VITAMINA D Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE: SU POSIBLE RELACIÓN

Transcripción

1 VITAMINA D Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE: SU POSIBLE RELACIÓN Prof. Dr. Daniel Raúl Zuin Medico Neurólogo Clínico Fundación Cerebro y Mente Introducción Revisión y puesta al día El rol de la vitamina D en la esclerosis múltiple (EM) es actualmente el centro de un gran debate para el cual no hay todavía respuestas definitivas. Hay estudios de cohortes que muestran que bajos niveles de vitamina D están asociados con un aumento del riesgo de contraer esta enfermedad de causa aún no definida. Una vez establecida la EM, los niveles bajos de vitamina D podrían estar asociados a más riesgos de recaídas y mayor discapacidad. Sin embargo, hasta ahora los primeros estudios intervencionistas efectuados han fracasado en demostrar que tomar suplementos para aumentar los niveles de vitamina D reduce el riesgo de padecer EM, como la gravedad de la misma una vez ya instaurada la enfermedad. Nuevos estudios poblacionales de suplementación con Vitamina D con un mayor número de sujetos están siendo llevados a cabo. Este tema ocupo un parte central del último congreso europeo de Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) desarrollado en Copenhague en Octubre del año Durante el simposio Charcot celebrado en ese congreso una mesa redonda discutió este tópico sin que se llegaran a conclusiones definitivas. Fundamentos Desde el siglo pasado la vitamina D ha sido reconocida por tener un papel importante en mantener la estructura ósea en buenas condiciones de salud. En los últimos años, los estudios de la vitamina D se han ampliado y han demostrado in vivo e in vitro que la vitamina D podría tener importantes efectos en todo el cuerpo, incluyendo la regulación de las respuestas del sistema inmunológico, efectos directos anti inflamatorios y también neuroprotectores. Estos efectos adicionales parecen requerir que los niveles de vitamina D en sangre sean considerablemente más altos que los que se encuentran en la población general.

2 Los bajos niveles de vitamina D se han asociado con una amplia gama de condiciones patológicas incluyendo: deterioro cognitivo, enfermedad cardíaca, diabetes, cáncer y esclerosis múltiple. Este hallazgo ha llevado a algunos médicos a inferir la siguiente hipótesis: aumentar la ingesta de vitamina D podría reducir la incidencia o modificar favorablemente el curso de estas condiciones. Otros profesionales han pedido cautela, señalando que, más allá de su demostrado papel en la salud ósea, hay poca evidencia directa de un efecto beneficioso de la suplementación masiva e indiscriminada con vitamina D. El posible papel de la vitamina D en la esclerosis múltiple es el foco de la mayor parte del debate, y la investigación se ha centrado en dos áreas, a saber: La vitamina D afecta al riesgo de contraer EM? La vitamina D afecta el curso de la EM una vez establecida? Además de la búsqueda de respuestas a estas dos preguntas, son necesarias investigaciones para establecer cuáles son las dosis adecuadas de vitamina D para que sea efectiva en estas condiciones y cuándo ( en qué momento?) el suplemento podría ser más eficaz. Vitamina D El término "vitamina D" se refiere en general a dos moléculas muy similares. La vitamina D3, también conocida como colecalciferol, es generada por células de la piel en respuesta a luz ultravioleta. La vitamina D2, o ergocalciferol, se produce de manera natural en algunos hongos y levaduras. El cuerpo convierte las dos formas de vitamina D a 25- hidroxivitamina D (25 D). Esta se convierte luego La vitamina D afecta al riesgo de contraer EM? La vitamina D afecta el curso de la EM una vez establecida? en la forma biológicamente activa 1,25-dihidroxivitamina D, también conocido como el calcitriol. (ver figura 1).

3 Figura 1: esquema básico del metabolismo de la Vitamina D (Zuin et al.) Las fuentes de vitamina D Luz solar minutos tres veces por semana. Alimentos pescados aceites de bacalao y hongos huevo, hígado vacuno y queso Suplementos vitamina D2 vitamina D3

