a otros FAME. Se incluyeron seis estudios 40, 41 y se realizaron dos comparaciones: la primera de adalimumab frente a placebo, ambos en combinación con metotrexato o FAME y la segunda de adalimumab frente a placebo, ambos en monoterapia. En la primera comparación, a las 24 semanas de tratamiento, para alcanzar un ACR 20, 50 y 70, el número necesario a tratar (NNT) (IC95%) fue: 3,6 (1,9 a 5,4); 3,0 (2,0 a 6,0) y 7,0 (5,0 a 13,0) y a las 52 semanas: 2,9; 3,1 y 5,3. En la segunda, en monoterapia, el NNT (IC95%) a las 24 ó 26 semanas para alcanzar un ACR 20, 50 y 70, fue: 5,0 (3,0 a 9,0); 7,0 (4,0 a 20,0) y 9,0 (3,0 a 38,0). En cuanto a reacciones adversas, en la mayoría de los estudios no se observaron diferencias de seguridad entre los pacientes tratados con adalimumab y los del grupo control. El estudio PREMIER 42 : estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado, que compara adalimumab + metotrexato, frente a metotrexato oral solo o adalimumab solo, en pacientes con enfermedad activa de menos de tres años, con artritis reumatoide temprana agresiva que no han tenido tratamiento previo con metotrexato. Se midió al año respuesta ACR 50, encontrandose que la terapia combinada fue superior a metotrexato oral solo o adalimumab solo, con valores de 62%, 46% y 41% respectivamente (P< o = 0,001). Similar superioridad fue vista en ACR 50,70 y 90 al primer y segundo año. Tambien hubo significativamente menos progresión radiográfica. ETANERCEPT En la revisión Cochrane de Etanercept 43 : se eligieron todos los ensayos controlados aleatorios (de seis meses de duración como mínimo) 33, 34, que comparaban alguna de las tres posibles combinaciones 1) etanercept 25 mg dos veces por semana más metotrexato con MTX solo, 2) etanercept con MTX o 3) etanercept con placebo

14 Se incluyeron tres ensayos en esta revisión. Dos ensayos compararon un grupo experimental que recibió tratamiento inicial con etanercept con un grupo control, en estos dos ensayos las tasas de respuesta ACR 20, ACR 50 y ACR 70 a los seis meses con 25 mg de etanercept en inyecciones subcutáneas (sc) dos veces por semana fueron estadísticamente significativas y clínicamente importantes. 64% de las personas que recibieron etanercept alcanzaron una respuesta ACR 20, en comparación con el 15% de los controles; el número necesario a tratar (NNT) con etanercept fue de 2 personas. Un 39% de quienes recibieron etanercept alcanzó una respuesta ACR 50, en comparación con el 4 % de los que recibieron el tratamiento control y el NNT fue de tres. El 15% de los pacientes que recibieron etanercept alcanzó un ACR 70, en comparación con el 1 % de los controles, con NNT de 7 pacientes. En el tercer ensayo en que se comparó el tratamiento inicial con etanercept y con metotrexato, el número de pacientes que alcanzó una respuesta ACR 20, 50 o respuesta a los seis y doce meses no fue estadísticamente signuficativo para cualquiera de las dosis de etanercept. El tratamiento con etanercept mostró un efecto clínicamente importante y estadísticamente significativo sobre el daño de la articulación, tal como se midiera con la puntuación de erosión Sharp. Entre los participantes que recibieron etanercept, el 72 % no tuvo mejoría en la erosión en comparación con el 60 % de los participantes en el grupo metotrexato. Los resultados relacionados con las retiradas y toxicidad fueron aceptables. En el estudio ERA 44, se vió el resultado de etanercept en monoterapia frente a metotrexato en pacientes con artritis reumatoide de reciente inicio. Mostró el mantenimiento del efecto a los 5 años. ABATACEPT Tres estudios de abatacept-metotrexato, randomizados, doble ciego y controlados frente a placebo en pacientes con diagnóstico de mas de un año y con una actividad de la enfermedad, a pesar de la terapia con metotrexato de 10 articulaciones inflamadas y 12 dolorosas, así como unos niveles de PCR >1mg/ml, mostraron que abatacept tuvo una respuesta significativamente mayor que el grupo control (p<0,003) En el primero (Kremer 45 ), fase II de rango de dosis en no