BIOMARCADORES: SU UTILIDAD EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM)

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1 BIOMARCADORES: SU UTILIDAD EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM) Dr. Daniel Raul Zuin Fundación Cerebro y Mente: Director Universidad de Mendoza: Profesor Titular Neurología Definición: Se considera como biomarcador a cualquier parámetro biológico que pueda ser objetivamente medido y que tenga capacidad para definir la presencia de una actividad biológica normal o anormal. Por ejemplo para una determinada patología: hay marcadores que permiten inferir el riesgo de padecerla, asegurar su presencia o diagnóstico, predecir su agresividad, también su respuesta a determinada conducta terapéutica o aún el riesgo de presentar efectos secundarios ante esa medida terapéutica. Si tomamos en cuenta la Esclerosis Múltiple, de acuerdo a las fases de la enfermedad el rol de los biomarcadores va cambiando, así en la fase preclínica se intenta buscar más parámetros de prevención y en las clínicas marcadores de diagnóstico y pronóstico. Esto queda resumido en el gráfico 1: Gráfico 1: Muestra esquemática y gráfica de la historia natural de la enfermedad con la utilidad de los biomarcadores en cada etapa.

2 A manera de ejemplo y en el campo de las enfermedades desmielinizantes podemos nombrar como las principales categorías de biomarcadores actualmente conocidos a: BIOMARCADORES DE RIESGO: son ejemplos clásicos de biomarcadores de riesgo en las enfermedades desmielinizantes la presencia de lesiones en la RMN (tres o más lesiones) para un síndrome desmielinizante aislado (SDA). También las bandas oligoclonales positivas en LCR, se transforma en un marcador de riesgo cuando se le encuentra a un paciente con sindrome clinico aislado. La presencia de cualquiera de los dos parámetros antes mencionado aumenta el riesgo que este tipo de paciente convierta a esclerosis múltiple definida y por ello ante su presencia debe evaluarse el inicio de una terapia con inmunomoduladores. BIOMARCADORES DIAGNÓSTICOS: Un biomarcador diagnóstico que apoya la presencia de una Esclerosis Múltiple sería por ejemplo la existencia de bandas oligoclonales en el líquido cefalo raquídeo. Como sabemos, al presente no hay ningún metodo que aisladamente permita realizar el diagnóstico inequívoco de Esclerosis Múltiple. Por lo anterior se están llevando a cabo varios ensayos tendientes a encontrar biomarcadores de distintos tipos para mejorar la sensibilidad y especificidad en el diagnóstico inicial de la EM. Entre ellos cabe destacar el dosaje sérico de IgM anti Glc (α-1,4) Glc (α) (anti -GAGA4) que ha sido el primer biomarcador sanguíneo aplicado a una cohorte de pacientes con EM y SDA en la vida real y que ha revelado tener muy buena especificidad (81 al 95% de acuerdo al punto de corte) aunque con una sensibilidad intermedia (35 al 12,5%) para diferenciar a estos cuadros de pacientes con otras enfermedades neurológicas (Luisa Villar y col., 2012). Otro de ellos analiza la utilidad diagnóstica precoz para EM a partir de cómo se expresan genéticamente las células encontradas en LCR (Bo Hyung Yoon y col., 2012). BIOMARCADORES DE PRONÓSTICO: es conocido que existen algunos parámetros que permiten inferir el pronóstico evolutivo de un paciente con EM. Entre los clásicamente conocidos podemos nombrar, la edad de comienzo, el inicio con afectacion medular o multifocal, la presencia de múltiples lesiones en la RMN (carga lesional), el tiempo evolutivo al segundo brote. Son todos factores de mal pronóstico que influyen en la elección de la pauta terapéutica de inicio.

