ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA ZAIRA RIERA ARBONA MASTER EN NEUROPSICOLOGÍA CLÍNICA EDICIÓN ISEP VALENCIA

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1 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA ZAIRA RIERA ARBONA MASTER EN NEUROPSICOLOGÍA CLÍNICA EDICIÓN ISEP VALENCIA

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3 No dos pacientes son siempre los mismos, incluso en una hermandad. Walshe JM

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5 ÍNDICE POR QUÉ LA ENFERMEDAD DE WILSON? 7 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 9 DESCRIPCIÓN ETIOLOGÍA EPIDEMIOLOGÍA PREVALENCIA E INCIDENCIA CUADRO CLÍNICO SUBTIPOS SINDRÓMICOS FASES DE LA ENFERMEDAD CRITERIOS DIAGNÓSTICOS TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO 20 DAÑO CELULAR EN LA ENFERMEDAD DE WILSON 28 ALTERACIÓN NEUROCOGNITIVA 29 PATRONES DE DETERIORO COGNITIVO 30 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 31 PRUEBAS COMPLEMENTARIAS: NEUROIMAGEN 37 PROCESO DE REHABILITACIÓN NEUROPSICOLÓGICA 39 ASOCIACIONES DE EW PARA PACIENTES Y FAMILIARES 40 ENFERMEDAD DE WILSON. CASO CLÍNICO 41 CONCLUSIONES 53

6 6 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA

7 POR QUÉ ENFERMEDAD DE WILSON? 7 POR QUÉ ENFERMEDAD DE WILSON? Qué sabemos de la enfermedad de Wilson?, Quién conoce algún enfermo de Wilson?, Cómo podemos detectarla?, Cuándo suele aparecer?, Dónde aparecen más casos clínicos?, Cuál es la causa principal?, Qué alteraciones neurocognitivas provoca?... Éstas y muchas más cuestiones son las que me planteé a lo largo de este período y consiguieron atraparme todo este tiempo en investigación y dedicación sobre esta rara enfermedad. La enfermedad de Wilson (EW) es poco conocida en la sociedad en la que vivimos además de poco frecuente y con pocas investigaciones científicas que profundicen en ella. Es una enfermedad neurodegenerativa poco común que despierta en algunas personas, tanto de edad adulta como infantil, y aunque estén destinados a ser farmacodependientes, en muchos casos los resultados no son los esperados. Aunque la rapidez de la evolución es muy variada, los síntomas son muy notables así tanto como las limitaciones funcionales, físicas y cognitivas que provoca. No es una enfermedad con muchas expectativas frente a la rehabilitación neuropsicológica, puesto que el principal foco de actuación es la gran variedad de síntomas que van despertando en el paciente.

8 8 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA

9 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 9 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA DESCRIPCIÓN Descrita por el neurólogo inglés Samuel Alexander Kinnier Wilson en 1912, la enfermedad de Wilson es una extraña enfermedad genética caracterizada por la acumulación de cobre en diversos tejidos corporales, especialmente en el hígado, el cerebro y la córnea que presenta manifestaciones neurológicas, de carácter familiar y con daño hepático asociado. La enfermedad de Wilson o también llamada degeneración hepatolenticular adquirida o distrofia hepatocerebral o degeneración hepatocerebral se produce por un trastorno hereditario autosómico y recesivo del metabolismo del cobre (Cu), en caso de que ambos padres porten un gen anormal para la EW, habrá un 25% de posibilidades en cada embarazo de que el niño desarrolle el trastorno, que se caracteriza por una alteración en la excreción normal del Cu hepático, con lo que produce una acumulación tóxica de este metal en el hígado, el cerebro y otros órganos. Esta enfermedad es una de las pocas patologías degenerativas que causa daños hepáticos graves, neurológicos y/o psiquiátricos. En 1948, Mandelbrote encontró el Cu urinario elevado. Poco después, Cumings atribuyó a este exceso de Cu urinario un rol etiológico. En 1952, Scheinberg, Gitlin, Bearn y Kunkel describieron los niveles bajos de ceruloplasmina en la EW. En 1985, Frydman localiza el cromosoma donde se encuentra el gen responsable de la EW.

10 10 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA En 1993, se identifica el gen ATP7B como el responsable de la EW. Antes de todo esto, en 1902, Kayser y Fleisher observaron un depósito corneal de Cu en pacientes que serían enfermos de Wilson. Definición del Cobre. El Cu es un oligoelemento esencial para numerosos procesos biológicos y un elemento que influye sobre la expresión de muchos genes. Donde mayor concentración de Cu hay es en el hígado, cerebro, corazón y riñones. Absorbido, principalmente, en el estómago y en el duodeno y transportado al hígado donde, una parte, es excretada con la bilis y por la vía urinaria. Cuando está libre se convierte en un potente tóxico celular. Se encuentra ampliamente distribuido en los alimentos, especialmente en los productos de origen animal excepto la leche, de manera que es fácil cubrir las necesidades diarias recomendadas (0.7 a 3 mg). Así pues, los alimentos que encontramos más ricos en cobre son las ostras, las vísceras de animales (hígado, riñones, etc), legumbres, vino tinto, el chocolate, los frutos secos y la carne. Desde el departamento de agricultura de los EE.UU se estima que las necesidades diarias de cobre son de 1.5 a 3 mg para los adultos y adolescentes y de 0.7 a 2 mg para los niños. CONTENIDO EN COBRE DE ALGUNOS ALIMENTOS (por cada 100g) Hígado de ternera Carne bovina Hígado de vaca Anacardos Judías pintas Melaza, miel Ostras Langosta Semillas de girasol Chocolate Cacao en polvo Ciruelas pasas Salmón Pan integral Leche 9.0 mg mg 3.2 mg 2.5 mg 1.6 mg 1.4 mg 1.2 mg 1.4 mg 1.2 mg 2.1 mg 0.4 mg 0.3 mg 0.7 mg 1.2 mg 0.05 mg

