Preparado por Pfizer Inc. Fecha de vigencia DEL LPD: 27-AGOSTO Fecha del LPD reemplazado: 10-FEBRERO-2014 CITRATO DE SILDENAFIL (REVATIO)

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1 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA S.A. Preparado por Pfizer Inc. Fecha de vigencia DEL LPD: 27-AGOSTO-2015 Fecha del LPD reemplazado: 10-FEBRERO-2014 CITRATO DE SILDENAFIL (REVATIO) VERSIÓN

2 1. NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL REVATIO. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada tableta contiene 20 mg de sildenafil, en forma de citrato. Para excipientes, vea la sección FORMA FARMACÉUTICA Tabletas Tabletas blancas, redondas, biconvexas, recubiertas marcadas con PFIZER en un lado y RVT 20 en el otro. 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 4.1 Indicaciones Terapéuticas Tabletas por vía oral Las tabletas de Revatio están indicadas para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) de diferentes etiologías. Revatio ha demostrado mejorar la capacidad de ejercitarse, retardar el empeoramiento clínico y reducir la tensión arterial pulmonar media. 4.2 Posología y Método de Administración Uso en adultos: Oral La dosis recomendada es 20 mg tres veces al día. Las tabletas deben tomarse cada 8 horas. Poblaciones especiales Ancianos (>65 años) No se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos. Disfunción renal No se requiere ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal. Disfunción hepática No se requiere ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve a moderada (Child-Pugh clase A y B). Revatio no ha sido estudiado en pacientes con disfunción hepática severa (Child-Pugh clase C). Población pediátrica La seguridad y eficacia de Revatio en casos pediátricos de HAP se evaluó en pacientes de 1 a 17 años. 2

3 Las reacciones adversas más frecuentes fueron similares a las descritas en adultos. No se ha establecido la relación entre riesgos y beneficios en pacientes pediátricos de < 1 año de edad. Uso en pacientes que utilizan otros medicamentos La administración concomitante de los inhibidores más potentes de CYP3A4 (ejemplo: ketoconazol, itraconazol, ritonavir) con sildenafil no es recomendable (vea la sección 4.5). Se debe considerar una disminución de la dosis a 20 mg dos veces al día cuando se administra sildenafil concomitantemente a pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 como eritromicina o saquinavir. Se recomienda disminuir la dosis a 20 mg una vez al día en caso de administración concomitante con inhibidores más potentes de CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona. Pueden requerirse ajustes en la dosis de sildenafil cuando se administra concomitantemente con inductores de CYP3A4 (vea la sección 4.5). Sin embargo, no hay datos que respalden el aumento de dosis de sildenafil administrado de manera concomitante con bosentan (vea las secciones 4.4, 4.5 y 5.1). 4.3 Contraindicaciones Uso concomitante con productos donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma (vea la sección 4.5). La administración concomitante de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores guanilato ciclasa, como riociguat, está contraindicada, ya que puede potencialmente producir hipotensión sintomática. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes. Rinitis pigmentaria hereditaria. Pacientes con riesgos de sufrir hemorragias (úlceras gástricas activa, hemorragias intracraneal) cardiopatía coronaria grave o angina inestable cardiopatía con IN en los 6 meses previos. Enfermedad cerebrovascular. Hipertensión pulmonar debido a enfermedad oclusiva. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de uso No administre durante el embarazo o cuando se sospeche de su existencia ni durante la lactancia. De ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase definitivamente la lactancia materna. Su uso concomitante con fármacos a base de donadores de óxido nítrico o nitratos produce hipotensión severa y shock. Disfunción hepática y/o renal. En pacientes con antecedentes de priapismo o de enfermedades de predispongan al mismo (anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia). Pacientes que reciben el tratamiento a base de antiagregantes plaquetarios. Discrasias sanguíneas. Ulceras pépticas activa. Realizar control periódico de química sanguínea. No se recomienda la administración de este medicamento en pacientes con hipertensión pulmonar inestable o insuficiencia cardíaca derecha. Si se presentan signos de edema pulmonar, interrumpa el tratamiento con este medicamento. En caso de una repentina disminución o pérdida de la visión debido al consumo del medicamento, suspéndalo inmediatamente y consulte a un médico. Acción vasodilatadora Sildenafil tiene propiedades vasodilatadoras, que resultan en disminuciones leves y pasajeras en la presión sanguínea (vea la sección 5.1). Antes de prescribir sildenafil, los médicos deben considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas condiciones subyacentes podrían verse afectados adversamente por dichos efectos vasodilatadores, por ejemplo, pacientes con hipotensión en reposo (presión sanguínea < 90/50 mmhg), pacientes con reducción drástica de fluido, obstrucción severa de salida ventricular izquierda o disfunción autonómica. Realizar control escrito de la presión arterial sistémica. Factores de riesgo cardiovascular 3

