EPORATIO (Ratiopharm)

Transcripción

1 EPOETINA THETA EPORATIO (Ratiopharm) ANEMIA ASOCIADA A INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Se entiende por anemia la disminución de la concentración sanguínea de hemoglobina, con independencia del recuento de eritrocitos. La hemoglobina es una proteína que se encuentra dentro de los glóbulos rojos, a los que les confiere ese color, y tiene como función principal la de transportar el oxígeno captado durante la respiración pulmonar, hasta los diferentes tejidos del organismo. Los niveles de hemoglobina varían con la edad, si bien se considera anemia cuando la concentración de hemoglobina es inferior a 13 g/dl en el caso de varones adultos, e inferior a 12 g/dl en mujeres adultas. La sintomatología clínica asociada a la anemia depende de su intensidad, la velocidad de instauración de la misma (el organismo tiene una gran capacidad de adaptación), y la causa que la haya originado. Signos y síntomas generales, comunes en las diferentes anemias, son la palidez de piel y mucosas, el cansancio generalizado, palpitaciones, sensación de falta de aire o dificultad para la concentración. La anemia es una complicación frecuente de la nefropatía crónica. De hecho, existe una relación directa entre la gravedad de la anemia y el deterioro de la función renal, y la prevalencia de la anemia varía según el grado de insuficiencia renal en las nefropatías crónicas. Una vez que se presenta la insuficiencia renal terminal, entre el 60% y el 80% de los pacientes son afectados. Esta forma de anemia constituye una fuente importante de morbilidad, provocando síntomas como falta de energía, dificultad para respirar, mareos, angina, falta de apetito y disminución en la tolerancia al ejercicio. En términos general, esta anemia reduce la capacidad física, el bienestar, la función neurocognitiva y el nivel de energía, a la vez que empeora la calidad de vida, tanto en los pacientes que no requieren diálisis como en aquellos que sí. Este deterioro de la calidad de vida y la morbilidad repercuten de forma importante no solo sobre el sentido del bienestar, sino también deteriorar la capacidad de trabajo y afectar la vida social y sexual. Adicionalmente, la anemia también provoca la adaptación de los mecanismos cardiovasculares para asegurar que no se produzcan cambios en el suministro de oxígeno a los tejidos. Esto genera hipertrofia ventricular izquierda, dilatación ventricular izquierda e isquemia miocárdica, todos ellos considerados como factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y de muerte, así como también de progresión de la insuficiencia renal. La anemia se manifiesta en términos clínicos cuando la función renal desciende por debajo del 50%, debido fundamentalmente a la insuficiente producción endógena renal de eritropoyetina endógena que produce el riñón, así como la disminución en la supervivencia de glóbulos rojos, las pérdidas sanguíneas y la mayor destrucción de glóbulos rojos una vez que el paciente comienza con el tratamiento de diálisis, en particular la hemodiálisis. En cualquier caso, la causa principal de esta anemia es la disminución en la producción de eritropoyetina. La eritropoyetina o epoetina (denominación común internacional de la eritropoyetina de origen recombinante) es el factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Se produce fundamentalmente (un 90%) en las células intersticiales peritubulares del riñón y su síntesis está regulada esencialmente por el nivel de oxigenación celular. Debido al mecanismo regulador, los niveles plasmáticos de eritropoyetina natural (que usualmente se mantiene en valores constantes) están aumentados cuando hay déficit de eritrocitos. Por esta razón la administración de eritropoyetina exógena no es efectiva para corregir los tipos usuales de anemia (ferropénica, megaloblástica, etc).