4 Luz solar Para la mayoría de la gente la principal fuente de vitamina D es a través de la exposición de la piel a la luz solar. En una persona de piel clara la exposición de 20 a 30 minutos de luz solar en la cara y antebrazos al mediodía dos o tres veces a la semana se estima que genera suficiente vitamina D en el verano (dato para el Reino Unido). La exposición siempre debe ser inferior a la que pueda provocar enrojecimiento o quemaduras en la piel. La exposición excesiva al sol conlleva riesgo de cáncer de piel. En algunos meses del año (dependiendo de la zona geográfica) la luz del sol puede no ser lo suficientemente fuerte para que la piel genere la vitamina D mínima requerida. La piel expuesta a la luz solar en ambientes interiores a través de una ventana no produce vitamina D. Los días nublados y la sombra también reducen la cantidad de vitamina D que produce la piel. Alimentos Existen muy pocos alimentos que contengan cantidades sustanciales de vitamina D. Entre los pescados se puede mencionar a: salmón, la caballa y la trucha. El aceite de hígado de bacalao es una fuente rica en vitamina D3. Cantidades más pequeñas se encuentran en las yemas de huevos, el queso y el hígado vacuno. La vitamina D2 se produce de forma natural en algunos hongos y las levaduras. La cantidad en la mayoría de las verduras es insignificante. Existen leches que vienen fortificadas con vitamina D, también algunos alimentos como los cereales para el desayuno y la margarina pueden contener vitamina D en cantidades variables añadida durante la fabricación. Suplementos Los suplementos de vitamina D se miden en microgramos (mcg) o en Unidades internacionales (UI). Un microgramo (mcg) es equivalente a 40 UI de vitamina D2 o D3. Hay dos tipos de suplementos de vitamina D: vitamina D2 (ergocalciferol) vitamina D3 (colecalciferol) La vitamina D3 produce niveles sanguíneos más altos y sostenidos de Vitamina 25D y es en general la que se recomienda utilizar.

5 Cuánta Vitamina D se debe recibir? Como el aporte de Vitamina D puede provenir de diferentes fuentes (sol, alimentos naturales y/o fortificados), el nivel es difícil de prever y se puede determinar mediante la medición de la cantidad de vitamina D 25 en la sangre. Las siguientes categorizaciones de los niveles sanguíneos han sido propuestas en el Reino Unido: Óptimo mayor que 75 nmol / l Suficiente nmol / l Insuficiente nmol / l Deficiente menos de 25 nmol / l Usando estos niveles, un estudio del Reino Unido informó que más de la mitad de la población adulta tiene niveles insuficientes de vitamina D y que el 16% tiene niveles deficientes tanto durante el invierno como el verano. Aunque existe un acuerdo general en que los niveles por debajo de 25 nmol / l califican como deficientes, no existe una definición estándar de cuál es el nivel optimo de vitamina D. Es probable que los niveles superiores a 125 nmol/l sean demasiado elevados (potencialmente tóxicos). Los lactantes, pues la leche materna no es rica en este nutriente. Los lactantes deben recibir un suplemento de 400 UI de vitamina D por día Los adultos mayores, porque su piel no produce vitamina D al exponerse a la luz solar con la misma eficacia que en su juventud, y sus riñones tienen menor capacidad de convertir la vitamina D a su forma activa. Las personas de piel oscura, porque su piel tiene menor capacidad de producir vitamina D a partir de la luz solar. Las personas con ciertos trastornos, como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca, que carecen de un control adecuado de las grasas, porque la vitamina D necesita grasas para su absorción. Las personas obesas, porque la grasa de su cuerpo se adhiere a cierta cantidad de vitamina D e impide que ésta llegue a la sangre.

6 En Argentina existen diferentes técnicas para realizar el dosaje de vitamina D, en general se utiliza el dosaje de la Vitamina D (OH) 25 y los valores, si bien pueden cambiar según el método utilizado, quedan expresados de la siguiente manera: Deficiencia: < 20 ng/ml. Insuficiencia: ng/ml. Valor Deseable: > 30 ng/ml. Rango Tóxico: > 100 ng/ml. El consumo recomendado La cantidad de vitamina D que se necesita por día depende de la edad. Las cantidades promedio diarias de vitamina D, expresadas en unidades internacionales (UI), que recomienda el Comité de Nutrición y de Alimentos en USA para las personas de diferentes edades son las siguientes: Etapa de la vida Bebés hasta los 12 meses de edad Niños de 1 a 13 años de edad Adolescentes de 14 a 18 años de edad Adultos de 19 a 70 años de edad Adultos mayores de 71 años de edad Mujeres embarazadas y en período de lactancia Cantidad recomendada 400 UI 600 UI 600 UI 600 UI 800 UI 600 UI Existe la preocupación que las cantidades diarias recomendadas de vitamina D, que son las basadas para mantener la salud de los huesos, puedan ser demasiado bajas para lograr los niveles en sangre suficientes para promover los beneficios de esta vitamina en otras funciones orgánicas. En consecuencia, se ha solicitado a las agencias nacionales e internacionales que estudien aumentar las recomendaciones dietéticas básicas de esta vitamina hasta que se tengan los resultados de nuevos estudios. En julio de 2012, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) propuso un Nivel máximo de ingesta tolerable de UI (100 microgramos) por día de vitamina D en adultos y niños mayores de 15 años. Esta es la cantidad que se puede tomar todos los días sin causar daño.