4 Se han reportado eventos cardiovasculares graves post-comercialización, incluyendo infarto del miocardio, muerte cardiaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular y ataque isquémico pasajero en asociación temporal con el uso de sildenafil para disfunción eréctil. La mayoría, pero no todos estos pacientes, presentaban factores cardiovasculares de riesgo pre-existentes. Se reportó que muchos de estos eventos ocurrieron durante o poco después de la actividad sexual, y algunos ocurrieron poco después del uso de sildenafil sin actividad sexual. Se reportó que otros ocurrieron horas a días después del uso de sildenafil y actividad sexual. No es posible determinar si estos eventos se relacionan directamente con sildenafil, con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente, con una combinación de estos factores, o con otros factores. Episodios visuales Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), una enfermedad poco frecuente y una causa de visión disminuida o pérdida de visión, ha sido reportada en casos raros post-comercialización con el uso de todos los inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), incluyendo sildenafil. La mayoría de estos pacientes presentaban factores de riesgo como índice copa/disco bajo ("disco congestionado"), más de 50 años, diabetes, hipertensión, cardiopatía isquémica, hiperlipidemia y eran fumadores. Un estudio observacional evaluó si el uso reciente, episódico de los inhibidores de la PDE5 (como clase), típica del tratamiento de la disfunción eréctil, se asocia con un inicio agudo de NOIA. Los resultados sugieren un aumento de aproximadamente 2 veces en el riesgo de NOIA-NA en 5 vidas medias de uso de inhibidores de la PDE5. De acuerdo a la literatura publicada, la incidencia anual de la NOIA-NA es 2.5 a 11.8 casos por cada 100,000 varones de 50 años en la población general. En caso de pérdida visual súbita debemos indicar a los pacientes que suspendan el sildenafil y consulten a un médico inmediatamente. Las personas que ya han padecido NOIA-NA tienen un mayor riesgo de recurrencia de NOIA-NA. Por lo tanto, los médicos deben discutir este riesgo con estos pacientes y si pueden verse afectados negativamente por el uso de los inhibidores de la PDE5. Los inhibidores de la PDE5, incluyendo el sildenafil, se deben utilizar con precaución en estos pacientes y sólo cuando los beneficios esperados superan a los riesgos. Alfa bloqueadores La administración concomitante de sildenafil a pacientes que reciben tratamiento con bloqueador-alfa puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes susceptibles (vea la sección 4.5). Para minimizar el potencial de desarrollar hipotensión postural, los pacientes deben estar hemodinámicamente estables en tratamiento con bloqueadores-alfa antes de iniciar el tratamiento con sildenafil. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de síntomas hipotensivos posturales. Enfermedad veno-oclusiva Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Debido a que no existen datos clínicos sobre la administración de Revatio a pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar, no se recomienda la administración de Revatio a dichos pacientes. Retinitis pigmentosa La seguridad de sildenafil no ha sido estudiada en pacientes con trastornos retinales degenerativos hereditarios conocidos como retinitis pigmentosa (una minoría de estos pacientes presentan trastornos genéticos de fosfodiesterasas retinales), por lo tanto, Revatio debe ser administrado con precaución a esos pacientes. Trastornos hemorrágicos Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafil potencia el efecto anti-agregante de nitroprusida de sodio in vitro. No existe información de seguridad sobre la administración de sildenafil a pacientes con trastornos de sangrado o ulceración péptica activa. Por lo tanto sildenafil debe ser administrado con precaución a esos pacientes. 4

5 Priapismo Sildenafil debe ser usado con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene (como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes que presentan condiciones que pueden predisponerlos a priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). En la experiencia posterior a la comercialización se han reportado erecciones prolongadas y priapismo debidos a sildenafil. En el caso de una erección que persista por más de 4 horas, el paciente debe buscar asistencia médica inmediatamente. Si el priapismo no se trata en forma inmediata, puede ocurrir daño en el tejido del pene y pérdida permanente de la potencia. Antagonistas de la vitamina K La incidencia de epistaxis fue mayor en pacientes con HAP secundaria a enfermedad del tejido conectivo (ETC) (sildenafil 12.9%, placebo 0 %) que en pacientes con hipertensión pulmonar primaria (sildenafil 3.0%, placebo 2.4%) y fue mayor en pacientes tratados con sildenafil con antagonista de la vitamina K vía oral concomitantemente (8.8% versus 1.7 % no tratados con antagonista de la vitamina K concomitantemente). Pérdida auditiva La disminución repentina o la pérdida de la audición han sido reportadas en un pequeño número de casos de estudios clínicos y post-comercialización con el uso de todos los inhibidores de PDE5, incluyendo sildenafil. La mayoría de estos pacientes reportaban factores de riesgo de disminución súbita o pérdida de la audición. No se ha encontrado una relación causal entre el uso de inhibidores de PDE5 y la disminución repentina o la pérdida de la audición. Debemos indicar a los pacientes que en caso de disminución repentina o pérdida de la audición deben consultar al médico inmediatamente. Administración de sildenafil con bosentan En un estudio realizado en pacientes con HAP (HAP primaria y HAP secundaria asociada con ETC) que recibían tratamiento de base con bosentan, no se demostró mayor ventaja (en la distancia recorrida en 6 minutos) en la administración concomitante de sildenafil con bosentan respecto de bosentan en monoterapia. Los resultados de la caminata de 6 minutos fueron diferentes en los pacientes con HAP primaria y aquellos con HAP asociada con ETC. El resultado promedio del grupo de tratamiento concomitante de sildenafil y bosentan fue peor a nivel cuantitativo que el de pacientes con HAP asociada con ETC que recibían bosentan en monoterapia; no obstante, en pacientes con HAP primaria los resultados cuantitativos fueron mejores que los de bosentan en monoterapia. Por lo tanto, los profesionales de atención médica deben emplear su criterio médico para evaluar la respuesta clínica cuando se administra sildenafil de manera concomitante con bosentan en pacientes con HAP primaria. No se recomienda dicha administración concomitante en pacientes con HAP asociada con ETC (vea la sección 5.1). Administración concomitante con otros inhibidores de PDE5 La seguridad y eficacia del sildenafil no se ha estudiado en pacientes PAH cuando se coadministra con otros inhibidores del PDE5, incluido el Viagra, por lo tanto no se recomienda la administración concomitante. 4.5 Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción A menos que se especifique otra cosa, los estudios de interacción con la droga han sido realizados en sujetos hombres, adultos, sanos usando sildenafil oral. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. 5