2 La producción de eritropoyetina afecta a las últimas etapas de la eritropoyesis. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. La concentración plasmática de eritropoyetina en individuos normales varía entre 4 y 30 UI/ml. Los niveles séricos de ésta comienzan a aumentar cuando el hematocrito desciende por debajo de 35%. Hasta la comercialización de la forma recombinante de eritropoyetina, la anemia asociada a insuficiencia renal era tratada, con escaso éxito, con hierro y folato. La transfusión de sangre, con sus riesgos asociados de transmisión de infecciones e inducción de anticuerpos citotóxicos que podrían amenazar un trasplante renal futuro constiuyeron durante un tiempo una alternativa, a la que se recurría con moderación. Actualmente, el tratamiento para la anemia de la nefropatía crónica pasa básicamente por el empleo de formas recombinante de eritropoyetina. El tratamiento mejora la fuerza y la función muscular, la función cardiaca, la actividad electrofisiológica cerebral y cognitiva debido al mejor aporte de oxígeno al sistema periférico, así como la mayor parte de los aspectos relacionados con la calidad de vida, como la fatiga o la depresión. No obstante, el incremento experimentado en los niveles de hemoglobina pueden ocasionar también un aumento del riesgo de trombosis de acceso vascular, hipertensión y un número mayor de eventos adversos cardiovasculares. De ahí, que uno de los aspectos más relevantes sobre el uso de eritropoyetina sea la pauta de dosificación, motivo que ha conducido, a su vez, al desarrollo de varios derivados que la facilitasen. La eritropoyetina humana es una molécula de 46 KDa que contiene tres sitios de N-glucosilación. Existen distintos tipos de eritropoyetina en función del grado de glucosilación. El contenido de ácido siálico se relaciona con la semivida de eliminación del producto y es inversamente proporcional a la capacidad de unión al receptor de la glucoproteína. Las aplicaciones clínicas son las anemias causadas por deficiencias en la producción de eritropoyetina natural o bien debidos a la inhibición por agentes citostáticos del proceso normal de producción de eritrocitos. Las más usuales son: - Anemia en fase avanzada de la insuficiencia renal. Donde hay una disminución importante de la capacidad de producción de eritropoyetina natural. - Anemia asociada a tratamiento con zidovudina en pacientes de SIDA. - Anemias como efecto secundario de tratamientos anticancerosos. En neoplasias no mieloides. La anemia debe ser efecto directo del citostático en la médula ósea, no por depleción de ácido fólico, hemorragia gastrointestinal u otras causas. La darbepoetina alfa es una glucoproteína obtenida a partir de células de ovario de hámster chino, mediante tecnología de ADN recombinante. Estructuralmente es idéntica a la epoetina alfa en lo que a la cadena proteica se refiere, pero la darbepoetina se diferencia de la epoetina en el número de cadenas glucídicas unidas a la estructura proteica, ya que la darbepoetina tiene cinco, en tanto que la epoetina tiene tres. El mayor contenido glucídico de la darbepoetina implica un mayor tamaño molecular y una mayor carga negativa. Estas leves variaciones moleculares implican pequeños cambios cuantitativos en la actividad biológica, pero ninguno cualitativo. Desde el punto de vista farmacocinético, la darbepoetina presenta una biodisponibilidad subcutánea similar a la epoetina alfa (35-40%). Sin embargo, la semivida de eliminación es mayor con darbepoetina que con epoetina (25,3 h frente a 8,5 h). Esta diferencia determina que la darbepoetina alfa precisa sólo una única administración semanal, frente a las dos o tres utilizadas habitualmente con las epoetinas alfa, beta, delta y zeta. Por su parte, la epoetina beta pegilada presenta una asociación más lenta y una disociación más rápida del receptor en comparación con la eritropoyetina beta, con el subsiguiente aumento de la semivida de eliminación, que le confiere un mayor nivel de permanencia en el organismo, reduciéndose con ella el número de dosis necesarias para tratar este tipo de anemias (cada dos o cuatro semanas). Su peso molecular es de unos 60KDa, de los que 30KDa representan a los componentes proteínico y glucídico, y el resto a una cadena lineal de metoxipolietilenglicol (PEG).