11 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 11 ETOLOGÍA La EW es debida a un defecto en el gen ATP7B localizado en el cromosoma 13. La proteína codificada en el gen ATP7B es una enzima (ATP-asa) que interviene en el trasporte del cobre. Como se ha mencionado anteriormente, la ceruloplasmina que es otra proteína trasportadora del cobre, está disminuida en la EW, pero este no es el origen primario de la enfermedad. La reducción de la síntesis de ceruloplasmina es un defecto secundario del metabolismo hepático. Así pues, se ha visto que el defecto metabólico primario es la disminución de la secreción lisosomal de Cu en la bilis, lo que provoca su almacenamiento en los hepatocitos y en el sistema retículo-endotelial, impidiendo así la unión entre el cobre y la ceruloplasmina lo que conlleva a la disminución de los niveles de ceruloplasmina plasmática, y sólo cuando éstos se saturan pasa el Cu a la sangre y se deposita en otros órganos. DISFUNCIÓN DE PROTEÍNA ATPASA TIPO P (MUTACIÓN DEL GEN ATP7B). FALLO EN ELIMINACIÓN BILIAR. FALLO EN SÍNTESIS DE CERULOPLASMINA Y SU ELIMINACIÓN EN SANGRE ACÚMULO DE COBRE LIBRE A NIVEL HEPÁTICO: 1º NIVEL CITOPLASMATICO 2º NIVEL LISOSÓMICO DISMINUCIÓN DE CERU- LOPLASMINA Y COBRE TOTAL EN SANGRE TRAS VARIOS AÑOS (>3 AÑOS) SALIDA DE Cu LIBRE A SANGRE.... AUMENTA Cu LIBRE EN SANGRE. AUMENTA Cu LIBRE EN ORINA ACÚMULO EN TEJIDOS (RENAL, OCULAR, OSEO, GANGLIOS BASALES, CUTÁ- NEO, CARDÍACO, ETC.)

12 12 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA La EW es genéticamente heterogénea y se conocen más de 20 mutaciones. Algunos de los distintos tipos de mutaciones que hay de esta enfermedad son: H1069Q/H1069Q H1069Q/3400delC H1069Q/Q1351X G710S/G710S H1069Q/K844Kfs H1069Q/2299insC H1069Q/R969Q H1069Q/W779X H1069Q/G710S Además, se han encontrado estudios que describen algunas de las mutaciones más comunes y su localización geográfica: H1069Q (14): En poblaciones del centro, noroeste y este de Europa (Rusia, Bielorrusia, Polonia, Bulgaria, anterior Yugoslavia, República Checa, Eslovaquia) -441/-421 del (51 UTR): En Cerdeña P969Q,A1003T (13): En Turquía L708P (8): En las Islas Canarias 3400delC(15): En Brasil Q1399R(21): En Arabia Saudí R778L (8): En el Extremo Oriente Arg778LeuoArg778Gln: En Taiwan y Japón EPIDEMIOLOGÍA La distribución geográfica en la que residen los enfermos de Wilson es universal, encontrando investigaciones que hablan de que el 1% de la población es portadora de la enfermedad, aunque cabe destacar el alto porcentaje que habita en Colombia. Según varios estudios realizados, la EW afecta a ambos sexos por igual independientemente de la raza que sean.

13 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 13 Coincidiendo con varios estudios, la edad de presentación de la enfermedad está entre los 5 y los 50 años (aunque en la mayoría, suele mostrarse antes de los 30 años), pero con predominio entre la 2º y la 3º década de la vida. Además de ser una enfermedad que se presenta sin previo aviso en una gran variedad de edades, también puede presentarse de diferentes formas, las cuales se comentaran posteriormente. Prevalencia e Incidencia. La EW es una enfermedad rara (según la CEE una enfermedad es considerada rara si afecta a menos de 5 personas de cada ), la prevalencia es de 1/ , o sea 25 casos por millón de habitantes. La frecuencia del gen ATP7B es de 0,56%. Sin embargo, para los portadores sanos heterocigotos, la cifra está entre 1 de cada El riesgo que tienen de padecer la enfermedad los hermanos de los pacientes es del 25%, los hijos de los pacientes 1/200, los sobrinos de 1/600 y los primos en primer grado de 1 en 800. La incidencia de EW es de 1/ recién nacidos vivos. Sin embargo, en la población de raza blanca de USA, la incidencia es de 1/ nacimientos, pero con un intervalo de confidencia de 95% que admite un rango amplio de 1/ a 1/ nacimientos. La frecuencia de individuos heterocigotos es de 0.855% con una frecuencia de alelos del 0.428%. CUADRO CLÍNICO Subtipos sindrómicos. Por lo general, las manifestaciones clínicas se relacionan con el depósito gradual y progresivo del cobre en los tejidos. Los parénquimas comprometidos son: 1. Hepatobiliar: cursa con enfermedad hepática aguda y crónica. 2. Neurológico: inicialmente se manifiesta con temblor, disartria, ataxia, sialorrea, disfagia, espasticidad, etc. 3. Psiquiátrico: pueden presentarse desórdenes conductuales, afectivos, psicóticos y neuróticos.

14 14 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA 4. Oftalmológico: aparece el anillo de Kayser-Fleischer generalmente asociado a manifestaciones neurológicas. 5. Hematológico: en pacientes jóvenes con hemólisis intravascular, Commbs-negativo, no esferocítico (sospecha de EW). 6. Renal: hay daño por acidosis tubular proximal y distal, y se asocia con disminución del filtrado glomerular. 7. Reumatológico: se manifiesta con osteomalacia, raquitismo, osteoporosis, osteoartritis, poliartritis, desmineralización ósea, fracturas espontáneas, calcificaciones articulares, osteocondritis y condromalacia patelar. 8. Dermatológico: aparece hiperpigmentación, lúnula azulada de las uñas y acantosis nigricans. 9. Cardíaco: se presenta insuficiencia cardíaca congestiva y arritmias. 10. Endocrino: se muestra ginecomastia, amenorrea primaria o secundaria, anormalidades menstruales, intolerancia a la glucosa e insuficiencia paratiroidea. Los pacientes con EW inician su cuadro por síntomas neurológicos en un % de los casos, por síntomas hepáticos en una proporción similar, por manifestaciones psiquiátricas en alrededor de un 20% de las ocasiones (siendo los primeros en aparecer en un 30%) y por otros síntomas infrecuentemente. Las manifestaciones neurológicas son más frecuentes hacia el final de la segunda década o principios de la tercera, mientras que las hepáticas lo son al final de la primera o inicio de la segunda. Cuando la enfermedad se manifiesta, el 25% de los pacientes presenta evidencias de compromiso de más de un órgano. Los principales tipos de manifestaciones clínicas en la EW son los siguientes: Manifestación Neurológica Los síntomas son variados y consisten en temblor de reposo, postural o cinético de miembros y cefálico, a veces aleteante al separar los brazos del cuerpo, extenderlos y flexionar los antebra-