6 Efectos de otros productos medicinales en sildenafil oral Estudios in vitro El metabolismo de sildenafil es mediado principalmente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía menor). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir la depuración de sildenafil y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar la depuración de sildenafil. Estudios in vivo En un estudio de voluntarios hombres, sanos, la administración concomitante del antagonista del endothelin bosentan, que es un inductor moderado de CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente de CYP2C19, en estado estable (125 mg dos veces al día) con sildenafil en estado estable (80 mg tres veces al día) resultó en una disminución del 62.6 % del AUC de sildenafil y en una disminución del 55.4 % en el C max de sildenafil (vea la sección 4.2). La combinación de ambas drogas no produjo cambios clínicamente significativos en la presión sanguínea (posición supina y de pie) y fue bien tolerada en voluntarios sanos. La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del VIH ritonavir, que es un inhibidor de CYP3A4 muy potente, en estado estable (500 mg dos veces al día) con sildenafil (100 mg dosis única) resultó en un aumento del 300 % (4-veces) en el C max de sildenafil y un aumento del 1,000 % (11-veces) en la AUC de sildenafil en el plasma. A las 24 horas, los niveles de sildenafil en el plasma eran todavía aproximadamente 200 ng/ml, en comparación con aproximadamente 5 ng/ml cuando sildenafil se administraba solo. Esto es consistente con los marcados efectos de ritonavir en un amplio rango de sustratos del citocromo P450. Con base en estos resultados farmacocinéticos, la administración concomitante de sildenafil con ritonavir no es recomendable (vea la sección 4.2). La administración concomitante del inhibidor de la proteasa del HIV saquinavir, un inhibidor de CYP3A4, en estado estable (1200 mg tres veces al día) con sildenafil (100 mg dosis única) resultó en un aumento del 140 % en el C max de sildenafil y un aumento del 210 % en el AUC de sildenafil. Sildenafil no reportó efectos en la farmacocinética de saquinavir. Para recomendaciones de la dosis, vea la sección 4.2. Se esperaría que los inhibidores más potentes de CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol tuviesen efectos similares a los de ritonavir (vea la sección 4.2). Cuando una dosis única de 100 mg de sildenafil fue administrada con eritromicina, un inhibidor moderado de CYP3A4, en estado estable (500 mg dos veces al día por 5 días), se reportó un aumento del 182 % en la exposición sistémica de sildenafil (AUC). Para recomendaciones sobre la dosis vea la sección 4.2. Se espera que los inhibidores de CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona tengan un efecto intermedio entre el de ritonavir y los inhibidores de CYP3A4 como saquinavir o eritromicina, se asume un aumento siete veces mayor en la exposición. Por lo tanto se recomienda ajustar la dosis cuando se usen estos inhibidores de CYP3A4 (vea la sección 4.2). En voluntarios hombres, sanos, no se reportó evidencia de un efecto de la azitromicina (500 mg diariamente por 3 días) en el AUC, C max, T max, constante de la tasa de eliminación, o vida-media subsecuente de sildenafil o su principal metabolito circulante. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 y un inhibidor no-específico de CYP3A4, produjo un aumento del 56 % en las concentraciones de sildenafil en el plasma cuando se administra concomitantemente con sildenafil (50 mg) a voluntarios sanos. Dosis únicas de antiácido (hidróxido de magnesio/ hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafil. 6

7 La administración concomitante de anticonceptivos orales (etinilestradiol 30 µg y levonorgestrel 150 µg) no afectaron la farmacocinética de sildenafil. El ketaconazol reduce la eliminación plasmática del Sildenafil. La Heparina, puede aumentar el riesgo de hemorragias. Análisis farmacocinético poblacional Inhibidores de la CYP3A4 y betabloqueadores Un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes en ensayos clínicos indicó una reducción aproximada del 30% en la depuración de sildenafil cuando este se coadministró con inhibidores ligeros a moderados de la CYP3A4 y reducciones de aproximadamente 34% en la depuración de sildenafil cuando se coadministró con betabloqueadores. La exposición a Sildenafil sin medicamentos concomitantes ha demostrado ser 5 veces más alta bajo dosis de 80 mg tres veces al día, en comparación con su exposición bajo dosis de 20 mg tres veces al día. Este intervalo de concentración abarca el aumento en la exposición al sildenafil observado en los estudios de interacción medicamentosa específicamente diseñados con inhibidores de la CYP3A4 (excepto por inhibidores potentes como ketoconazol, itraconazol y ritonavir). Inductores de la CYP3A4 Un análisis farmacocinético poblacional de datos de pacientes en ensayos clínicos indicó un aumento de aproximadamente el triple en la depuración de sildenafil cuando este se coadministró con inductores ligeros de la CYP3A4, lo cual concuerda con el efecto de bosentan en la depuración de sildenafil en voluntarios sanos. Se prevé que la administración concomitante de inductores potentes de la CYP3A4 resulte en una reducción considerable de los niveles plasmáticos de sildenafil. Un análisis farmacocinético poblacional de datos sobre sildenafil obtenidos de pacientes adultos con HAP en ensayos clínicos, incluido un estudio de 12 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de sildenafil oral 20 mg tres veces al día cuando se añade a una dosis estable de bosentan (de 62.5 mg a 125 mg dos veces al día), indicó una disminución en la exposición de sildenafil con la administración concomitante de bosentan, de manera similar a la observada en voluntarios sanos (vea las secciones 4.2, 4.4 y 5.1). Efectos de sildenafil en otros productos medicinales Estudios in vitro Sildenafil es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC 50 > 150 microm) del citocromo P450. No se espera que Sildenafil afecte la farmacocinética de compuestos sustratos de estas enzimas CYP en concentraciones de importancia clínica. Estudios in vivo Consistente con sus efectos conocidos en la vía guanosín monofosfato cíclico GMPcGMPc (GMPc)(GMPc)/óxido nítrico (vea la sección 5.1), sildenafil demostró potenciar los efectos hipotensivos en los nitratos, y su administración concomitante con donadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está por lo tanto, contraindicada (vea la sección 4.3). En tres estudios de interacción droga-droga específicos, el bloqueador-alfa doxazosin (4 mg y 8 mg) y sildenafil (25 mg, 50 mg, o 100 mg) fueron administrados simultáneamente a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) estabilizada con el tratamiento de doxazosin. En las poblaciones de este estudio, se observaron reducciones promedio adicionales de presión sanguínea supina sistólica y diastólica de 7/7 mmhg, 9/5 mmhg, y 8/4 mmhg, respectivamente, y reducciones promedio adicionales de la presión sanguínea de pie de 6/6 mmhg, 11/4 mmhg, y 4/5 mmhg, respectivamente. Cuando sildenafil y doxazosin fueron administrados simultáneamente a pacientes estabilizados con tratamiento de doxazosin, hubo reportes infrecuentes de pacientes que habían experimentado hipotensión postural sintomática. Estos reportes incluyeron mareo y vahído, pero no 7

