Los ensayos clínicos en la atrofia muscular espinal ya están aquí.

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Juan Antonio Prado Lozano
hace 6 años
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1 Los ensayos clínicos en la atrofia muscular espinal ya están aquí. Eduardo Tizzano Ferrari Área de Genética Clínica y Genética Molecular y Unidad de Enfermedades Minoritarias Hospital Universitario Valle Hebrón. CIBERER, Barcelona. Miembro del Comité Científico de SMA Europe. La atrofia muscular espinal (AME) cursa típicamente con debilidad proximal, que tiende a ser simétrica (aunque no siempre) y atrofia progresiva de distintos grupos musculares. Se clasifica típicamente en tres grupos principales sobre la base de la gravedad de los síntomas, la edad de aparición y la evolución (tipos I, II y III). Sin embargo en todas las formas hay variantes más benignas o más graves que demuestran en algunos casos una afectación y pronóstico diferente de la enfermedad. En realidad hay que considerar a la AME como un continuo de manifestaciones con un abanico muy amplio y que las diferencias en las pautas motoras logradas por cada paciente son útiles a la hora de estratificarlos para las terapias de rehabilitación y en los ensayos clínicos. En este documento se repasan brevemente los aspectos genéticos, las posibilidades terapéuticas y los medicamentos en fase de experimentación en el contexto de algunos ensayos clínicos de inminente realización en España. ASPECTOS GENETICOS La AME es causada por la alteración (ausencia o mutación) en el gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1) localizado en la región cromosómica 5q13. Existe también en el mismo lugar un gen homólogo conocido como Survival Motor Neuron 2 (SMN2). El gen SMN1 está siempre alterado en los pacientes y es considerado el determinante de la enfermedad. En cambio el gen SMN2 está siempre presente en número de 1 a 5 copias en los afectados. El gen SMN1 produce aproximadamente 100% de la proteína SMN completa y funcionante mientras que

3 en el gen SMN2 y dependiendo de los tejidos sólo un porcentaje mucho menor. Esta disminución de cantidad de proteína SMN que produce el SMN2 en las neuronas motoras las hace más sensibles y proclives a su degeneración y pérdida. Recientemente se ha investigado que el sitio de afectación primario de la AME estaría en la unión neuromuscular, lo que induciría a una afectación retrógrada de las neuronas motoras y a la denervación del músculo. Esto puede tener implicaciones terapéuticas dado que no solo las neuronas motoras serían el blanco de las terapéutica sino también la unión neuromuscular y el músculo. POSIBILIDADES TERAPEUTICAS La AME no tiene aún tratamiento curativo. Es evidente que la curación de este tipo de trastornos es una meta muy difícil. Sin embargo es posible mejorar la calidad de vida del paciente mientras se encuentran soluciones más específicas que pudieran detener la evolución del proceso. De acuerdo con el tipo de AME cabe considerar medidas proactivas en el manejo de aspectos nutricionales, respiratorios y de rehabilitación fundamentales para el cuidado de los pacientes afectados. En los últimos años, la terapia farmacológica clásica ya sea aumentando la expresión del gen SMN2 (fenilbutirato, ácido valproico, salbutamol) o favoreciendo la neuroprotección (riluzol, olesoxime) están siendo investigados y se han realizado algunos ensayos clínicos con resultados interesantes aunque no claramente categóricos para demostrar beneficio en los pacientes. Es posible que sea necesaria una estratificación más específica de los pacientes (por edad, sexo, subtipos de AME, número de copias y actividad SMN2) y considerar aspectos personalizados del tratamiento para definir la real eficacia de estos medicamentos. Por ejemplo se ha observado que hermanos afectados de AME con el mismo genotipo responden de manera diferente a estos medicamentos lo que indica la amplia variabilidad de respuestas que pueden dificultar la interpretación de los efectos de algunos de estos compuestos. Otros compuestos y moléculas están siendo evaluados en ratones y próximamente en humanos. Estos podrían ser utilizados en forma combinada una vez se demuestren claramente sus efectos beneficiosos. Finalmente hay actualmente terapias a nivel génico en experimentación. (Ver el esquema de pipeline de FSMA junio 2014 en la sección siguiente).