respondedores a metotrexato, se encuentra un ACR 20, 50 y 70 a los 6 meses de 60,0 %, 36,5% y 16,5% con abatacept en infusión i.v.a 10 mg/kg+mtx. En el segundo (Kremer II 46 ) fase III con abatacept en infusión i.v. (500 mg para sujetos menores de 60 kg. 750 entre 60 y 100 kg y 1000 mg en >100 kg en no respondedores a metotrexato, se encuentra un ACR 20, 50 y 70 a los 6 meses de 67,9%, 39,9% y 19,8%; un índice HAQ-DI a los doce meses del 63,7%. Y una tasa de progresión radiológica de las erosiones articulares al año (método Genent-sharp modificado) del 45%. En el tercero (Genovese 47 ) fase III con abatacept en infusión i.v. a las mismas dosis que el anterior pero asociado a FAME o Anakinra en pacientes sin respuesta adecuada a fármacos anti-tnf (etanercept, infliximab o ambos), se encuentra un ACR 20, 50 y 70 a los 6 meses de 50,4%; 20,3% y 10,2%, un índice HAQ-DI a los doce meses del 47,3%. RITUXIMAB Tres ensayos clínicos pivotales, doble ciego y controlados, uno fase III y dos fase II, en combinación con metotexato, en pacientes que no han respondido a terapia inicial con otros fármacos : Estudio REFLEX 48, aleatorizado, doble ciego, en fase III en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta inadecuada a uno o más anti-tnf o intolerancia a al menos una administración de alguno de ellos. Estudia la eficacia y seguridad de rituximab + metotrexato, versus placebo + metotrexato a los seis meses. El tratamiento del grupo activo es dos infusiones de 1000 mg separadas 15 días + metotrexato mg/sem. + prednisona 100 mg con la infusión + prednisona 60 mg oral por día, días 2-7 y 30 mg días Se encuentra un ACR 20, 50 y 70 a los 6 meses de 51%, 27% y 12%. Con NNT de 3; 4,5; y 9,1. EULAR (moderado o bueno) 65%. Tuvo una respuesta significativamente mayor que el grupo control (p<0,0001). Un ACR 20, 50 y 70 a los 12 meses de 51% 34% y 14 %. Estudio DANCER 49, aleatorizado, doble ciego, en fase IIB en pacientes con artritis reumatoide activa. Estudia eficacia y seguridad de diferentes dosis de rituximab en pacientes no respondedores a FAME o a otro anti-tnf. Recibieron anti-tnf previos en un 28-33%. Se obtiene eficacia con ambas dosis. Se encuentra un ACR 20, 50 y 70 para dosis de 500 y 1000 mg a los 6 meses de: 54 y 55%; 33 y 34% y 13 y 20%. Se obtiene un NNT en ACR70 más favorable en la dosis de 1000 mg 6,7 (4,3-14,4) frente a la dosis de 500 mg, 12,5 (6,6-112,5). El estudio de eficacia al año de seguimiento parece favorecer mas la dosis de 500 mg que la de 1000 mg: ACR 20, 50 y 70 de 67-59%; 42-38% y 20-17% respectivamente. El estudio Edwars 50 incluye a pacientes que no han respondido a FAME, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con metotrexate. Se comparan varios grupos en tratamiento con rituximab + metotrexato, metotrexato solo, rituximab, rituximab + ciclofosfamida. El ACR 20,50 y 70 y NNT a los seis meses para rituximab + metotrexato fue de 73% (2,9), 43% (3,3) y 22% (5;6). Al año estos valores son 65%(2,2), 35% (3,3) y 15% (6,7). En este estudio, a los dos años un 45% de los pacientes siguen sin tratamiento adicional en el grupo rituximab + metotrexato frente a un 15% en el placebo. No hay ensayos comparativos directos con otros anti TNF. Seguridad La terapia biológica tiene como principal inconveniente, la aparición de: Infecciones graves y/o moderadas/activas, infecciones recurrentes, infecciones poco frecuentes, especialemente: tuberculosis, leucoencefalitis multifocal progresiva (Virus CJ). Tumores: Incremento en la incidencia de neoplasias de piel: Melanoma, carcinoma basocelular y neoplasias linfoproliferativas. Limitación para su uso en enfermos con: Neoplasia en remisión reciente ( 5 años) y/o neoplasia activa. Patología pulmonar: Enfermedad pulmonar intersticial Desarrollo de insuficiencia cardiaca (III-IV NYHA)