15 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 15 zos. También se presenta distonía, rigidez, disartria, babeo, ataxia, torpeza manual, trastornos en la marcha, sonrisa sardónica, disfagia, disfonía, trastornos de la escritura (micrografía o macrografía), mioclonías, parkinsonismo (bradicinesia, desequilibrio, rigidez en rueda dentada), trastornos en la fijación y elevación ocular, blefaroespasmo, corea, espasticidad, etc. Las convulsiones son poco frecuentes y el daño de la vía piramidal también poco habitual. La sensibilidad, la visión y los esfínteres no suelen comprometerse. Se describieron clásicamente tres tipos de síndromes que muchas veces se superponen: a. Síndrome acinéto-rígido: parkinsoniano (55% de los casos) b. Síndrome distónico-disquinético (30% de los casos) c. Síndrome de temblor postural e intencional con ataxia y disartria: pseudoesclerótico (25% de los casos) Poco después se propuso una nueva subdivisión de los casos: a. Grupo pseudoparkinsoniano: bradiquinesia-rigidez, depresión, trastornos cognitivos y dilatación del tercer ventrículo. b. Grupo pseudoesclerótico: temblor, ataxia, reducción de la capacidad funcional y lesiones focales talámicas. c. Grupo disquinético: disquinesia, disartría, síndrome orgánico de la personalidad y lesiones putaminales. Esta propuesta no siempre coincide con las características de los pacientes. La mayoría de los casos clínicos con EW presentan varios de los síntomas anteriormente descritos. Manifestación Psiquiátrica y Neuropsicológica Los síntomas son variados e incluyen cambios de personalidad, abulia, irritabilidad, impulsividad, agresividad, excitación, manía, desinhibición, depresión, trastornos cognitivos y psicosis paranoide o esquizofrenia, abuso de sustancias. Los pacientes aún sin síntomas evidentes, pueden presentar alteraciones en diversas pruebas neuropsicológicas con alteraciones en las funciones ejecutivas, en el procesamiento visuoespacial, la

16 16 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA velocidad de procesamiento y la memoria. Además, la mayoría de los pacientes presentan características propias de rasgos a nivel frontal. El deterioro cognitivo no es frecuente, pero los casos no tratados adecuadamente pueden llegar a la demencia. Manifestación Hepática El daño hepático puede variar desde una hepatomegalia asintomática a una hepatitis fulminante con ictericia, ascitis, hipoalbuminemia, trastornos en la coagulación y encefalopatía hepática. Otras veces se presenta como hepatitis aguda o crónica o cirrosis. Manifestación Oftalmológica El anillo de Kayser-Fleischer representa el depósito de Cu en la membrana de Descemet de la córnea, su ancho es de 1 a 4 mm y su color pardo, verdoso o dorado. Se puede observar a simple vista sobretodo en pacientes con ojos claros o bajo una lámpara de hendidura. Se presenta cerca del 100% de los pacientes con síntomas neurológicos y alrededor del 90% de todos los enfermos, aunque puede estar ausente en pacientes con compromiso hepático. Su ausencia no excluye el diagnóstico. Las cataratas en girasol son menos frecuentes y aparecen por el depósito de Cu en el cristalino. Fases de la enfermedad. Aunque no hay evidencias científicas claras sobre el curso de la enfermedad, ya que no hay un patrón clínico común, existen estudios que describen la EW en 4 estadios según el curso clínico: ESTADIO 1: El Cu se acumula en el citosol y los liposomas de los hepatocitos. Paciente asintomático. ESTADIO 2: Los hepatocitos se saturan y el Cu es liberado a la circulación, redistribuyéndose en todo el organismo. El curso clínico continúa siendo silente. ESTADIO 3: La acumulación de Cu en los tejidos produce cirrosis y disfunción neurológica, oftalmológica y renal. Si se realiza el trata-

17 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 17 miento correcto en este estadio y se normalizan los niveles de Cu, se pueden resolver los síntomas. ESTADIO 4: El daño tisular es irreversible. Después de reunir diferentes argumentos sobre la evolución de la enfermedad, nos centramos en contrastar dicha información con la propia perspectiva clínica, justificando esto con tan largo periodo de tiempo de trato diario con este tipo de pacientes. A nivel general, he planteado unas fases por las que el paciente con EW suele atraversar: FASE 1 Paciente presintomático. El Cu se va acumulando en los hepatocitos. Esta fase suele durar aproximadamente 2 años. FASE 2 Paciente sintomático. El Cu es liberado a la circulación situándose en otros tejidos como cerebro, córnea... Aparecen la primeras manifestaciones clínicas (micrografía, hipofonía, trastornos del estado de ánimo...) Se establece el diagnóstico clínico y se inicia el tratamiento. Esta fase se manifiesta entre la primera infancia y la quinte o sexta década de la vida, pero con un pico de incidencia alrededor de 17 años. FASE 3 Esta es la fase de respuesta al tratamiento y resultados. Pueden haber dos salidas al tratamiento: 1. Evolución Positiva: Hay eliminación del Cu. Los síntomas son positivos y muestran una disminución de las manifestaciones clínicas. 2. Evolución Negativa: Presentan intolerancia al tratamiento, empeoramiento y/o deterioro cognitivo progresivo. Criterios diagnósticos. La EW debe sospecharse ante todo enfermo con trastornos del movimiento (temblor asimétrico intencional y aleteo asociado a parkinsonismo), alteraciones hepáticas,

18 18 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA psiquiátricas o conductuales, que curse con un cuadro agudo o progresivo sobretodo de inicio juvenil, sin etiología clara. La sospecha se incrementa si presenta una elevación persistente de las transaminasas. Una vez se haya planteado la sospecha, se comenzaran los estudios indicados para las variables diagnósticas en la EW. Analítica de sangre. Cu sérico: la concentración total normal oscila entre los 70 y 140 mg/dl. En la EW, el Cu sérico está disminuido. Este valor se suele utilizar para controlar la eficacia del tratamiento. El Cu libre, no unido a la ceruloplasmina, se calcula restando del valor del Cu sérico total la cifra de ceruloplasmina multiplicada por tres. Esto surge del hecho de que cada mg de ceruloplasmina transporta 3 mg de Cu. Ceruloplasmina: Está alterada en el 95% de los enfermos, estando por debajo de 20 mg/dl. Analítica de horina de 24 horas. Excreción urinaria de Cu cada 24h, también llamada cupruria: Suele estar aumentada, superando los 100 mg/diarios. Se barajó la posibilidad de usarla como método diagnóstico alternativo. Si las cifras de ceruloplasmina y Cu urinario son normales en un paciente mayor de 15 años, se lo puede considerar sano. Si es menor, se le repetirá el estudio a dicha edad. Si las cifras son dudosas tal vez por ser heterocigota, la biopsia hepática será de gran ayuda, pues los valores de Cu siempre son mayores a 250 mg/gr de tejido seco en los enfermos, aún en ausencia de síntomas. Biopsia hepática. Determinación de Cu hepático: El valor diagnóstico aceptado es >250 mg/gr por peso tejido seco. Se encuentra elevado en un 90%, pudiendo ser normal en un 10%. Esto suele achacarse a la presencia de cirrosis o secundaria a retracción hepatocelular lo que origina grandes desproporciones tisuiares en la muestra de biopsia. El Cu hepático también puede hallarse elevado en los heteroci-