8 síncope. La administración concomitante de sildenafil a pacientes que reciben tratamiento con bloqueador-alfa pueden generar hipotensión sintomática en algunos individuos susceptibles (vea la sección 4.4). En un estudio de interacción específico, donde sildenafil (100 mg) fue administrado concomitantemente con amlodipina en pacientes hipertensos, se reportó una reducción máxima promedio adicional en la presión sanguínea sistólica supina de 8 mmhg. La reducción máxima promedio adicional correspondiente en presión sanguínea diastólica supina fue 7 mmhg. Estas reducciones adicionales en la presión sanguínea fueron de similar magnitud a las observadas cuando sildenafil se administró independientemente a voluntarios sanos (vea la sección 5.1). No se observaron interacciones importantes cuando sildenafil (50 mg) fue administrado concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarin (40 mg), ambos metabolizados por CYP2C9. Sildenafil (50 mg) no potenció el aumento en el tiempo de sangrado causado por el ácido acetil salicílico (150 mg). Sildenafil (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles de alcohol en sangre máximos promedio de 0.08% (80 mg/dl). En un estudio de voluntarios sanos sildenafil en estado estable (80 mg tres veces al día) resultó en un aumento del 49.8% en el AUC de bosentan y en un aumento del 42 % en el C max de bosentan (125 mg dos veces al día) (vea la sección 4.2). Un análisis farmacocinético poblacional de datos obtenidos de un estudio con pacientes adultos con HAP que recibían tratamiento de base con bosentan (de 62.5 mg a 125 mg dos veces al día) indicó un incremento de menor magnitud del AUC de bosentan al administrarse de manera concomitante con sildenafil en estado de equilibrio (20 mg tres veces al día) que el observado en pacientes voluntarios sanos cuando se administra concomitantemente con 80 mg de sildenafil tres veces al día (vea las secciones 4.2 y 5.1). Sildenafil (100 mg dosis única) no afectó la farmacocinética en estado estable de los inhibidores de proteasa del HIV, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos de CYP3A4. Sildenafil no reportó un impacto clínicamente significativo en los niveles de anticonceptivos orales en el plasma (etinilestradiol 30 µg and levonorgestrel 150 µg). Población pediátrica Los estudios de interacción solo se han efectuado en adultos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre el sildenafil en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos con respecto a la gestación, y el desarrollo del embrión/feto. Estudios en animales han demostrado toxicidad con respecto al desarrollo postnatal (vea la sección 5.3). Debido a la falta de datos, Revatio no debe ser usado en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente necesario. Lactancia No se sabe si sildenafil entra a la leche materna. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana, se debe tener cuidado al administrar Revatio a las madres en etapa de lactancia. 8

9 Fertilidad Datos no-clínicos revelaron que no existen riesgos especiales para los humanos con base en estudios de fertilidad convencionales (vea la sección 5.3) 4.7 Efectos en la habilidad para manejar o usar máquinas Debido a que se reportaron mareos y visión alterada en estudios clínicos con sildenafil, los pacientes deben conocer la forma en que Revatio puede afectarlos antes de conducir un vehículo o de operar maquinaria. El efecto de sildenafil en la habilidad para conducir y usar maquinaria no ha sido estudiado. 4.8 Efectos no deseados Eventos Neurológicos: mareos. Cardiovasculares: rubor, hipotensión, vasodilatación, sincope, edema. Oftalmológicas: Trastornos visuales leves y transitorios como discromatopsia, fotosensibilidad o visión borrosa. DATOS CLÍNICOS En el estudio pivotal controlado con placebo de Revatio en HAP, un total de 207 pacientes fueron tratados con Revatio con dosis diarias de 20 mg a 80 mg tres veces al día y 70 pacientes fueron tratados con un placebo. La duración del tratamiento fue de 12 semanas. La frecuencia total de descontinuación en los pacientes tratados con sildenafil a la dosis diaria recomendada de 20 mg tres veces al día (2.9 %) fue baja e igual al placebo (2.9 %). Los 259 sujetos que terminaron el estudio pivotal entraron a un estudio de extensión a largo-plazo. Dosis de hasta 80 mg tres veces al día fueron estudiadas y después de 3 años 87% de los 183 pacientes en tratamiento se encontraban recibiendo 80 mg de Revatio tres veces al día. En un estudio controlado con placebo de Revatio como auxiliar a epoprostenol intravenoso en HAP, un total de 134 pacientes fueron tratados con Revatio con dosis diarias de 20 mg a 80 mg tres veces al día y epoprostenol, y 131 pacientes fueron tratados con placebo y epoprostenol. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia total de descontinuación en los pacientes tratados con sildenafil/epoprostenol debido a eventos adversos fue 5.2 % en comparación con 10.7 % en los pacientes tratados con placebo/epoprostenol. Se reportaron 242 sujetos que concluyeron el estudio inicial y entraron a un estudio de extensión a largo-plazo. Se estudiaron dosis de hasta 80 mg tres veces al día y después de 3 años 68% de los 133 pacientes en tratamiento se encontraban recibiendo 80 mg de Revatio tres veces al día. Las reacciones adversas reportadas más comúnmente que ocurrieron ( 10 %) en el grupo de datos combinados de Revatio en comparación con el placebo fueron cefalea, sofoco, dispepsia, diarrea y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas que fueron reportadas en 3 % de los pacientes tratados con Revatio y fueron más frecuentes (diferencia > 1 %) con Revatio en el estudio pivotal o en el grupo de datos combinados de Revatio de los dos estudios controlados con placebo sobre HAP, a dosis de 20, 40 o 80 mg tres veces al día aparecen en la Tabla 1. 9