15 Aparición de enfermedades desmielinizantes Efectos adversos paradójicos: Psoriasis, Enf. Inf. Intestinal, etc En el embarazo la terapia biológica no se considera teratogénica en animales de experimentación, no hay ensayos clínicos en humanos. Existen informes de casos aislados en pacientes embarazadas. Son catalogados como fármacos de categoría B ó C en embarazo (FDA) y se recomienda su suspensión aproximadamente 5 vidas medias previas a la concepción. Se ha identificado etanercept en la leche humana, no se recomienda el uso de biológicos en la lactancia 51. En las tablas 3 y 4 se resumen los efectos adversos más destacables de los distintos fármacos. El análisis de 9 ensayos con 5014 pacientes mostró un incremento de tumores expresados como (OR 2,0 IC 95% 1,3-3,1) e infecciones severas en los pacientes que recibían el fármaco (infliximab y adalimumab), comparados con los que recibían placebo. Para el cancer, apareció un claro efecto dosis respuesta. El NNH (número de pacientes que deben tratarse para que uno sufra un daño como consecuencia del tratamiento) total fue 154 para cancer, con un tratamiento de seis a doce meses (IC 95% ). Para infecciones severas el NNH fue 59 para un periodo de tratamiento entre tres y doce meses (IC 95% ). Este estudio posee limitaciones por el reducido número de casos 52. En los ensayos pivotales fase II-III de abatacept fueron detectados eventos adversos serios en 14% de los sujetos comparados con 12,5% en el grupo placebo. Las infecciones fueron mas frecuentes en el grupo de abatacept (3,0% vs 1,9%). Se reportó un linfoma en un sujeto tratado con abatacept durante el doble ciego y posteriormente tres casos durante el periodo abierto 53, 54. Rituximab, puede producir depleción de L-B hasta por 12 meses y los efectos de la depleción crónica de Linfocitos B a largo plazo se desconocen. Se han informado casos de progresión de insuficiencia cardiaca. Las reacciones adversas observadas en los tres estudios con rituximab son comparables a los estudios de pacientes con linfoma no Hodgkin. En el estudio fase III las tasas de infecciones graves por 100 pacientes año fueron 3,7 para el grupo placebo versus 5,2 para el grupo tratado con rituximab. La mayoría de reacciones adversas ocurren durante o inmediatamente después de la primera infusión: prurito, urticaria, fiebre, hipo e hipertensión. Las reacciones a la perfusión se produjeron en 15% de los pacientes después de la primera infusión de rituximab y 5% del placebo. Estas reacciones disminuyeron hasta un 2% despues de la segunda perfusión. Un pequeño número de pacientes (<1%) experimentan una reacción adversa grave: anafilaxia o broncoespasmo. Se recomienda el uso de premedicación. Al final de 2006 se publicó en el Ann Rheum Dis, un consenso sobre el uso de rituximab en pacientes con AR 35,55. Se han realizado diversos estudios de asociación de más de un biológico y se han suspendido por alta tasa de infecciones. Tabla 3. EFECTOS ADVERSOS FÁRMACO POR INYECCIÓN INFECCIÓN RESPIRATORIA INFEC. GRAVES TBC LINFOMAS NEOPLASIAS SNC Tabla 4. Etanercept 40-35% Remiten en 3-5 días Similar en los tres. Más frecuente vías respiratorias altas No aumento incidencia en población con Artritis Reumatoide 38/ pac. Ninguno Más que placebo. Se desconoce el riesgo No aumento de incidencia respecto a la población normal 1 CASO ENF. DESMIELINIZANTE Infliximab 22% 20% infusionales 172/ pac. 2 (nueva normativa) 5 CASOS ENF. DESMIELINIZANTE Adalimumab % 13/2500 pac. (no datos post-comercialización) Poco tiempo comercializacion Ventajas e inconvenientes de Rituximab Ventajas Inconvenientes Administración IV 6 meses, no antes de 16 semanas. Depleción de L-B hasta por 12 meses, que impide el tratamiento con otro biológico. Efectos de la depleción crónica de Linfocitos B a largo plazo se desconocen. Farmacovigilancia post-comercialización EEUU (2006). Neutropenia reciente y tardía. Niveles bajos de inmunoglobulinas. Su empleo parece ser seguro en grupos especiales: Infusión IV durante 3 5 horas. enf. Linfoproliferativas. Reacciones a la infusión (1ª inf., 16%). enf. Desmielinizantes. Administración con corticoides. Autoinmunidad-Inmunogenicidad. Coste menor que otros Biológicos. Posible incremento en la tasa de infecciones virales latentes y bacterianas. No adm. en Insuficiencia cardiaca (III-IV). Ventajas e inconvenientes de Abatacept Ventajas t½ 13,1 (8 25) días, periodo de lavado 16 semanas. Combinación con FAME (no solo MTX). Infusión rápida (30 minutos) con frecuencia baja de reacciones (6%). Farmacovigilancia post-comercialización en EEUU (fin de 2005). Dosis y vía en evaluación SC y reducciones de dosis. Su empleo parece ser seguro en grupos especiales: - Uso en monoterapia. - Autoinmunidad-Inmunogenicidad escasa. Inconvenientes Tumores sólidos (pulmón). Enfermedad pulmonar intersticial. Infecciones. Administración días 0, 14, 28 y cada 28 días. Costes.