19 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 19 gotas, si bien las cifran no superan los 250 mg/gr de tejido seco característicos de la EW. También se eleva en la hepatitis crónica activa, la cirrosis biliar primaria y otras enfermedades colestáticas. anillo Kayser-Fleischer Exploración oftalmológica. Kayser-Fleischer: Suele aparecer alrededor del 90% en todos los pacientes con EW. Se detecta en el 60-95% de los pacientes con clínica hepática crónica, sólo en el 30% de los niños con síntomas hepáticos agudos y casi en el 100% cuando tienen síntomas neurológicos. Debe tenerse en cuenta que puede no aparecer en pacientes sin manifestación neurológica, así como también puede observarse en la cirrosis primaria y la hepatitis crónica. Su ausencia no excluye el diagnóstico. La densidad y extensión del anillo se reduce con la terapia quelante y el transplante hepático. Además, el 15-20% de los pacientes tienen cataratas en girasol. Pruebas de Neuroimagen. Resonancia magnética: las lesiones que se objetivan son hipointensidades en las imágenes ponderadas en T1 a nivel del núcleo caudado, putamen, globos pallidus, tálamo, mesensefalo, núcleo dentado, y últimas capas del córtex, observándose como hiperintensas en las imágenes potenciadas en T2 y densidad protónica. Se pueden observar también atrofias corticales localizadas y, en ocasiones, múltiples (región frontal 50%, región temporal 21%, región occipital 14%, región parietal 7%, centro semioval 7%). Los hermanos de los pacientes deberán ser estudiados con los mismos métodos. El diagnóstico de esta enfermedad debe realizarse idealmente en su etapa presintomática, de no ser así, aumenta la probabilidad de obtener una respuesta pobre al tratamiento. Un vez el diagnóstico se confirma, se iniciará el tratamiento de forma inmediata, teniendo en cuanta que para el diagnóstico de confirmación de la EW debe realizarse un estudio de cardiotipo.

20 20 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA VARIABLES DIAGNÓSTICAS EN LA ENFERMEDAD DE WILSON NORMAL EW Examen con lámparas de hendidura Anillo de Kayser- Fleischer Cu sérico libre (mg/dl) 5-10 > 20 Ceruloplasmina sérica (mg/dl) < 20 Cu urinario en 24 horas (mg) > 100 Cu hepático (mg/gr de tejido seco) < 50 > 250 Cuando se hace el diagnóstico de EW, los pacientes (asintomáticos o sintomáticos) deben iniciar un tratamiento que se extenderá a lo largo de toda su vida. El objetivo del tratamiento es favorecer la eliminación de Cu de los distintos tejidos, particularmente, hígado y cerebro, para evitar la progresión del cuadro, lograr la reversión del cuadro tisular y la recuperación sintomática. Se pretende conseguir un balance negativo del Cu con dietas pobres en ese metal, en dificultar su absorción intestinal con sulfato de Zinc y en aumentar su eliminación con drogas quelantes. Los quelantes como el BAL (dimercaprol) introducido con este fin en 1951, la D-penicilamina y el trientine ensayados por primera vez en 1956 y 1969 respectivamente, fueron las primeras drogas utilizadas con éxito en la EW. Las mismas se unen al Cu circulante favoreciendo su eliminación urinaria. El BAL se encuentra casi en desuso, por los inconvenientes derivados de su aplicación intramuscular y sus efectos tóxicos. Otro grupo de fármacos como el zinc (Zn) ensayado desde 1978 y más recientemente el tetratiomolibdato de amonio (1986), inhiben la absorción intestinal del Cu llevando a un balance negativo del mismo. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Ante la necesidad de seleccionar las drogas que están en auge, actualmente para esta enfermedad, se describe una lista de todas ellas:

21 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 21 D-penicilamina (principio activo) NOMBRE COMERCIAL: Cupripén ACCIÓN: Aumenta la cupriuresis (cantidad de Cu en la orina). Hay estudios que muestran un aumento del Cu en más de la mitad de pacientes y una leve disminución en otro, pero sin evidencias de enfermedad hepática activa. Esto sugiere que la penicilamina ejercía un efecto decuprificante a través de la quelación, su función más importante sería la detoxificante, formando un complejo Cupenicilamina hepático no tóxico o induciendo la formación de una proteína hepática que se uniría al Cu evitando su efecto lesivo y permitiendo la regresión de los síntomas. La supresión del tratamiento libraría al Cu fijado que se tornaría tóxico. Otros estudios constataron una reducción del Cu hepático tras el tratamiento. Además, el Cu cerebral también se ha encontrado elevado en estudios de autopsias de pacientes con EW, que habían presentado una resolución completa de sus síntomas con el tratamiento con penicilamina. Conviene asociar este tratamiento con dosis de vitamina B6. VENTAJA: Acción rápida. DESVENTAJA: en algunos casos los enfermos con afectación neurológica pueden presentar un agravamiento de la sintomatología. La toxicidad es alta, a pesar de que muchos enfermos lo tomen de por vida. EFECTOS SECUNDARIOS: En aproximadamente un 20% de pacientes pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad durante las dos primeras semanas de tratamiento como fiebre, erupciones cutáneas, linfadenopatía, leucopenia y trombocitopenia que suelen retroceder al suspender el tratamiento. Un 5% de los pacientes presentan reacciones tardías a partir del año de iniciar el tratamiento. Las más frecuentes son dermatológicas por daño al colágeno y elastina, con debilidad del tejido celular subcutáneo, afinamiento y rugosidad de la piel, sangrado fácil ante los traumatismos y elastosis perforans serpiginosa. Otras incluyen síndrome nefrótico, anemia aplástica, síndrome de Goodpasture, síndrome lúpico, neuritis óptica, síndrome de tipo miastenico, colestasis, etc.