10 TABLA 1. Pacientes Adultos Reacciones Adversas reportadas en 3% de los pacientes tratados con Revatio, y más frecuentes (> 1% de diferencia) en pacientes tratados con Revatio en el estudio pivotal o en el grupo de datos combinados de Revatio de los dos estudios controlados con placebo sobre HAP (en dosis de 20, 40 o 80 mg tres veces al día): RAM según Clasificación de órganos y sistemas (SOC) y categoría de frecuencias (CIOMS) enumeradas en orden descendiente de gravedad médica dentro de cada categoría de frecuencia y SOC. Clasificación de órganos y sistemas MedDRA Muy Frecuentes 1/10 Frecuentes 1/100 a < 1/10 Infecciones e infestaciones Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos generals y alteraciones en el lugar de administración dolor de cabeza rubor diarrea, dispepsia dolor en las extremidades influenza insomnio alteración visual a, visión borrosa epistaxis, tos a, congestión nasal mialgia, dolor de espalda fiebre a a Alteración visual, tos y fiebre cumplieron los criterios que figuren en A , y con base en el criterio clínico que se han incluido a pesar de que en el conjunto de datos combinados de A y A , que no cumplían con los mismos criterios. TABLA 2. Pacientes Adultos Reacciones adversas reportadas en 3% de los pacientes tratados con Revatio, y más frecuentes (> 1% de diferencia) en pacientes tratados con Revatio en el estudio pivotal o el grupo de datos combinados de Revatio de los dos estudios controlados con placebo sobre HAP (en dosis de 20, 40 o 80 mg tres veces al día [REVATIO (todos) N = 341]): RAM y frecuencias numéricas enumeradas en orden descendiente de frecuencia dentro de cada SOC. RAM (según su Frecuencia Clasificación de órganos del sistema MedDRA denominación preferente) % INFECCIONES E INFESTACIONES influenza # 3.8 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS insomnio # 5.3 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO dolor de cabeza # 50.4 TRASTORNOS OCULARES TRASTORNOS VASCULARES Rubor # 14.7 tos a * # 7.6 TRASTORNOS RESPIRATORIOS, epistaxis # 7.6 TORÁCICOS Y MEDIASTÍNICOS congestión nasal # 4.7 diarrea # 17.0 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES visión borrosa # 4.4 alteración visual a * # 2.9 TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO dispepsia # 13.2 dolor en las extremidades # 13.5 dolor de espalda #

11 Clasificación de órganos del sistema MedDRA TRASTORNOS GENERALES Y ALTERACIONES EN EL LUGAR DE ADMINISTRACIÓN RAM (según su Frecuencia denominación preferente) % mialgia # 7.6 Fiebre a * # 5.6 * a El trastorno visual, la tos y la Fiebre sí cumplieron con los criterios indicados en A , y se han incluido con base en un dictamen clínico, a pesar de que en el conjunto de datos combinados de A y A no cumplieron con los mismos criterios. Experiencia posterior a la comercialización Se reportaron las siguientes reacciones adversas adicionales con Revatio en la experiencia posterior a la comercialización. Sistema reproductivo y trastornos mamarios: priapismo, aumento en la erección (frecuencia desconocida). 4.9 Sobredosis En estudios con voluntarios con una dosis única y dosis de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis menores, sin embargo las tasas de incidencia y las severidad aumentaron. En casos de sobredosis, se deben adoptar medidas de soporte estándar según se requiera. No se espera que la diálisis renal acelere la depuración ya que sildenafil presenta una alta unión con las proteínas del plasma y no es eliminado en la orina. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Sildenafil es un inhibidor selectivo y potente de PDE5 específica de la GMPc que es la enzima responsable de la degradación de GMPc. Además de la presencia de esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, PDE5 también se encuentra presente en la vasculatura pulmonar. Sildenafil, por lo tanto, aumenta GMPc dentro de las células del músculo liso vascular pulmonar produciendo relajación. En pacientes con HAP esto puede producir vasodilatación del lecho vascular pulmonar y en menor medida, vasodilatación en la circulación sistémica. Estudios in vitro han demostrado que sildenafil es selectivo para PDE5. Su efecto es más potente en PDE5 que en otras fosfodiesterasas conocidas. Existe una selectividad 10-veces mayor sobre PDE6, involucrado en la vía de fototransducción en la retina. Existe una selectividad 80-veces mayor sobre PDE1, y mayor de 700-veces sobre PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. En particular, sildenafil presenta una selectividad de más de 4,000-veces para PDE5 sobre PDE3, la isoforma de la fosfodiesterasa específica de camp involucrada en el control de la contractibilidad cardiaca. Sildenafil causa disminuciones leves y pasajeras en la presión sanguínea sistémica que en la mayoría de los casos no se traducen en efectos clínicos. La disminución máxima promedio en la presión sanguínea sistólica supina después de una dosis oral de 100 mg de sildenafil fue 8.3 mmhg. El cambio correspondiente en la presión sanguínea diastólica supina fue 5.3 mmhg. Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día a hombres voluntarios sanos, el mayor cambio promedio desde el inicio de la presión sanguínea sistólica supina fue una disminución de 9.0 mmhg. El cambio correspondiente en la presión sanguínea diastólica supina fue una disminución de 8.4 mmhg. 11