3 ACCIÓN Y MECANISMO La epoetina theta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana. Ha sido autorizada para el tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y de la anemia sintomática en pacientes adultos con neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia. Se trata de un factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. Actúa sobre el receptor que tienen las células madre hematopoyéticas en la médula ósea, que estimula a las células formadoras de colonias eritroides. Después de su administración se produce un aumento del número de eritrocitos, de los valores de hemoglobina y del número de reticulocitos, así como de la velocidad de incorporación de hierro a los hematíes. La epoetina zeta presenta las mismas actividades y la misma potencia que la eritropoyetina humana y la epoetina alfa. En los pacientes con insuficiencia renal, la epoetina theta produce respuestas dependientes de la dosis, con incrementos semanales en la concentración de hemoglobina de 0,20-0,58 g/dl, manteniéndose una vez alcanzados los niveles de referencia. La tasa de respuesta (con incrementos de los niveles de hemoglobina superiores a 2 g/dl) en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica se sitúa en torno al 70%. ASPECTOS MOLECULARES La epoetina theta es una eritropoyetina humana recombinante, con idéntica estructura primaria. La eritropoyetina humana está formada por una única cadena polipeptídica glucosilada, con un peso molecular aproximado de 30,4 kda, formada por 165 aminoácidos, con dos puentes disulfuro intracatenarios entre las cisteínas Cys-7 y Cys-161, y Cys-29 y Cys-33, adoptando una estructura espacial de cuatro hélices α antiparalelas. La fracción glucídica supone aproximadamente el 40% de la masa molecular y se encuentra formando cuatro cadenas, una de las cuales se fija mediante enlace O-glucosídico (Ser. 126) y las otras tres son enlaces N-gucosídicos (Asn 24, Asn 38 y Asn 83). Las cadenas glucídicas laterales están formadas por manosa, galactosa, fucosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y ácido N-acetilneuramínico (ácido siálico). Existen distintos tipos de eritropoyetina recombinante (epoetina) en función del grado y tipo de glucosilación; tanto en lo relativo a las secuencias variables de monosacáridos en las cadenas glucídicas laterales, como por la cantidad ácido siálico presente en el extremo, decisivo para la actividad biológica de las glicoproteínas. En general, cuanto más alto sea el nivel de ácido siálico más elevada será la actividad y la concentración en sangre de la hormona. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la epoetina theta han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos. Los principales estudios demostrativos de eficacia consisten en cuatro ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos y multinacionales, dos de ellos abiertos y otros dos controlados con epoetina beta, realizados sobre un total de 842 pacientes con insuficiencia renal crónica. Adicionalmente, se dispone de tres estudios de fase 3 controlado con placebo, llevados a cabo sobre 586 pacientes con cáncer no mieloide bajo tratamiento con quiomioterapia. Anemia asociada a insuficiencia renal En primer lugar, hay dos estudios clínicos aleatorizados, doblemente ciegos y controlados tanto con placebo como con epoetina beta, de 24 semanas de duración, con el objetivo de demostrar la no inferioridad de la epoetina theta con respecto a la epoetina beta. Se trata de pacientes con niveles de hemoglobina de entre 9,5 y 12 g/dl, que venían siendo tratados con epoetina beta desde hacía al menos 8 semanas. En ambos estudios, el criterio primario de eficacia fue la variación experimentada de los niveles de hemoglobina desde el inicio hasta el final del cada estudio.

4 El primero de ellos (XM01-06, EPAR) se llevó a cabo sobre 288 pacientes no sometidos a diálisis, que estaban tratados con epoetina beta IV. Los resultados mostraron una variación de los niveles de hemoglobina de +0,19 g/dl (desde 9,50-12,00 a 8,29-14,06) con epoetina theta y de +0,15 g/dl (desde 9,50-11,90 a 9,34-13,79) con epoetina beta. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. El segundo de ellos (XM01-07, EPAR) se llevó a cabo sobre 270 pacientes sometidos a diálisis, que estaban tratados con epoetina beta SC. Los resultados mostraron una variación de los niveles de hemoglobina de -0,21 g/dl (desde 9,70-11,90 a 8,53-13,20) con epoetina theta y de -0,17 g/dl (desde 9,60-11,90 a 8,36-14,50) con epoetina beta. Las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Otros dos estudios analizaron en forma abierta el mantenimiento de la eficacia y la seguridad de la epoetina theta, en pacientes que habían intervenido en otros estudios previos. En uno de estos estudios (XM01-08, EPAR) se administró epoetina theta SC durante 12 semanas con la misma dosis y frecuencia que estaban utilizando de epoetina theta o de epoetina beta antes