22 22 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA Otra de las complicaciones es el deterioro sintomático que se observa durante el primer mes de tratamiento entre el 30 y el 50% de los pacientes con compromiso neurológico, sobretodo en los más severamente afectados. Se supone que esta complicación es el resultado a la movilización inicial de Cu hepático con incremento de los niveles séricos de Cu libre y un mayor depósito en el sistema nervioso. El nivel de Cu en el tejido cerebral normal es de aproximadamente 5.2 mg/gr de tejido húmedo. En los pacientes con sintomatología predominantemente hepática entre 30 mg y 40 mg y en los neurológicos más de 40 mg. DOSIS (ADULTOS): 250 mg, en 4 tomas diarias, o 500 mg en 2 tomas, media hora antes o dos horas después de las comidas. Ante la presencia de manifestaciones neurológicas y para evitar el deterioro del cuadro, se sugiere comenzar con 125 o 250 mg/día con incrementos de la misma dosis cada 4 días, llevando la cupruresis que normalmente se incrementa al inicio del tratamiento a valores no mayores de entre 1500 mg y 2000 mg/día. DISPONIBILIDAD: con receta médica, en farmacias. Trientina NOMBRE COMERCIAL: Syprine ACCIÓN: Aumenta la cupriuresis y puede que la excreción de heces. Actuaría de modo similar a la penicilamina; algunas evidencias le asignan un efecto cuprurético inicial menor y tal vez su efectividad también. No se cuenta con gran experiencia en su uso y suele indicarse en reemplazo de la penicilamina, en caso de toxicidad o falta de respuesta terapéutica. VENTAJA: Efectivo, acción rápida moderada. DESVENTAJA: Moderadamente tóxico. EFECTOS SECUNDARIOS: No hay una experiencia tan extensa como con la penicilamina. A pesar de ello, se han citado episodios de anemia moderada.

23 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 23 DOSIS (ADULTOS): 250 mg a 500 mg en 4 tomas diarias separadas de las comidas. DISPONIBILIDAD: No hay en España, hay que solicitarlo como medicamento extranjero, a través del médico especialista. Sales de Zinc, Acetato de Zinc y Sulfato de Zinc NOMBRE COMERCIAL: Wilzin. El Acetato de Zn se puede obtener también a través de una fórmula magistral. ACCIÓN: Induce la síntesis de metalotioneinas y previene la absorción de más Cu. El Cu incorporado con los alimentos, es normalmente absorbido en la parte alta del intestino delgado desde donde pasa a la circulación o se liga a una proteína de 61 aminoácidos, la metalotioneína intestinal, que también fija otros metales como el Zn y el mercurio. El tratamiento con Zn induce la producción de esta proteína que tiene mayor afinidad por el Cu que por el mismo Zn. Se inhibe así la absorción del Cu alimentario y del secretado por la saliva y los jugos gástricos, que son luego eliminados por vía fecal. Se requieren entre 1 a 3 semanas para lograr una inducción adecuada en la producción de metalotioneína intestinal, lo que demora el inicio del efecto benéfico del Zn. Una parte del Zn es absorbido e induce un marcado incremento de la metalotioneína hepática, que sin disminuir el contenido de Cu en dicho órgano, disminuye su acumulación en el citosol haciéndolo inocuo. El Cu hepático puede incluso aumentar, lo que no hablaría de un auténtico efecto decuprificante, sino antitóxico, sumado a la inhibición de la absorción de Cu. Debe tenerse en cuenta que la asociación terapéutica de penicilamina y Zn puede incrementar la cupruresis. No obstante, la posible quelación del Zn circulante por la penicilamina, alteraría el efecto de éste sobre la inducción hepática de metaliotoneína. La penicilamina disminuiría su acción anticúprica al fijar también al Zn. VENTAJA: Efectivo, con baja toxicidad. No ha demostrado efectos teratogénicos a diferencia de la penicilamina y trientine.

24 24 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA DESVENTAJA: Acción lenta. EFECTOS SECUNDARIOS: Tiene pocos efectos tóxicos y el deterioro de los síntomas neurológicos sólo se ha comunicado excepcionalmente. El trastorno más frecuente suele ser la irritación gástrica, sobretodo cuando es usado como sulfato de Zn. La fisfata alcalina sérica, la amilasa y la lipasa pueden aumentar durante los primeros cinco meses de tratamiento, sin evidencias de daño pancreático o hepático y se estabilizan al año. El colesterol total y el HDL pueden disminuir en los varones. Ocasionalmente se ha visto anemia moderada y reducción de la respuesta linfocítica a la fitohemoaglutinina, la quemotaxis y fagocitosis bacteriana, así como deterioro del estado neurológico. DISPONIBILIDAD: A través de hospitales (Wilzin) y con fórmula magistral en farmacias. DOSIS EN ADULTOS: 50 mg / 3 tomas al día, una hora antes de las comidas. Tetratiomolibdato amónico (TM) DOBLE ACCIÓN: Tiene un efecto decuprificante. Por un lado, tomado con las comidas se une en la luz intestinal al Cu y albúmina, lo que impide su absorción y permite su eliminación por las heces. Dado que no requiere inducción enzimática, su acción es inmediata desde que se inicia el tratamiento. Por otro lado, tomado entre comidas, permite su absorción para su unión en la circulación con albúmina y Cu libre, que pierde así su capacidad de incorporarse a los tejidos. El Cu fijado a los distintos tejidos, sobretodo el hígado, se liberaría para formar estos complejos circulantes que reducirían el Cu del organismo. VENTAJA: Efectivo, de acción muy rápida y con baja toxicidad. DESVENTAJA: Poca experiencia con este medicamento. DOSIS (ADULTOS): 3 dosis de 20 mg con las comidas y para obtener su doble efecto sobre la absorción y sobre el Cu circulante, 3 dosis que oscilan entre 20 y 60 mg por toma alejadas de las

25 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 25 comidas. El tetratiomolibdato no se utiliza en tratamientos crónicos. Normalmente se administra para 8 semanas, tiempo estimado para controlar el exceso de Cu. En la sexta semana se agrega Zn, que se mantiene luego como única droga. DISPONIBILIDAD: Difícil, esta pendiente de ser aprobado. Dimercaprol o B.A.L. (British Anti-Lewisite) Fue el primer fármaco empleado en el tratamiento de la EW. Actualmente está en desuso. ACCIÓN: capacidad para quelar metales pesados como el Cu, el arsénico, el oro, el mercurio o el cadmio. VENTAJA: Efecto en casos de afectación neurológica avanzada que no responden al tratamiento. DESVENTAJA: Por ser su administración por vía intramuscular resulta muy doloroso. Frecuentes efectos secundarios como fiebre hipertensión arterial y náuseas. Otras medidas de tratamiento ante esta enfermedad son: Trasplante hepático. Esta indicado en pacientes que manifiesten inicialmente una insuficiencia hepática aguda grave y que el tratamiento de D-penicilamina no sea eficaz, en casos de insuficiencia hepática aguda grave que han abandonado el tratamiento, en pacientes con cirrosis hepática descompensada y casos con manifestación neurológica que empeora o no mejora a pesar del tratamiento farmacológico (en este caso, no ha inducido mejoría alguna tras el trasplante). Tras el trasplante hepático, el paciente no precisa tratamiento para la EW. En general, el transplante hepático debería mejorar las funciones cognitivas del paciente. Sin embargo, hasta día de hoy, aún se desconoce como afectará este tratamiento a la función cognitiva y neurológica.