16 10. INDICACIÓN DE INICIO DE TERAPIAS BIOLÓGICAS 1.- En pacientes con AR no tratados previamente con FAME, se deben considerar candidatos a terapia biológica aquellos en que al menos uno de los FAME mas relevantes no haya conseguido el objetivo terapéutico o haya tenido que ser suspendido por toxicidad o intolerancia. Recomienda por su eficacia la utilización de metotrexato en escalada rápida de dosis. El Panel considera justificado evaluar la posibilidad de iniciar directamente el tratamiento con un agente anti-tnf en combinación con metotrexato o en monoterapia en caso de contraindicación a este último, en pacientes con AR de inicio reciente en quienes se sospeche uma evolución especialmente agresiva. 2.- En pacientes con AR tratados previamente con FAME distinguen 3 casos: 2a.- Si ha sido tratado correctamente y no se ha conseguido el objetivo terapéutico se recomienda iniciar terapia con anti-tnf, siempre que sea posible asociado a metotrexato 2b.- Si no ha sido tratado correctamente, reiniciar tratamiento con FAME 2c.- En caso de reactivación de AR, con remisión previa por FAME, se recomienda un nuevo ciclo del FAME que indujo la remisión, previamente a los anti-tnf 30. La Comisión asesora central para uso de biológicos en artritis reumatoide del Servicio Andaluz de Salud establece las siguientes directrices de tratamiento: un paciente con artritis reumatoide será candidato a terapia biológica cuando tras tratamiento con al menos 2 de los FAME mas relevantes (metotrexato, leflunomida y sulfasalazina), por un periodo mínimo de 3 meses, bien en monoterapia o en combinación y siempre que uno haya sido metotrexato a dosis máximas toleradas (20-25 mg semanales) y no haya conseguido el objetivo terapéutico (criterios EULAR), o bien que alguno de los FAME haya tenido que ser suspendido por toxicidad o intolerancia 56. Como excepción, estará justificado el inicio de la terapia biológica cuando un paciente, a pesar de haber alcanzado el objetivo terapéutico con la utilización de al menos dos de los FAME mas relevantes, en monoterapia o en combinación (y siempre que uno de ellos haya sido metotrexato), presente progresión significativa de las lesiones radiográficas en los últimos 2 años. 11. SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA BIOLÓGICA EN AR Exiten algunas iniciativas como la de la comisión asesora central para uso de biológicos en artritis reumatoide del Servicio Andaluz de Salud: Cada vez que se inicia el tratamiento con un fármaco anti-tnf diferente, el médico responsable envia a la Comisión asesora local (CAL), costituida en cada hospital y a la que como mínimo pertenecen miembros de reumatología, farmacia y dirección médica), la primera evaluación de la efectividad de la seguridad y efectividad del paciente transcurridos 6 meses del comienzo del mismo. Todos los datos se cumplimentan en el Sistema de información en la hoja de seguimiento de terapia biológica en pacientes con artritis reumatoide. Si este informe es positivo y el CAL considera que el fármaco es efectivo y seguro, se hará el mismo seguimiento cada 6 meses y se introducirán los datos en el sistema de información. Cuando existe indicación de cambio de tratamiento por fracaso terapéutico, intolerancia o reacción adversa se enviará al CAL el formulario anterior y se mantendrá el sistema centralizado de información. Gráfico 5. Descrip. Acción Molécula Indicación T1/2 horas Vía Pauta Adalimumab Ac Monoclonal Humano vs TNFα