7 Un estudio exhaustivo realizado por el Instituto de Medicina, parte de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU., llegó a la conclusión que los niveles adecuados de vitamina D se podrían lograr con 600 UI / día (800 para los mayores de 70), la mayoría de la gente sería capaz de obtener de la luz solar y la dieta estos requerimientos mínimos sin la necesidad de suplementar vitamina D. Un grupo de trabajo del Comité Científico Asesor en Nutrición (comité de expertos independientes encargado de asesorar al Departamento de Salud y otras agencias gubernamentales) está llevando a cabo una revisión exhaustiva de todos los aspectos de la ingesta de vitamina D y su papel en la salud y la enfermedad y espera publicar su informe en el año Algunos neurólogos especialistas en EM están recomendando que las personas con EM y sus familiares tomen UI de vitamina D por día, otros proponen menor dosis, entre UI/día, mientras que otros aconsejan esperar más pruebas de eficacia en los ensayos clínicos antes de administrar suplementos. Afecta la Vitamina D el riesgo de sufrir Esclerosis Múltiple? La causa de la Esclerosis Múltiple es aún desconocida. En general la hipótesis más aceptada sugiere que sobre la base de una compleja susceptibilidad genética podrían actuar uno o varios factores ambientales u endógenos, de esta forma se dispararía un mecanismo autoinmune que terminaría produciendo la enfermedad. Algunos estudios han sugerido que estos factores ambientales pueden actuar aún antes del nacimiento, en el útero, y / o durante los primeros años de vida. Figura 2. Esquema de la hipótesis etiopatogénica multifactorial de la Esclerosis múltiple (Zuin et al)

8 Mientras que las evidencias para apoyar la participación de la vitamina D como disparador para la EM todavía no son concluyentes, un número de estudios epidemiológicos sugieren que puede haber una conexión. Esto ha llevado a la teoría que, para las personas con una predisposición genética preexistente a la EM, la baja exposición solar conduce a producción de bajos niveles de vitamina D que a su vez conducen a un aumento del riesgo de desarrollar EM. Distribución geográfica de la EM Muchos estudios han demostrado que la prevalencia de personas con esclerosis múltiple aumenta con la distancia desde el ecuador. En el Reino Unido, una mayor prevalencia de EM se encuentra en Escocia que en Inglaterra. Lo contrario se observa en los niveles sanguíneos de vitamina D, los niveles más altos se encuentran en las personas que viven más cerca del ecuador y menores niveles son detectados cuando aumenta la distancia del ecuador. La exposición al sol y el riesgo de EM Los niveles bajos de exposición solar, especialmente durante la infancia, se han relacionado con el riesgo de desarrollar EM. Un estudio de pares de gemelos idénticos (con la misma composición genética), donde sólo uno de los gemelos había desarrollado EM, encontró que los gemelos que desarrollaron EM habían tenido una exposición mucho menor al sol durante la infancia, evaluada sobre la base de nueve actividades diferentes que implicaban exposición solar. En otro estudio, cuando un grupo de personas con EM se comparó con otro sin EM, se encontró que el riesgo de EM parecía ser menor en aquellos que en su infancia habían sido expuestos a la luz solar durante sus vacaciones y fines de semana, un hallazgo que fue confirmado por cambios en la piel que indicaban la exposición solar acumulada. Los niveles de vitamina D y el riesgo de esclerosis múltiple Una revisión de las muestras de sangre tomadas a militares estadounidenses cuando se alistaron encontró que los niveles de vitamina D en los que posteriormente desarrollaron EM fueron inferiores a los niveles detectados en los que no desarrollaron la enfermedad. Otro estudio en enfermeros encontró que los que tenían niveles más bajos de vitamina D o menores niveles de suplemento en la dieta tenían más probabilidades de desarrollar EM. Mes de nacimiento Un número importante de estudios han señalado una conexión entre los niveles de vitamina D en madres y el riesgo subsiguiente de desarrollar EM en sus hijos. Los estudios han encontrado más personas con EM que las que cabría esperar entre los