de iniciarlo. Durante las siguientes 24 semanas, solo se utilizó epoetina theta, siempre manteniendo la dosis (bien en una única dosis semana, o en tres dosis divididas a lo largo de la semana). Como criterio primario se utilizaron el área bajo la curva de concentración tiempo de hemoglobina, observándose una diferencia media durante las 12 últimas semanas entre la administración IV y SC 0,17 g/dl, estadísticamente no significativa. En cuanto a la diferencia de la mediana de dosis final semanal en una dosis y en tres dosis repartidas fue de 0,75 U mayor con tres dosis divididas. El otro estudio abierto (XM01-09, EPAR) analizó la seguridad y calidad de vida de los pacientes. Se realizó sobre 124 pacientes hemodializados utilizando epoetina theta IV a la misma dosis semanal que se estaba utilizando previamente, ajustada para alcanzar valores entre 9,5 y 12,0 g/dl, en tres dosis divididas durante la semana (o dos, a criterio del investigador), durante un total de 36 semanas. Como criterio primario se estableció la frecuencia de eventos adversos y parámetros de calidad de vida. Secundariamente, se determinó la variación del área bajo la curva concentración-tiempo de hemoglobina. Al final del estudio, un 87,9% de los pacientes lo completaron. Del 12,1% que descontinuaron prematuramente el estudio, un 4,0% fue debido a efectos adversos. Todos los que finalizaron, mantuvieron la concentración de hemoglobina entre 9,5 y 12 g/dl. Anemia asociada a tumores sólidos no mieloides Se dispone de tres estudios de fase 3 para investigar eficacia y seguridad de la epoetina theta, multinacionales, multicéntricos, aleatorizados y controlados con placebo y/o un comparador activo (epoetina beta). El objetivo de todos ellos era demostrar la superioridad de la epoetina theta frente a placebo y comparar la eficacia y la tolerabilidad frente a epoetina beta. Como criterio primario de eficacia se estableció el porcentaje de pacientes que experimentaron un incremento de al menos 2 g/dl en los niveles de hemoglobina, en pacientes que no hubieran recibido una transfusión de sangre en las últimas cuatro semanas. En el primer estudio (XM01-21, EPAR) 223 pacientes con tumores sólidos tratados con quimioterapia basada en derivados del platino y con una concentración de hemoglobina no superior a 11 g/dl, recibieron durante 12 semanas epoetina beta (450 UI/kg, en tres dosis divididas semanales) o UI de epoetina theta en una dosis semanal y dos dosis de placebo para emular la pauta de epoetina beta. Las dosis de epoetina theta se ajustaron a la 4ª semana si no se alcanzaba el objetivo, aumentándolas a UI; o a la 8ª semana, hasta UI, mientras que las de epoetina beta se ajustaron a un máximo de 900 UI/kg/semana. Al final del estudio, las tasas de respondedores fueron del 65,8% (epoetina theta), 71,2% (epoetina beta) y 20,3% (placebo), siendo la diferencia con el placebo estadísticamente significativa. En otro estudio (XM01-22, EPAR) se comparó la epoetina theta (en dosis ajustadas según la respuesta) con placebo durante 12 semanas en 188 pacientes con tumores sólidos o hematológicos no mieloides, que estaban siendo tratados con quimioterapia no basada en derivados del platino,

5 y con niveles de hemoglobina que no superaban los 11 g/dl. La tasa de respondedores fue del 72,6% (epoetina theta) y del 25,3% (placebo), Por último, otro estudio (XM01-23, EPAR) se administró epoetina theta (dosis ajustada según respuesta) o placebo durante 16 semanas en un conjunto de 177 pacientes con linfoma no Hodgkin, leucemia lifocítica crónica o mieloma múltiple, con niveles de hemoglobina no superiores a 10 g/dl. La tasa de respondedores fue del 64,4% (epoetina theta) y 26,4% (placebo), siendo las diferencias estadísticamente significativas. No se observaron diferencias en función del tipo de cáncer hematológico. En cuanto al perfil toxicológico de la epoetina theta, no se han observado diferencias sustanciales en relación a otras epoetinas recombinantes. En torno al 9% de los pacientes experimentaron una reacción adversa, siendo las más frecuentes: cefalea, hipertensión, trombosis de comunicación arterio-venosa, reacciones cutáneas, artralgia y síndrome gripal. Las tasas de descontinuación del tratamiento en los ensayos clínicos debido a efectos adversos fueron del 6,3% (epoetina theta IV) y 5,0% (epoetina beta IV); 8,1% (epoetina theta SC), 5,3% (epoetina beta SC) y 7,5% (placebo SC). ASPECTOS INNOVADORES La epoetina theta es una forma recombinante de la eritropoyetina humana. Ha sido autorizada para el tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes adultos y de la anemia sintomática en pacientes adultos con neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia. La eritropoyetina es un factor estimulante de la diferenciación y maduración de precursores de eritrocitos. En los pacientes con insuficiencia renal (sometidos o no a hemodiálisis), la epoetina theta produce respuestas dependientes de la