12 Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con hipertensión sistémica, el cambio promedio desde el inicio en la presión sanguínea sistólica y diastólica fue de 9.4 mmhg y 9.1 mm Hg respectivamente. Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con HAP se observaron menos efectos en la reducción de la presión sanguínea (una reducción en la presión sistólica y diastólica de 2 mmhg). Esto puede deberse a mejoras en el gasto cardiaco, secundarias a los efectos benéficos de sildenafil en la resistencia vascular pulmonar. La dosis única vía oral de sildenafil de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjo efectos clínicamente relevantes en ECG. Después de la administración crónica de 80 mg tres veces al día a pacientes con HAP no se reportaron efectos clínicamente relevantes en el ECG. En un estudio de los efectos hemodinámicos de una dosis oral única de 100 mg de sildenafil en 14 pacientes con cardiopatía isquémica severa (CI) (>70 % estenosis de cuando menos una arteria coronaria), las presiones sanguíneas de reposo sistólica y diastólica promedio disminuyeron 7 % y 6 % respectivamente en comparación con las cifras iniciales. La presión sanguínea sistólica pulmonar promedio disminuyó 9 %. Sildenafil no reportó efectos en el gasto cardiaco, y no alteró el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias con estenosis. Se detectaron diferencias leves y pasajeras en la discriminación del color (azul/verde) en algunos sujetos usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue 1 hora después de una dosis de 100 mg, sin efectos evidentes 2 horas después de la dosis. El mecanismo hipotético de este cambio en la discriminación del color está relacionado con la inhibición de PDE6, involucrada en la cascada de fototransducción de la retina. Sildenafil no tiene efecto en la agudeza visual, en la sensibilidad de contraste, en los electroretinogramas, en la presión intraocular, o en la pupilometría. En un pequeño estudio controlado con placebo de pacientes con degeneración macular relacionada con edad temprana documentada (n=9), sildenafil (dosis única, 100 mg) no reportó cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, rejilla de Amsler, semáforo simulado para discriminación de color, perímetro de Humphrey y fotoestrés). Eficacia en pacientes adultos con HAP Se realizó un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 278 pacientes con HAP primaria, HAP asociada con ETC, y HAP después de reparación quirúrgica de lesiones cardiacas congénitas. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento: placebo, sildenafil a 20mg, sildenafil a 40mg o sildenafil a 80mg, tres veces al día. De los 278 pacientes aleatorizados, 277 pacientes recibieron cuando menos 1 dosis de la droga del estudio. La población del estudio consistió en 68 (25 %) hombres y 209 (75 %) mujeres con una edad promedio de 49 años (rango: años) y una distancia de la prueba inicial de caminata de 6 minutos entre 100 y 450 metros (promedio: 344 metros). 175 pacientes (63%) incluidos, fueron diagnosticados hipertensión pulmonar primaria, 84 (30%) fueron diagnosticados con HAP asociada con ETC y 18 (7%) de los pacientes fueron diagnosticados con HAP después de reparación quirúrgica de lesiones cardiacas congénitas. La mayoría de los pacientes eran Clase Funcional II OMS (107, 39%) o III (160, 58%); menor número de pacientes eran Clase I (1, 0.4%) o IV (9, 3%) al inicio. Los pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda <45 % o fracción de acortamiento ventricular izquierda <0.2 no fueron estudiados. Sildenafil (o el placebo) fueron agregados a la terapia de fondo de los pacientes, que podía haber incluido una combinación de anticoagulante, digoxina, bloqueadores del canal de calcio, diuréticos, y/o oxígeno. El uso de prostaciclina, análogos de prostaciclina y antagonistas del receptor endotelina no fue permitido. Tampoco se permitió el suplemento con arginina. Los pacientes en quienes el tratamiento con bosentan había fallado previamente fueron excluidos del estudio. 12