26 26 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA Plan de alimentación. Se ha demostrado que dietas con bajo contenido en Cu pueden retrasar la aparición de la enfermedad y retardar su progresión. Según el diagnóstico nutricional y las características patológicas de cada caso individual, el plan alimentario debería tener en cuenta los siguientes puntos: Hipercalórico. Según la evaluación nutricional y el estadio de la enfermedad. En pacientes que no cubren el valor calórico total debe tenerse en cuenta el uso de suplemento calórico, aunque no sería recomendado en EW por el contenido en Cu. Hiperproteico. Según la evaluación nutricional. El módulo proteico esta indicado para cubrir los requerimientos del paciente. Está contraindicado en casos de encefalopatía hepática. Carbohidratos. Suele estar indicado en pacientes con cirrosis hepática que presentan un menor depósito de glucógeno hepático, con lo cual tiene riesgo de hipoglucemias nocturnas. Lípidos. Hay que tener en cuenta que una de las posibles complicaciones de la EW es el desarrollo de esteatosis hepática. Por lo tanto, suelen prevenirla mediante una selección de grasas. Fraccionamiento aumentado. Con el objetivo de prevenir hipoglucemias y obtener el valor calórico total, se pautan el número de comidas que deben realizar al día según las características del paciente. Sodio: Se suele indicar un plan normosódico para ayudar a reducir la absorción de Cu, excepto en casos de hipertensión portal y/o ascitis. Restricción de alimentos fuente de Cu. Ha de establecerse una dieta baja en Cu, suprimiendo alimentos como mariscos, hígado, café, chocolate, queso, nueces, setas, vísceras, brócoli, agua baja en Cu, sabiendo que el origen del Cu que se acumula en la EW es la dieta. Si bien, algunos autores aseguran que la medicación es suficiente para controlar el ingreso de Cu; la gran mayoría recomienda la restricción dietética de alimentos fuente para lograr una ingesta diaria entre 1-2 mg/día.

27 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 27 Otros micronutrientes. Para la prevención del riesgo de osteopenia y anemia (frecuentes en la EW), hay que asegurar la cobertura de las recomendaciones de calcio, hierro, folato y vitamina B12. Líquidos. Para evitar las posibles complicaciones renales secundarias a la EW (insuficiencia renal y litiasis), se indica la ingesta abundante de líquidos. Dado que esto podría llevar a la saciedad precoz, se recomiendan aquellos que aporten algún principio nutritivo (leche o jugos naturales). La única indicación para restringir líquidos se daría en caso de ascitis con hiponatremia dilucional. Libre de alcohol. Está restringido por su potencial hepatotóxico. VALORES PARA LA RESPUESTA TERAPÉUTICA El inicio del tratamiento movilizará el Cu, de manera tal que la cupruresis se incrementará marcadamente en concreto con la penicilamina, que podrá llegar a cifras superiores a los mg diarios. El incremento de cupruresis por el Zn es menor. Durante la fase de mantenimiento cuando el exceso de Cu se ha atenuado, decrece la eliminación de éste por orina. Estas cifras oscilan entre 250 mg y mg para la penicilamina y el trientine y alrededor de 150 mg para el Zn. Si el tratamiento es eficaz, el Cu libre debe ser menor a los 20 mg/dl con cualquier droga usada. El mantenimiento, salvo en el mencionado caso del tetratiomolibdato, puede realizarse con la misma droga inicial. La toxicidad de la penicilamina obliga a veces a su reemplazo por trientine. También se ha propuesto el uso del Zn tras un tratamiento inicial con algunas de ellas aún en ausencia de efectos colaterales. Por otra parte, también se valorarán las variaciones en las pruebas de función hepática, renal, etc. Se repetirán las pruebas de neuroimagen que podrán mostrar recuperación de las lesiones y normalización de los valores previamente alterados. HISTORIA NATURAL DE LA EW El curso de la EW es muy variable, considerando las fluctuaciones en la severidad de los síntomas de un día a otro. Los síntomas se

28 28 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA manifiestan con progresión gradual y el empeoramiento se produce con o sin tratamiento. El no tratamiento en la enfermedad de Wilson lleva a la muerte. A si pues, sin medicación, la edad media de supervivencia tras el desarrollo de la enfermedad es de 2 a 5 años. En algunas ocasiones puede tener un progreso lento de aproximadamente 25 años. La EW esta causada por la toxicidad del Cu, este metal es un potente tóxico celular cuando está libre, es decir, en forma iónica, por lo que las células se defienden neutralizándolo mediante su unión a proteínas y otros ligandos intracelulares de metales pesados. Cuando el depósito del metal es excesivo, los mecanismos de defensa fracasan y se produce daño tisular. DAÑO CELULAR EN LA ENFERMEDAD DE WILSON Según un estudio, macroscópicamente, el cerebro no presenta anormalidades externas; sin embargo, microscópicamente, la EW se caracteriza por una pérdida neuronal acompañada por un anormalidad morfológica generalizada de las células gliales, principalmente, de los astrocitos. Estas células se denominan astrocitos de Alzheimer tipo I (astrositos fibrilares anormales, raramente observados, que presentan núcleos hipercromáticos y cuerpos celulares alargados, e inmunohistoquímicamente son GFAP Glial Fibrillary Acidic Protein positivos- y MT- metaloproteína negativos-) y astrocitos de Alzheimer tipo II (astrositos protoplasmáticos anormales, frecuentemente observados, que presentan núcleos vesiculares pálidos, con masa citoplásmica pequeña, GFAP negativos, MTplasmática positivos y MT-nuclear negativos). Es destacable que la prueba MT positiva en las células de Alzheimer tipo II sugiere que el Cu se acumula especialmente en el protoplasma de estas células gliales, así como que no se han comunicado procesos inflamatorios cerebrales relacionados con esta enfermedad. Otros estudios del SNC, siguen el mismo camino que los anteriores pero hablan de atrofia cortical, del tercer ventrículo y degeneración de la sustancia blanca. Se comprometen además diversos núcleos