9 nacidos en abril y mayo que en octubre y noviembre. Una investigación en espejo realizada en Australia donde, con las estaciones invertidas, noviembre fue el mes de mayor riesgo y abril el de menor. Para los bebés que nacen en primavera, las etapas previas del embarazo han coincidido con los meses con menos luz solar del año. La hipótesis es que una disminución de la exposición al sol durante los embarazos cursados en el invierno resulta en una baja de los niveles maternos de vitamina D que de alguna manera aumenta el riesgo de desarrollar EM posteriormente en la vida de los niños que son genéticamente susceptibles. Los suplementos de Vitamina D reducen el riesgo de Esclerosis Múltiple? Algunos estudios sugieren que los bajos niveles de vitamina D antes del nacimiento y / o en los primeros años puede aumentar el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple en la vida posterior. Para investigar a fondo el papel de la vitamina D sería necesario diseñar un ensayo prospectivo a partir del embarazo o de la primera infancia con un gran número de participantes monitorizados por muchos años. La complejidad y el costo de la realización de un estudio de este tipo hacen que sea poco probable que sea llevado a cabo. Investigar personas en mayor riesgo de desarrollar EM, tales como parientes de primer grado de pacientes con EM, podría ser un enfoque practico interesante, pero en la actualidad no existen estudios de este tipo en curso o planeados. Otro grupo con mayor riesgo de desarrollar EM son los que han tenido un primer episodio de síntomas neurológicos (síndrome clínicamente aislado, SCA). Un pequeño estudio investigó el efecto de suplementar con vitamina D3 en la conversión de neuritis óptica a EM clínicamente definida. Treinta participantes con neuritis óptica y con niveles bajos de vitamina D (30 ng / ml) en sangre participaron del mismo, 15 personas recibieron UI de vitamina D3 por semana (equivalentes a UI por día), 15 recibieron placebo durante 12 meses. Durante los 12 meses del estudio, ninguno del grupo de vitamina D experimentaron un segundo episodio de síntomas sugestivos de EM, mientras que cinco de los del grupo placebo lo hicieron, lo que llevó a diagnosticar EM clínicamente definida. Los investigadores concluyeron que la administración de suplementos de vitamina D a las personas con neuritis óptica que también tienen niveles bajos de vitamina D en sangre reduce el riesgo de conversión de los SCA a EM. Un estudio mayor (aproximadamente 300 participantes) planea investigar si suplementos de vitamina D ( UI cada 2 semanas, equivalentes a UI / día) por un máximo de 2 años reducirá el riesgo de conversión de los SCA a EM. Se espera que el estudio este terminado en junio de 2017.

10 El estudio PrevANZ en Australia y Nueva Zelanda (160 participantes inicialmente) pondrá a prueba si las dosis diarias de 1.000, y UI de vitamina D o placebo durante 48 semanas después de un primer episodio de síntomas puede prevenir o retrasar el tiempo de conversión a un diagnóstico definitivo de EM. Los resultados de este estudio se espera que estén en el año Puede afectar la Vitamina D el curso de la EM? Los estudios que evaluaron los niveles de vitamina D en personas con EM han reportado que bajos niveles de vitamina D están asociados con más recaídas o aumento de la discapacidad acumulada. Aunque esto sugiere una relación entre una enfermedad más activa y niveles bajos de vitamina D, podría haber varias explicaciones para esta vinculación, incluyendo: Que los niveles bajos de vitamina D provoquen EM más activas. Que la mayor actividad de la enfermedad haga que estos pacientes tengan niveles más bajos de vitamina D (por ejemplo, una persona con EM más activa podrían pasar menos tiempo al aire libre y tener menor exposición solar). Por último un tercer factor desconocido podría ser la causa de ambos fenómenos es decir EM más agresiva y también niveles bajos de vitamina D. Los suplementos de Vitamina D afectan el curso de la EM? A pesar de la acumulación de pruebas que parecen apoyar un papel activo de la vitamina D en la EM, sólo algunos estudios han medido directamente el efecto de los suplementos de vitamina D en la actividad de la enfermedad. Los ensayos han sido pequeños (10-60 personas), se han utilizado una amplia gama de dosis (desde ,000 UI / día), también diferentes formas de la vitamina D (D2 y D3) y por último los estudios ha generado resultados variables, por lo que es difícil sacar conclusiones válidas. En el último European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) celebrado en octubre del año 2013 se presento un poster con el análisis de los hallazgos del estudio BENEFIT donde se correlacionan los niveles de vitamina D con la actividad clínica y radiológica de la enfermedad, grado de atrofia y progresión de la misma. Este estudio retrospect ivo muestra que existe una correlación favorable entre niveles mayores de vitamina D en sangre y parámetros clínicos y radiológicos de la enfermedad. Por otra parte un estudio de tipo intervencionista recientemente publicado muestra que la complementación de vitamina D ( baja y alta dosis) al tratamiento con interferon beta 1a era seguro y modificaba ( en altas dosis) algunas citoquinas pro inflamatorias ( IL -17), sin embargo no se vieron diferencias en la presencia o intensidad del síndrome Flu Like ni