13 El criterio de valoración de eficacia primario fue el cambio vs. el inicio a la Semana 12 en la distancia caminada en 6 minutos. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia caminada en 6 minutos en los 3 grupos que recibieron sildenafil vs. el grupo con placebo. Los aumentos corregidos del placebo en la distancia caminada fueron 45 metros (p < ), 46 metros (p < ) y 50 metros (p < ) para sildenafil 20 mg, 40 mg y 80 mg respectivamente. No se reportó diferencia significativa en el efecto entre las dosis de sildenafil. La mejora en la distancia caminada fue evidente después de 4 semanas de tratamiento y este efecto se mantuvo a las semanas 8 y 12. Los efectos promedio del tratamiento mostraron mejoras consistentes en la distancia caminada en 6 minutos en todos los grupos con sildenafil en comparación con el placebo en todas las subpoblaciones pre-definidas con base en las características demográficas, regiones geográficas, características de la enfermedad (en particular los efectos fueron similares entre los grupos de clase funcional OMS y las etiologías) y los parámetros iniciales (prueba de caminata y hemodinámica). Cuando fueron analizados por medio de la clase funcional OMS, se observó un aumento estadísticamente significativo en la distancia caminada en 6 minutos en el grupo con una dosis de 20 mg. Para la clase II y la clase III, se observaron aumentos corregidos por el placebo de 49 metros (p = ) y 45 metros (p = ) respectivamente. Los pacientes con todas las dosis de sildenafil alcanzaron una disminución estadísticamente significativa en la presión arterial pulmonar promedio (PAPm) en comparación con los del placebo. Los efectos del tratamiento corregidos por el placebo fueron -2.7 mmhg (p = 0.04), 3.0 mmhg (p = 0.01) y 5.1 mmhg (p < ) para sildenafil 20 mg, 40 mg y 80 mg respectivamente. También se observaron mejoras en la resistencia vascular pulmonar (RVP), presión atrial derecha (PAD) y gasto cardiaco. Los cambios en la frecuencia cardiaca y en la presión sanguínea sistémica fueron insignificantes. La reducción en RVP fue proporcionalmente mayor que la reducción en la resistencia vascular sistémica (RVS). La incidencia de eventos clínicos de empeoramiento (en particular hospitalizaciones debidas a HAP) mostró una tendencia favorable en los grupos de tratamiento con sildenafil. Un mayor porcentaje de pacientes en cada una de las dosis de sildenafil (28%, 36% y 42 % de los sujetos con sildenafil a 20 mg, 40 mg y 80 mg, respectivamente) mostraron una mejora en cuando menos 1 clase funcional OMS durante el periodo de 12-semanas en comparación con el placebo (7%). También se observaron mejoras en los parámetros de calidad de vida, especialmente en dominios de funcionamiento físico, y se observó una tendencia favorable en el puntaje de disnea de Borg en los pacientes tratados con sildenafil en comparación con el placebo. El porcentaje de sujetos que reportaron una adición de una clase de medicamento de fondo fue mayor en el grupo con placebo (20%) en comparación con los grupos de tratamiento activo (13% con sildenafil a 20 mg; 16 % con sildenafil a 40 mg y 10% con sildenafil a 80 mg). Datos sobre Supervivencia a Largo-Plazo Los pacientes reclutados en el estudio pivotal fueron elegibles para entrar al estudio de extensión abierto a largoplazo. Un total de 207 pacientes fueron tratados con Revatio en el estudio pivotal, y su estatus de supervivencia a largo-plazo fue evaluado por un mínimo de 3 años. En esta población, las estimaciones Kaplan-Meier de 1, 2 y 3 años de supervivencia fueron 96%, 91% y 82%, respectivamente. La supervivencia en pacientes de clase funcional II OMS al inicio a 1, 2 y 3 años fue 99%, 91%, y 84% respectivamente, y para los pacientes de clase funcional III OMS fue 94%, 90%, y 81%, respectivamente. Eficacia en pacientes adultos con HAP (cuando se usa en combinación con epoprostenol) Se realizó un estudio aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo en 267 pacientes con HAP que fueron estabilizados con epoprostenol intravenoso. Los pacientes con HAP incluyeron pacientes con HAP primaria, y HAP asociada con ETC. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un placebo o a sildenafil (con una titulación fija de 20 mg, a 40 mg y posteriormente 80 mg, tres veces al día) cuando se usaba en combinación con epoprostenol intravenoso. El criterio de valoración de eficacia primario fue el cambio desde el inicio a la Semana 16 en la distancia caminada en 6 minutos. Se reportó un beneficio estadísticamente significativo de sildenafil en 13

14 comparación con el placebo en la distancia caminada en 6 minutos. El cambio promedio desde el inicio a la Semana 16 fue 30.1 m para el grupo con sildenafil vs. con 4.1 m para el grupo con placebo, resultando en una diferencia de tratamiento ajustada de 26.0 m (95% CI: 10.8, 41.2) (p=0.0009). Los pacientes con sildenafil lograron una disminución estadísticamente significativa en la presión arterial pulmonar promedio (PAPm PAPm) en comparación con los sujetos con el placebo. Se observó un efecto promedio del tratamiento corregido por el placebo de -3.9mmHg a favor de sildenafil (95% CI: -5.7, -2.1) (p= ). Retraso en el deterioro clínico El tratamiento con sildenafil retrasó significativamente el tiempo al deterioro clínico de HAP en comparación con el placebo (p = ) donde las estimaciones Kaplan-Meier (K-M) demostraron que los pacientes con placebo tendían 3 veces más a experimentar un evento (vea la Tabla 2). El tiempo al empeoramiento clínico se definió como el tiempo desde la asignación aleatoria a la primera ocurrencia de un evento de empeoramiento clínico (muerte, trasplante de pulmón, inicio de tratamiento con bosentan, o deterioro clínico que requirió un cambio en el tratamiento con epoprostenol). Veintitrés sujetos experimentaron eventos de empeoramiento clínico en el grupo con placebo (17.6%) vs. 8 sujetos en el grupo con sildenafil (6.0%). Tabla 3: Deterioro clínico Número de sujetos con evento de deterioro clínico n (%) Proporción de pacientes más deteriorados (estimaciones K-M) Intervalos de Confianza 95% Placebo Revatio (N = 131) (N = 134) 23 (17.6) 8 (6.0) ( ) ( ) Eficacia y seguridad en pacientes adultos con HAP (cuando se administra concomitantemente con bosentan) Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 103 sujetos con HAP que recibieron tratamiento con bosentan durante tres meses como mínimo. Dichos sujetos incluían a aquellos con HAP primaria y HAP asociada con ETC. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de placebo o de sildenafil (20 mg tres veces al día) de manera concomitante con bosentan (de 62.5 a 125 mg dos veces al día). El criterio de valoración de eficacia primario fue el cambio desde el inicio en la semana 12 en la prueba de distancia caminada en 6 minutos. Los resultados indican que no se observa una diferencia significativa en el cambio promedio con respecto a los valores basales en la caminata de 6 minutos entre los grupos de sildenafil 20 mg y de placebo (13.62 m y m, respectivamente). Se observaron diferencias en la prueba de distancia entre los pacientes con HAP primaria y HAP asociada con ETC. En el caso de los pacientes con HAP primaria (67 sujetos), los cambios promedios con respecto a valores basales fueron m y m para los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente. No obstante, los pacientes con HAP asociada con ETC (36 sujetos) presentaron cambios promedios con respecto a valores basales de m y m para los grupos de sildenafil y placebo, respectivamente. En general, los eventos adversos fueron similares entre los dos grupos de tratamiento (sildenafil con bosentan en contraposición a bosentan en monoterapia), y coherentes con el perfil de seguridad conocido de sildenafil cuando se administra en monoterapia (vea las secciones 4.2, 4.4 y 4.5). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción 14