29 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 29 subcorticales, en especial el lenticular y el caudado que degeneran y se cavitan, con necrosis neuronal, proliferación glial y degeneración astrocitaria: células de Alzheimer tipo II y células de Opalski. La sustancia negra, el núcleo dentado, el tálamo, el tegmentum Pontino, etc., también se comprometen en distinto grado. Por lo tanto, a nivel neuronal y cortical, no existe un consenso claro de que áreas cerebrales están dañadas en esta EW, aunque si hay evidencia de afectación subcortical, no podemos determinar con claridad que ocurre a nivel glial. En el hígado, las anomalías iniciales corresponden a un incremento de los depósitos de grasa y glucógeno, con aumento de la densidad y tamaño mitocondrial. Posteriormente aparecen infiltrados inflamatorios, necrosis, fibrosis y nódulos de regeneración, constituyendo una cirrosis hepática. ALTERACIÓN NEUROCOGNITIVA No se puede considerar el Deterioro Cognitivo como consecuencia común en el rango de pacientes con la EW, sin embargo, parece que la mayoría comparten gran parte de estos déficits neurocognitivos por ALTERACIÓN DE CIRCUITOS FRONTO-SUBCORTICA- LES. Estos déficits consisten fundamentalmente en la prolongación del tiempo de reacción y tareas de memoria de trabajo, déficits en atención y disfunción ejecutiva. La EW está vinculada a una alteración progresiva de las funciones cognitivas mediante proceso de desaferentización de los lóbulos frontales como consecuencia de los ganglios basales, fenómeno que se denomina diasquisis; así es posible explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad, al presentar alteraciones conductuales de la motivación y del estado afectivo. Según varios artículos, cuando aparece el deterioro cognitivo en la EW se presenta en dos categorías principales aunque compatibles entre ellas:

30 30 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA Síndrome del lóbulo frontal Suele manifestarse con déficits neurocognitivos como disfunción ejecutiva, mala planificación, dificultades en la toma de decisiones, problemas de juicio social, disminución de atención, apatía, abulia, desinterés por la comunicación, descuido del aseo personal, propensión al mutismo, impulsividad, labilidad emocional y promiscuidad. Demencia subcortical Se caracteriza con déficits neurocognitivos como enlentecimiento cognitivo o bradifrenia, pérdida de memoria, disfunción ejecutiva, signos corticales de afasia, apraxia y agnosia. Por otra parte, hay estudios que relacionan la implicación cognitiva en la EW con manifestaciones principalmente psiquiátricas y motoras. Hasta el momento, hay mucha controversia sobre el tema de disfunción cognitiva en la EW, por las pocas investigaciones que abarcan esta cuestión y la gran variedad de hipótesis científicas que aún se encuentran en el aire. En los artículos revisados no he encontrado estudios que describan un patrón concreto de deterioro cognitivo, puesto que cada enfermo de Wilson es diferente al resto. Según la recopilación de artículos revisados, se detecta la presencia de lesiones en núcleos basales (sistema lenticular: putamen y globo pálido; cuerpo estriado: núcleo caudado, putamen y glóbo pálido), que provocan trastornos motores en estos pacientes. Por tanto, es posible encontrar un patrón cognitivo por la afectación de las vías fronto-subcorticales. PATRONES DE DETERIORO COGNITIVO El único patrón común en estos pacientes es el trastorno del movimiento por afectación de la vía fronto-subcortical. Además podemos mencionar dos de los circuitos dopaminérgicos (DA) que estarían implicados en la EW, el circuito nigroestriado y el

31 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 31 mesolímbico por la función que desempeñan en el a nivel motor y psicopatológico. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Para un buen diagnóstico clínico de la EW ha de tenerse en cuanta la distinción de otras posibles enfermedades neurológicas, psiquiátricas y/o hepáticas comunes. Puesto que ésta enfermedad es poco conocida y sus patrones epidemiológicos refuerzan la ignorancia a cerca de ella, es primordial conocer que otras patologías presentan signos y síntomas comunes a la EW para así establecer un buen diagnóstico. El trastorno neurológico más común que puede parecerse a la EW es la enfermedad de Parkinson (EP). Ésta se caracteriza clínicamente por temblor rítmico, rigidez muscular, disminución de la habilidad para iniciar movimientos (bradicinesia), inestabilidad en la postura, encogimiento de la escritura y manifestaciones secundarias como demencia; y patológicamente por la presencia de inclusiones eosinofílicas con un halo hialino intraneuronal denominados cuerpos de Lewy y por la pérdida neuronal selectiva en la sustancia nigra de la zona pars compacta (SNpc). La región de la SNpc contiene aproximadamente neuronas dopaminérgicas y la pérdida del 50-70% de esta población neuronal es la base de la enfermedad y el problema fundamental en la EP. La edad avanzada en la que suele cursar la enfermedad es lo que la distingue de la EW. Sin embargo, sí podría confundirse por el parkinsonismo juvenil. El síndrome de Hallevorden-Spatz es otra patología que también cursa con trastorno del movimiento. Es un síndrome neurológico y neurodegenerativo que aparece en la infancia. Se presenta con síndromes extrapiramidales, de herencia autosómica recesiva, caracterizado histopatológicamente por la deposición de hierro en el globo pálido (GP) y la sustancia negra, mientras que otras estructuras ricas en hierro, como el núcleo rojo y el núcleo dentado, no se afectaban. La lesión principal es la degeneración neuroaxonal y

32 32 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA se añaden depósitos ferrocálcicos. La descripción de este síndrome sería: inicio precoz en la infancia, curso progresivo, síntomas extrapiramidales (distonía, rigidez y espasticidad), ocasionalmente degeneración pigmentaria de la retina y muerte precoz. Además, presentan una combinación de otros signos neurológicos asociados como demencia, disartria, disfagia, retinitis pigmentaria, crisis epilépticas, acantocitosis e histiocitos azul-marino en la biopsia de médula ósea. Junto a la forma clásica existe una variante de aparición tardía, esta aparece en la segunda década de la vida, y estos pacientes presentan una sintomatología diferente, como una menor incidencia de retinitis pigmentosa, un curso lento y no tan progresivo, la aparición de tics, inestabilidad postural y corea. Este depósito de hierro en los ganglios basales es particularmente evidente en imágenes de RM, lo que permite el diagnóstico de esta entidad in vivo. La RM cerebral en potenciales T2 muestra áreas hipointensas en el globo pálido y la parte reticular de la sustancia negra, y áreas de gliosis y vacuolización neuronal hiperintensas en T2 en el globo pálido medial, lo que conforma una imagen característica llamada ojo de tigre. Sin embargo, a pesar de presentar sintomatología clínica muy similar a la de EW y en algunos casos, en la misma década de la vida, las pruebas físicas como análisis de orina, niveles de ceruloplasmina, RM, pruebas oftálmicas, son las que deben ayudar a diagnosticar de enfermedad. La enfermedad de Menkes o enfermedad del pelo crespo, síndrome del pelo ensortijado o tricopoliodistrofia es un trastorno neurodegenerativo, de tipo recesivo, ligado al cromosoma X (Xp13.3), que normalmente codifica un trasportador de Cu ATPasa. Los pacientes tienen un defecto en la absorción de Cu gastrointestinalmente, sin cubrir las necesidades que son particularmente agudas en los primeros 12 meses de vida, cuando la velocidad del crecimiento del cerebro y neurodesarrollo motor (procesos que requieren Cu) son normalmente más rápidos. El trastorno bioquímico se manifiesta por niveles muy bajos de Cu y ceruloplasmina en plasma, hígado