4 QUE ENSAYOS CLINICOS ESTAN EN MARCHA EN LA AME Y LLEGAN A ESPAÑA? Los ensayos clínicos son estudios de investigación que prueban el funcionamiento de posibles mejorías en el seguimiento clínico en las personas. En general son más conocidos cuando se realizan para comparar un tratamiento nuevo con uno que ya se encuentra disponible o para probar un tratamiento en una enfermedad que no lo tiene. El último caso es el de la atrofia muscular espinal. Cada ensayo clínico tiene un protocolo para llevarlo a cabo y describe qué se hará en el estudio, cómo se hará y cuál será el efecto beneficioso esperable. Cada estudio tiene sus propias reglas acerca de quién puede participar. En un ensayo clínico existen tres fases clásicas una vez que el medicamento ha pasado la fase experimental preclínica: fase I o de toxicidad, fase II o de eficacia y fase III de comprobación. En estos momentos en la atrofia muscular espinal hay una serie de ensayos que han superado la fase I en pacientes y se encuentran entre la fase II y III. Concretamente se ha realizado en EEUU un ensayo clínico piloto fase II en pacientes AME con un oligonucleotido antisentido (ISIS SMN-Rx) (ver Piloto quiere decir que el medicamento se administra a todos los pacientes y ninguno recibe placebo (que es la medicación simulada ver si existe realmente un efecto terapéutico o puede ser influenciado por el hecho de recibir medicación). Este laboratorio (ISIS) comenzará su fase III en varios países europeos incluyendo España tanto en pacientes tipo I como en tipo II y III. En esta fase III se utilizará placebo (2 a 1, es decir de cados que reciben medicación, 1 no, y esto es al azar) dado que se tiene que comprobar el efecto terapéutico en más pacientes. En los pacientes tipo I está por comenzar la fase de reclutamiento (ver =13) y &rank=13&show_locs=y#locn Y en los tipos II y III todavía están preparando la reunión con todos los centros europeos y asiáticos donde se llevara a cabo el ensayo a partir de mediados del próximo año. Con respecto al mecanismo de acción del medicamento ISIS SMN-Rx, un oligonucleótido antisentido es una molécula que se une al RNA del gen SMN2 y lo

5 ayuda a que produzca una proteína completa en mayor cantidad. Ha sido investigado en el modelo de ratón AME y los resultados son prometedores. El inconveniente de este medicamento es que si se da por vía oral o por inyección en vena, intramuscular o subcutánea no llega al sistema nervioso y la medula espinal. Por lo tanto hay que administrarlo con una inyección en la columna lumbar dentro del líquido cefalorraquídeo (como ocurre en las anestesias raquídeas y epidurales). También en algunos centros (pero todavía no en España) se comenzara la fase I (es decir de toxicidad) de un medicamento que se administra por vía oral RO (MOONFISH) y cuyo efecto es también producir un RNA y proteína SMN completos y que en ratones ha dado muy buenos resultados. Está en fase de reclutamiento pero no para ver eficacia sino para ver efectos tóxicos o adversos de la medicación antes de empezar a ver la eficacia. y&rank=40 Una vez comprobado que el medicamento no es tóxico en los pacientes, se pasará a la fase II-III donde ahí sí, ya están hechos los contactos para realizar estos ensayos clínicos en España, posiblemente comenzando a finales de También se ha comenzado el ensayo en pacientes tipo I en EEUU de la transferencia de una copia normal del gen SMN1 (con vectores virales AAV que pasan la barrera hematoencefálica, AVEXIS) por vía periférica en pacientes tipo I donde piensan tratar hasta 9 pacientes para ver la tolerancia y toxicidad. Mas detalles sobre estos ensayos se pueden consultar en la página Finalmente el ensayo con un neuroprotector Trophos Olesoxime también ha sido esperanzador, lo que implica que próximamente se someterá a aprobación por parte de la Agencia Europea del Medicamento y de la FDA de EEUU os&rank=1 para su posible comercialización. Es importante destacar aquí que el ensayo clínico no significa que sea efectivo. En realidad la finalidad del ensayo es comprobar que sea efectivo. Y para que los pacientes se enrolen en el ensayo NO deben recibir ninguna otra medicación que pueda ser probada como beneficiosa en la AME (por ejemplo salbutamol). Además el número de pacientes a reclutar es bajo por Centro por cuestiones de coste y organización. Lo que si tenemos que tener en cuenta que estas son noticias esperanzadoras pero que

6 deben tomarse con precaución hasta no tener los resultados que pueden tardar muchos meses. En la figura de debajo se ha copiado del sitio (familias AME de EEUU) el estado actual de varias moléculas (incluyendo las que se han nombrado anteriormente) y en qué fase están. Algunas como ISIS y Trophos en fase III y otras en fase I como la terapia génica de AveXis y el ROCHE /PTC FUNDAME está preparando una reunión informativa para inicios del próximo año donde estarán presentes todos los investigadores de los centros españoles donde se comenzarán a llevar a cabo los ensayos comentados oportunamente.

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