Bloquea TNFα AR fallo a FAME PSA, EA Enf. De Crohn 15 días SC Cada dos semanas Infliximab Ac Monoclonal quimerico vs TNFα Bloquea TNFα AR fallo a FAME PSA, EA Enf. De Crohn 8 9 días IV Semana 0,2,6 y cada 4 a 8 semanas En pacientes con fracaso terapéutico múltiple, con enfermedad grave, en los que se hayan probado todos los tratamientos posibles (biológicos y no biológicos) y no exista otra opción razonable, se podrá mantener el tratamiento último aunque no se haya logrado respuesta satisfactoria, siempre que se haya logrado una respuesta de al menos ACR 20 o presente un DAS 28 actual entre 3,2 y 5,1 y un cambio>1,2 desde el inicio de tratamiento con terapia biológica 56. Etanercept Proteína de fusión. Receptor soluble vs TNFα+IgG Inhibe TNFα y LTX AR fallo a FAME PSA, EA Enf. De Crohn Artritis juvenil días SC Dos días en semana Rituximab Ac Monoclonal quimérico vs receptor CD20 de Linfocito B Depleción de Linfocito B AR con fallo a Anti-TNF 20 días, varía según pauta de admon. IV Ciclos día 0 y 15, Cada 6 meses Abatacept Proteína de fusión CTLA4+IgG Inhibición de la coestimulación entre ceúla presentadora de antígeno y células efectoras AR con fallo a Anti-TNF 13 días IV Semana 0, 2, 4 y cada 4 semanas.

17 12. BIBLIOGRAFIA Dieppe P, Lim K. Osteoarthritis and related disorders: Clinical features and diagnostic problems. In: Klippel JH, Dieppe PA, ed. Rheumatology 2nd ed. London, Mosby Lawrence RC, Hochberg MC, Kelsey JL, McDuffie FC, Medsger TA, Felts WR, Shulman LE: Estimates of the prevalence of selected arthritic and musculoskeletal diseases in the United States. Journal of Rheumatology, 1989, 16(4): Carbonell J, Cobo T, Balsa A, Descalzo MA, Carmona L; SERAP Study Group. The incidence of rheumatoid arthritis in Spain: results from a nationwide primary care registry. Rheumatology (Oxford). ); 2008;47(7): Canoso JJ, Álvarez J. Reumatismo de partes blandas. En: Alarcon-Segovia D, Molina J, editores. Tratado Hispanoamericano de Reumatología. 1.a ed. Bogotá: Nomos; Harris Jr. E. Clinical features of rheumatoid arthritis. Kelley s textbook of rheumatology 2001; 65: Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31(3): MacGregor AJ. Classification criteria for rheumatoid arthritis. Baillieres Clin.Rheumatol. 1995; 9: Related Articles, Schellekens GA, Visser H, de Jong BA, van den Hoogen FH, Hazes JM, Breedveld FC et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum. 2000;43(1): Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM. et al. How to diagnose rheumatoid arthritis early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum. 2002;46(2): Green M, Marzo-Ortega H, McGonagle D, Wakefield R, Proudman S, Conaghan P, et al. Persistence of mild, early inflammatory arthritis: the importance of disease duration, rheumatoid factor, and the shared epitope. Arthritis Rheum. 1999;42(10): Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, Källberg H, Bengtsson C, Grunewald J et al. A new model for an etiology of rheumatoid arthritis: smoking may trigger HLA-DR (shared epitope)-restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination. Arthritis Rheum. 2006;54(1): Bowes J, Barton A. Recent advances in the genetics of RA susceptibility. Rheumatology (Oxford). 2008;47(4): Symmons DP, Bankhead CR, Harrison BJ, Barrett EM, Scott DG, et al. Blood transfusion, smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident case-control study in Norfolk, England. Arthritis Rheum. 1997;40(11): Masi AT, Aldag JC, Aldag JC, Chatterton RT. Sex hormones and risks of rheumatoid arthritis and developmental or environmental influences. Ann N Y Acad Sci. 2006;1069: Aletaha D, Smolen JS. The definition and measurement of disease modification in inflammatory rheumatic diseases. Rheum Dis Clin North Am 2006;32: U.S. Food and Drug Administration [sede web]. Food and Drug Administration. [acceso 18 marzo 2008].Guidance for Industry. Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological. Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). Disponible en: // 17. Grupo GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España. Sociedad Española de Reumatología. Madrid Keen HI, Brown AK, Wakefield RJ, Conaghan PG, et al. MRI and musculoskeletal ultrasonography as diagnostic tools in early arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2005;31(4): Combe B, Landewe R, Lukas C, Bolosiu HD, Breedveld F, Dougados M, et al. EULAR recommendations for the management of early arthritis: report of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2007;66(1): Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, Felson DT et al. Factors predicting response to treatment in rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum. 2000;43(1): Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissilä M, 30. Braun J, Kästner P, Flaxenberg P, Währisch J, Hanke P, Kautiainen H, Korpela M, et al. Demary W, et al. Comparison of combination therapy with single-drug MC-MTX.6/RH Study Group. Comparison of the Clinical therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. Efficacy and safety of subcutaneus versus oral administration FIN-RACo trial group. of metotrexato in patients with reumatoid arthritis. Lancet. 1999;353(9164): Arthritis Rheum 2008; 58: Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, 31. Rodríguez-Valverde V, Cáliz R, Álvaro-Gracia JM, Marenco JL, Westhovens R, van Denderen JC, et al. Mulero J, Tornero J, et al. Randomised comparison of combined step-down III Actualización del Consenso de la Sociedad Española prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with de Reumatología sobre terapia biológica en la artritis sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. reumatoide. Lancet. 1997;350(9074): Reumatol Clin. 2006; 2supl2:S Grigor C, Capell H, Stirling A, McMahon AD, Lock P, Vallance 32. Krause D, Schleusser B, Herborn G, Rau R. R, et al. Response to methotrexate treatment is associated with Effect of a treatment strategy of tight control for reduced mortality in patients with severe rheumatoid rheumatoid arthritis (the TICORA study): arthritis. a single-blind randomised controlled trial. Arthritis Rheum.2000;43(1): Lancet. 2004;364(9430): Jacobsson LT, Turesson C, Nilsson JA, Petersson IF, 24. Esteve-Vives J, Batlle-Gualda E, Reig A. Lindqvist E, Saxne T, et al. Spanish version of the Health Assessment Questionnaire: Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients reliability, validity and transcultural equivalency. Grupo with rheumatoid arthritis. para la Adaptación del HAQ a la Población Española. Ann Rheum Dis 2007;66:670. J Rheumatol. 1993;20(12): Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann 25. Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF. RM, Fox RI, et al. Clinical and radiographic outcomes of four different A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor treatment strategies in patients with early rheumatoid receptor: FC fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial. arthritis receiving methotrexate. Arthritis Rheum. 2008;58(2 Suppl):S N Engl J Med 1999; 340: Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L, Möttönen T, 35. Related Articles, Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Hannonen P, Korpela M, et al. Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt, et al. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, On Addition Of Infliximab To The FIN-RACO DMARD controlled trial. Combination Therapy For Initial Six Months In Patients Ann Intern Med 1999; 130: With Early Active Rheumatoid Arthritis. 36. Carol Pérez Z. The NEO-RACO Study. EULAR 2008: Abstract [OP-0009]. Rituximab en artritis reumatoide. 27. Emery P, Breedveld FC, Hall S, Durez P, Chang DJ, Robertson Reumatología 2007;23(4): D, et al. 37. Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. patients receiving concomitant methotrexate: Lancet 2008;372(9636): A randomised phase III trial. 28. Sociedad Española de Reumatologia [sede web] Sociedad Lancet, 1999; 354(9194): Española de Reumatologia. [acceso 30 marzo 2008]. 38. Smolen JS, Van Der Heijde DM, St Clair EW, Emery P, Bathon Documento de consenso para el empleo de AINES en JM, Keystone E, et al. padecimientos reumáticos. Predictors of joint damage in patients with early rheumatoid Disponible en: arthritis treated with high-dose methotrexate with or without 29. Fichas técnicas. Madrid (consulta: marzo 2008). concomitant infliximab: results from the ASPIRE trial. Disponible en Arthritis Rheum 2006;54:

18 39. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking 45. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, Bathon JM, Kremer JM. Efficacy and safety of over 7 years of etanenercept (Enbrel ) therapy in North American patients with early and long-standing rheumatoid arthritis. 53. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful 56. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, Breedveld FC, Betteridge N, Burmester GR, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66(2): concomitant methotrexate: the ARMADA trial. ACR Meeting. 2004;356. effects in randomized controlled trials. 57. Protocolo establecido por la Comisión Asesora Central Arthritis Rheum 2003; 48: JAMA May 17;295(19): Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, para el Uso Racional de Medicamentos utilizados en el 40. Navarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernández-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab para el tratamiento de la artritis reumatoide (Revisión Cochrane traducida). Alten R, Steinfeld S et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. 54. Agency of Medicines (EMEA); 2007 [acceso 20 marzo 2008]. Scientific discussion. Disponible en EPAR/orencia/H-701-en6.pdf tratamiento de las enfermedades reumáticas inflamatoiras. Disponible en la intranet del Servicio Andaluz de Salud. En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, número 4. N Engl J Med. 2003;349(20): Bruce SP y Boyce EG. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en : 47. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Actualización de Abatacept: Un Modulador Selectivo com. Emery P, Abud-Mendoza C, et al. de la Co-Estimulación para Artritis Reumatoide. (Traducida de The Cochrane Library, 2005, Issue 4. Effects of abatacept in patients with Ann Pharmacother 2007;41: Chilchester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: 41. Rau R, Simianer S, van Riel PL, van de Putte LB, Krüger K, Schattenkirchner M, et al. a randomized trial. Ann Intern Med. 2006;144(12): Rapid alleviation of signs and symptoms of 48. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, rheumatoid arthritis with intravenous or Sherrer Y, Kremer J, et al. subcutaneos administration of adalimumab in Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to combination with methotrexate. tumor necrosis factor alpha inhibition. Scand J Rheumatol 2004; 33: N Engl J Med 2005; 353(11): van de Putte LB, Rau R, Breedveld FC, Kalden JR, 49. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Malaise MG, van Riel PL, et al. Furie RA, Genovese MC, et al. Efficacy and safety of the fully human anti-tumor Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to necrosis factor alpha monoclonal antibody anti-tumor necrosis factor therapy: adalimumab (D2E7) in DMARD refractory patients Results of a multicenter, randomized, double-blind, with rheumatoid arthritis: a 12 week, phase II study. placebo-controlled, phase III trial evaluating Ann Rheum Dis 2003; 62: primary efficacy and safety at twenty-four weeks. 43. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen Arthritis Reum 2006;54,9: SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum, 2006;54(1): Blumenauer B, Judd M, Cranney A, Burls A, Coyle D, 51. Hochberg M, et al. Etanercept para el tratamiento de la artritis reumatoide (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2005, Issue 4. Chilchester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 50. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Reum 2006;54,3: Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350 (25): Ficha técnica Etanercept. Madrid (consulta: marzo 2008). Disponible en