33 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 33 y cerebro, y elevados en la mucosa intestinal, riñón y fibroblastos. El cuadro clínico incluye degeneración neurológica progresiva, pelo escaso, hipopigmentación, hipotermia y anormalidades en la elasticidad de la piel y vasos sanguíneos, todo lo cual puede explicarse por una deficiencia del Cu. Se presenta atrofia cerebral después de los 4 meses de edad. El diagnóstico clínico del síndrome de Menkes puede sospecharse sobre la base de la observación de las características del pelo y de las cejas, el retraso psicomotor y los espasmos infantiles. Es una patología relativamente rara dado que la incidencia estimada es de 1 en nacidos vivos a 1 en , el diagnóstico de sospecha puede no contemplarse inicialmente. La enfermadad de Huntington (EH) (inicio temprano), también conocida como corea de Huntington, es una grave y rara enfermedad neurológica, hereditaria y degenerativa que afecta aproximadamente a uno de cada habitantes en la mayoría de los países europeos, aunque existe en las demás partes del mundo y en diferentes proporciones. La EH tiene su causa en la mutación del gen que codifica una proteína llamada huntingtina (Htt). Esta mutación hace que se produzca una forma alterada de la proteína Htt, lo que conlleva la muerte de las células nerviosas (neuronas) en algunas áreas del cerebro. La mayoría de las personas con EH no mueren como consecuencia de esta enfermedad, sino debido a problemas de salud derivados de la debilidad corporal que produce la EH, sobre todo por atragantamiento, infecciones (como neumonía) y fallo cardíaco. Los primeros signos de la enfermedad son muy leves y pueden consistir en pequeños cambios en la personalidad o el carácter. La falta de memoria, la torpeza y los movimientos erráticos de los dedos de las manos o de los pies pueden ser un signo. En los estadios intermedios de la enfermedad pueden darse movimientos más amplios en los músculos de las piernas, cara y tronco. La lentitud en los movimientos puede que haya empeorado pero esto puede estar enmascarado por el corea. Así mismo, la distonía puede ser

34 34 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA REVISIÓN TEÓRICA evidente y hace referencia a la contracción lenta y exagerada de un músculo, lo que produce movimientos repetitivos y torcidos. Por lo tanto, los síntomas motores de la EH son una combinación de corea, bradicinesia y distonía, lo que afecta de forma importante a la postura, el equilibrio y la marcha. Además de las alteraciones del movimiento mencionadas anteriormente, en la EH se producen cambios en la personalidad y en el comportamiento (carácter). Los síntomas psiquiátricos más frecuentes en la EH son depresión, apatía, ansiedad, irritabilidad, arrebatos de cólera, impulsividad, comportamientos obsesivocompulsivos, alteraciones del sueño y aislamiento social. De vez en cuando también se observan alucinaciones. La EH también se caracteriza por una alteración progresiva de las capacidades cognitivas, que abarcan la comprensión, el razonamiento, el juicio y la memoria. Los síntomas cognitivos incluyen lentitud de procesamiento, dificultad para la concentración, la organización, la planificación, la toma de decisiones y la capacidad para responder preguntas, así como problemas de memoria a corto plazo y alteración de la capacidad para retener y entender información nueva y para solucionar problemas. Existe otro tipo de síntomas que aparecen según progresa la enfermedad, como la pérdida de peso, las alteraciones del sueño y la incontinencia urinaria. De manera que, siendo una enfermedad que puede presentarse en la etapa inicial y que cursa principalmente con trastornos de movimiento además de problemas cognitivos y psiquiátricos, es una patología que recuerda al diagnóstico de EW. La Esclerosis Lateral Amiatrófica (ELA) es una enfermedad degenerativa (degeneración de las células nerviosas) de origen desconocido que afecta tanto a la primera motoneurona como a la segunda que provoca debilidad progresiva del músculo y da como resultado parálisis. La edad en la que suele aparecer la ELA generalmente es entre los 40 y 60 años de edad, pero también la pueden desarrollar personas más jóvenes y más viejas.

35 ENFERMEDAD DE WILSON. UNA VISIÓN TEÓRICA 35 El inicio de la ELA puede ser tan sutil que a menudo se pasan por alto los síntomas. Las primeras manifestaciones pueden incluir contracciones, calambres o rigidez de los músculos, debilidad muscular que afecta un brazo o una pierna, el habla deteriorada o nasal; o dificultad para masticar o tragar. Estas quejas generalizadas después se convierten en una debilidad más obvia o atrofia. Así pues, las partes del cuerpo afectadas por los primeros síntomas de ELA dependen de qué músculos del cuerpo se dañan primero. En algunos casos, los síntomas iniciales afectan una de las piernas y los pacientes experimentan dificultad al caminar o correr o se dan cuenta de que tropiezan o tambalean más a menudo. Al principio algunos pacientes ven los efectos de la enfermedad en una mano o brazo cuando se les dificulta hacer tareas sencillas que requieren dexteridad manual como abotonarse una camisa, escribir o girar la llave en una cerradura. Otros pacientes notan problemas al hablar. En las etapas posteriores de la enfermedad, los pacientes tienen dificultad para respirar porque los músculos del sistema respiratorio se debilitan. Eventualmente los pacientes pierden su capacidad de respirar solos y dependerán de un respirador artificial para sobrevivir. Las características de esta enfermedad pueden ser uno de los motivos por el que aparezca la sospecha de EW. Otra patología característica con trastornos del movimiento es la enfermedad de Lafora. Es una enfermedad hereditaria recesiva que se presenta como una forma de epilepsia mioclónica progresiva principalmente en los países del sur de Europa. La incidencia de esta enfermedad sobre la población es muy escasa. El rasgo característico de la enfermedad es la presencia de los llamados cuerpos de Lafora. Estos depósitos han sido descritos en cerebro, corazón, músculo, hígado, retina y piel. Los primeros signos clínicos aparecen generalmente en la pubertad y la adolescencia (entre los 10 y 17 años), y en principio se manifiestan generalmente como crisis epilépticas convulsivas o crisis