15 Sildenafil se absorbe rápidamente. Las máximas concentraciones observadas en el plasma se alcanzan de los 30 a 120 minutos (promedio de 60 minutos) a partir de la administración oral en estado de ayuno. La biodisponibilidad oral promedio absoluta es 41 % (rango de 25 a 63 %). Después de la administración oral tres veces al día de sildenafil, AUC y C max aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis de 20 a 40 mg. Después de dosis orales de 80mg tres veces al día se observó un aumento mayor al proporcional por la cantidad de la dosis en los niveles de sildenafil en el plasma. Cuando sildenafil se toma con alimento, la tasa de absorción se reduce. En presencia de un alimento alto en grasa se reportó un retraso promedio en T max de 60 minutos y una reducción promedio en C max de 29% sin embargo, el grado de absorción no se vio afectada significativamente (el AUC disminuyó 11%). La bioequivalencia se estableció entre la tableta de 20 mg y la suspensión oral de 10 mg/ml, cuando se administra como dosis oral única de 20 mg de sildenafil (como citrato). Distribución El volumen de distribución promedio en estado estable (Vss) de sildenafil es 105 l, indicando la distribución en los tejidos. Después de dosis orales de 20 mg tres veces al día, la máxima concentración total promedio en el plasma de sildenafil en estado estable es aproximadamente 113 ng/ml. Sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmetil se une al plasma de las proteínas aproximadamente 96 %. La unión a las proteínas es independiente de las concentraciones totales del medicamento. Con base en mediciones de sildenafil en el semen de voluntarios sanos 90 minutos después de la administración, menos de % (promedio de 188 ng) de la dosis administrada puede aparecen en el semen de los pacientes. Metabolismo Sildenafil es depurado predominantemente por las enzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía menor). El metabolito principal circulante resulta de la N-desmetilación de sildenafil. Este metabolito tiene un perfil de selectividad de fosfodiesterasa similar a sildenafil y una potencia in vitro para PDE5 aproximadamente 50 % del medicamento original. En voluntarios sanos, las concentraciones de este metabolito en el plasma son aproximadamente 40 % de las observadas para sildenafil. El metabolito N-desmetil es posteriormente metabolizado, con una vida media terminal de aproximadamente 4 h. En pacientes con HAP, sin embargo, el índice de UK-103,320 a sildenafil es más alto. Las concentraciones en el plasma del metabolito N-desmetil son aproximadamente 72 % de las de sildenafil después de la administración de 20 mg tres veces al día (lo cual se traduce en una contribución del 36 % a los efectos farmacológicos de sildenafil). Se desconoce el efecto subsecuente en la eficacia. Eliminación La depuración corporal total de sildenafil es 41 l/h con una vida media de fase terminal resultante de 3-5 h. Después de la administración oral o intravenosa, sildenafil es excretado como metabolitos principalmente en las heces (aproximadamente 80 % de la dosis oral administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente 13 % de la dosis oral administrada). Farmacocinética en grupos de pacientes especiales Ancianos Voluntarios ancianos sanos (65 años o más) reportaron una menor depuración de sildenafil, resultando en concentraciones en el plasma aproximadamente 90 % más altas de sildenafil y el metabolito activo N-desmetil en comparación con las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18-45 años). Debido a las diferencias en la unión a la proteína del plasma por la edad, el aumento correspondiente en la concentración de sildenafil libre en el plasma fue aproximadamente 40 %. 15

16 Disfunción renal En voluntarios con disfunción renal leve a moderada (depuración de creatinina = ml/min), la farmacocinética de sildenafil no se alteró después de recibir una dosis única de 50 mg vía oral. En voluntarios con disfunción renal severa (depuración de creatinina <30 ml/min), la depuración de sildenafil se redujo, resultando en aumentos promedio en AUC y C max de 100 % y 88 % respectivamente en comparación con voluntarios de edades similares sin disfunción renal. Además, los valores del AUC y C max del metabolito N- desmetil aumentaron significativamente 200 % y 79 % respectivamente en sujetos con disfunción renal severa en comparación con sujetos con función renal normal. Disfunción hepática En voluntarios con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh clase A y B) la depuración de sildenafil se redujo, resultando en aumentos en el AUC (85 %) y C max (47 %) en comparación con voluntarios de edad similar sin disfunción hepática. La farmacocinética de sildenafil en pacientes con función hepática severamente dañada (Child Pugh clase C) no ha sido estudiada. Farmacocinética de la población La edad, género, raza, y función hepática y renal fueron incluidas como factores en el modelo farmacocinético de la población para evaluar la farmacocinética de sildenafil en pacientes con HAP. El grupo de datos disponibles para la evaluación farmacocinética de la población incluyó un amplio rango de datos demográficos y parámetros de laboratorio asociados con la función hepática y renal. Ninguno de los factores relacionados con los demográficos, la función hepática o renal tuvieron un impacto estadísticamente significativo en la farmacocinética de sildenafil en pacientes con HAP. En pacientes con HAP, las concentraciones promedio en estado estable fueron % mayores vs. el rango de dosis investigado de mg tres veces al día en comparación con voluntarios sanos. Se reportó el doble de C min en comparación con voluntarios sanos. Ambos hallazgos sugieren una menor depuración y/o mayor biodisponibilidad oral de sildenafil en pacientes con HAP en comparación con voluntarios sanos. 5.3 Datos preclínicos de seguridad Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para humanos con base en estudios convencionales de farmacología sobre seguridad, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial de carcinogenicidad, y toxicidad para la reproducción. En crías de ratas que fueron tratadas pre- y postnatalmente con 60 mg/kg de sildenafil, se observó una disminución en el tamaño de la camada, menor peso de las crías el día 1 y menor supervivencia al día 4 a exposiciones aproximadamente cincuenta veces la exposición esperada en humanos a 20 mg tres veces al día. Se observaron efectos en estudios no-clínicos a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la máxima exposición humana indicando poca relevancia para el uso clínico. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1 Lista de excipientes Celulosa microcristalina, calcio hidrógeno fosfato (anhidro), croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, Opadry blanco (OY-LS-28914), Opadry Claro (YS A). 6.2 Incompatibilidades 16