11 tampoco en los parámetros clínicos evaluados, entre ellos la tasa de brotes clínicos, sin embargo el estudio tuvo un bajo número de participantes y una duración relativamente corta ( 6-12 meses). Otros estudios que también analizan el efecto de suplementos de vitamina D en EM remitenterecidivante, están actualmente en curso o proyectados, la mayoría estarán terminados en los años El resultado de los mismos podrá definir si: La vitamina D puede ser un tratamiento complementario de las drogas actualmente utilizadas como modificadoras del curso de la enfermedad en EM. La vitamina D podría ser eficaz como único tratamiento para reducir la tasa de recaídas en la EM remitente recidivante. Al presente no hay previstos estudios sobre el papel de los suplementos de vitamina D en Esclerosis Múltiple progresiva secundaria o primaria. Conclusiones Finales Tal como se mencionó al principio del presente escrito el rol de la vitamina D como factor de riesgo para contraer esclerosis múltiple, su influencia en el curso de la enfermedad, como así también su potencial capacidad terapéutica en esta enfermedad no están totalmente definidos. Hay múltiples evidencias indirectas que sugieren que existe una conexión entre valores sanguíneos insuficientes de vitamina D y estos aspectos de la esclerosis múltiple. En este contexto, y esperando el resultado de todos los estudios que se están llevando a cabo, parecería ser adecuado y razonable el control regular de los niveles de vitamina D en los pacientes con EM o síndrome clínicamente aislado especialmente durante los meses de invierno. En aquellos donde los valores son inadecuados deberían instaurarse medidas para elevar los mismos a por lo menos ng/ml ( mmol/l), ya sea por una apropiada exposición al sol y / o un adecuado suplemento con Vitamina D. Como regla general, el suplemento de 1 mg (40 UI) de colecalciferol aumentará los niveles de Vitamina D en un 1 ng / ml (2,5 nmol / l). Para aquellas personas con riesgo aumentado para EM (por ejemplo familiares directos de pacientes) las recomendaciones podrían ser similares.

12 En todos los casos donde se decida complementar con Vitamina D se deberán respetar las dosis máximas permitidas. En cuanto a la conducta a tomar en la población general teniendo en cuenta la relación: costos, beneficios y riesgos una conducta de suplemento universal con vitamina D parecería no estar indicada, al menos por el momento. Sin embargo parecería lógico hacer hincapié en recomendar a toda la población mantener una adecuada y conveniente exposición a la luz solar y una ingesta apropiada de nutrientes con altos contendidos de vitamina D. Esto se debería enfatizar especialmente en aquellas poblaciones con altos requerimientos y/o que vivan en lugares de riesgo. Lecturas recomendadas: 1. Can we prevent or treat multiple sclerosis by individualised vitamin D supply? Dörr et al. The EPMA Journal 2013, 4: Vitamin D supplementation for patients with multiple sclerosis treated with interferon-beta: a randomized controlled trial assessing the effect on flu-like symptoms and immunomodulatory properties. Golan et al. BMC Neurology 2013, 13: Vitamin D Supplementation for Patients With Multiple Sclerosis Treated With Interferonbeta. A Randomized Controlled Trial Assessing the Effect on Flu-like Symptoms and Immunomodulatory Properties Golan e t. al. BMC Neurol. 2013;13(60) L.AR.SM