dosis, con incrementos semanales en la concentración de hemoglobina de 0,2-0,6 g/dl, manteniéndose una vez alcanzados los niveles de referencia. Asimismo, la tasa de respuesta (con incrementos de los niveles de hemoglobina superiores a 2 g/dl) en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica se sitúa en torno al 65-70%, con una significativa reducción de los requerimientos transfusionales en este tipo de pacientes, en relación al placebo. En ambas indicaciones, las tasas de respuesta no son inferiores a las obtenidas con epoetina beta y significativamente superiores al placebo. El perfil toxicológico de la epoetina theta no parece presentar diferencias sustanciales con el de otras epoetinas recombinantes. En torno al 9% de los pacientes experimentaron una reacción adversa, siendo las más frecuentes: cefalea, hipertensión, trombosis de comunicación arteriovenosa, reacciones cutáneas, artralgia y síndrome gripal. Con todo, conviene no olvidar que la eritropoyetina (y todas sus formas recombinantes) es un factor de crecimiento que estimula la producción de células eritroides. Sus receptores biológicos pueden expresarse también sobre la superficie de diversas células tumorales y ello, junto con el riesgo de trombosis ha cuestionado su utilización en pacientes con cáncer. De hecho, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios emitió una nota 1 en la que indicaba, entre otras cosas, lo siguiente: Debido a que el uso de epoetinas en pacientes con cáncer se ha asociado a progresión de la enfermedad y acortamiento de la supervivencia, las transfusiones sanguíneas deben ser la opción preferente para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer en pacientes en tratamiento con quimioterapia y con un buen pronóstico de la enfermedad. Deberá considerarse en primer lugar el uso de epoetinas solo en aquellos casos en los que los beneficios, en términos de calidad de vida del paciente, superan el posible riesgo de progresión de la enfermedad. No obstante, los datos procedentes de los estudios clínicos realizados con epoetina theta sobre pacientes con cáncer no han mostrado efectos negativos sobre la supervivencia, siendo, de hecho, 1 Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios. Nota informativa 2008/10: Progresión tumoral, reducción de la supervivencia y riesgos cardiovasculares asociados a epoetinas: nuevas recomendaciones de uso. 26 de junio de 2008.

6 la mortalidad menor en el grupo tratado con epoetina theta (6,9%) que en el tratado con placebo (10,3%). Con la epoetina theta ya son siete las formas recombinantes y derivados de la eritropoyetina humana que han sido comercializadas en España. Actualmente, están aceptadas algunas de las siguientes indicaciones de forma individual para las epoetinas: - Anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica. - Anemia y reducción de los requisitos de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión. - Para aumentar la producción de sangre autóloga en pacientes incluidos en un programa de predonación. - Para disminuir la exposición a las transfusiones de sangre alogénica en pacientes adultos sin deficiencia de hierro antes de una cirugía mayor ortopédica electiva. - Prevención de la anemia en prematuros con un peso corporal al nacer de 750 a g y una edad gestacional de menos de 34 semanas. Sin embargo, tal como puede apreciarse en el cuadro, solo coinciden todos las epoetinas en la indicación de anemia asociada a insuficiencia renal. Por su parte, epoetina theta tiene menos indicaciones autorizadas que la epoetinas alfa, beta y zeta. Por otro lado, la posibilidad de utilizar en la fase de mantenimiento una única administración semanal no es diferente de lo que se hace con darbepoetina. En definitiva, una nueva forma recombinante de eritropoyetina, que no parece aportar innovación farmacológica alguna. Epoetina Medicamento Laboratorio 2 Año Insuficiencia renal Tumores no mieloides Cirugía mayor ortopédica Donación de sangre autóloga Niños prematuros Epoetina alfa Eprex Janssen Cilag 1990 * * * * Epoetina beta Neorecormon Roche 1999 * * * * Darbepoetina Aranest Amgen 2001 * * alfa Epoetina delta Dynepo 3 Shire 2007 * Epoetina beta Mircera Roche 2007 * pegilada Epoetina zeta Retacrit Hospira 2008 * * * Epoetina theta Eporatio Ratiopharm 2010 * * BIBLIOGRAFÍA - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Eporatio. EMEA/H/C/1033. European Medicines Agency. (visitada el 21 de abril de 2010). VALORACIÓN EPOETINA THETA EPORATIO (Ratiopharm) Grupo Terapéutico (ATC): B03XA. ANTIANÉMICOS. Otros Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica en pacientes adultos. Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer de neoplasias no mieloides tratados con quimioterapia. VALORACIÓN GLOBAL: SIN INNOVACIÓN. No implica aparentemente ninguna mejora farmacológica ni clínica en el tratamiento de las indicaciones autorizadas. 2 Comercializador actual. 3 Baja desde junio de 2009