3 Existen muchas líneas de investigación que intentan determinar marcadores biológicos endógenos o genéticos que conjuntamente con los anteriores o aisladamente permitan al médico inferir cual será el comportamiento a mediano y largo plazo de la enfermedad y asi poder decidir, con más elementos, el mejor tratamiento. La incorporación casi permanente de nuevas drogas con diferentes grados de potencia, mecanismos de acción y perfil de seguridad plantean un gran desafio a la hora de elegir un tratamiento inicial o pautar un cambio de medicacion por intolerancia o ineficacia de la medicación inicialmente utilizada. A manera de ejemplo podemos mencionar como un estudio del 2012 (Michael Gurevich y col.) revela que el análisis en sangre de la vía del RNA polimerasa permite identificar a aquellos pacientes que tendrán una buena evolución en su cuadro desmielinizante constituyendo el grupo identificado como EM benigna. En contrapartida, Luisa Villar y col. muestran en su estudio llevado al Congreso Americano de Neurología 2013 que el nivel de neurofilamentos en LCR se corresponde adecuadamente con la presencia de neurodegeneración en enfermedad desmielinizante marcando así probablemente un peor pronóstico evolutivo. El resultado positivo del GMS-Classifier1 (inmunoensayo en suero), en base a anticuerpos IgM contra antígenos glicanos (panel anti-gaga) se asoció con una progresión rápida de una cohorte EM a brotes y remisiones cuando se media el EDSS final mayor o igual a 4. Este resultado (Jennifer Yarden y col., 2012) y otro que vincula al mismo biomarcador (GMS classifier2) y el riesgo de conversión a EM clínicamente definida para una población de pacientes con evento desmielinizante aislado (ver gráfico 2 abajo) y hacen, de confirmarse estos hallazgos, a este biomarcador un posible co-adyuvante a la hora de evaluar inicialmente el pronóstico y la evolución de pacientes con enfermedad desmielinizante.

4 Gráfico 2. Muestra el riesgo evolutivo de convertir a EM de una cohorte de pacientes con gms positiva vs los negativos (Georgina Arrambide y col., 2013). BIOMARCADORES DE RESPUESTA A UNA DETERMINADA TERAPÉUTICA: la prometedora posibilidad de encontrar un biomarcador (mas probablemente de tipo genético) que permita determinar con mayor precisión cuál será la respuesta de un individuo a tal o cual terapia abre un horizonte alentador para un mejor enfoque terapéutico de esta invalidante enfermedad. Varios ensayos vinculan estudios de expresión génica y la posibilidad de determinar la respuesta a determinados agentes terapéuticos. Por ejemplo en sangre periférica los estudios de Anis Saar y col. del año 2013 han mostrado tener buena sensibilidad y especificidad como para predecir la adecuada respuesta de pacientes con EM a la terapia con interferon beta 1B o con acetato de glatiramer luego de 6 meses de tratamiento. BIOMARCADORES DE RIESGO PARA PREDECIR EVENTOS ADVERSOS ANTE DETERMINADA TERAPEUTICA: Uno de los ejemplos más claros en este campo es la determinación del riesgo para el uso de un anticuerpo monoclonal : el natalizumab Hoy se ha podido determinar que la presencia de Anticuerpos IgG para el virus JC aumenta el riesgo del paciente para padecer una Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) si recibe tal droga. Este parametro

5 sumado a si el paciente a estado expuesto previamente a drogas inmunosupresoras y la cantidad de dosis de natalizumab recibida marcan el riesgo global de sufrir esta tan temida complicacion cuya morbi mortalidad es muy alta (ver abajo algoritmo en gráfico 3). Gráfico 3. Algoritmo que determina el riesgo DE LMP para el uso de Natalizumab (NTZ) de acuerdo a los biomarcadores actualmente conocidos. Tomado y modificado en parte de O. Fernández y col., 2011.

6 Los biomarcadores también permiten inferir mecanismos de acción patogénica en determinadas enfermedades, por ejemplo en el campo de la EM se ha n descripto múltiples biomarcadores que sugieren la presencia de una alteración en la barrera hematoencefálica, este hallazgo permitiría delinear nuevas dianas terapéuticas destinadas a buscar nuevas drogas más efectivas o cuya mecanismo de acción se pueda sumarse a los de las drogas actualmente utilizadas. En resumen los biomarcadores están permitiendo lograr: MEDICINA MÁS PERSONALIZADA TANTO EN LA FAZ DIAGNÓSTICA COMO TERAPÉUTICA. DIAGNÓSTICO CERTERO Y PRECOZ. DEFINIR PRONÓSTICO A CORTO Y LARGO PLAZO ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO MAS EFICAZ Y CON MENORES EFECTOS SECUNDARIOS. MEJORAR EL CONOCIMIENTO ETIOPATOGÉNICO. NUEVAS DIANAS TERAPEÚTICAS NUEVAS MEDIDAS PREVENTIVAS MEJORAR EL CONOCIMIENTO ETIOPATOGÉNICO. MUESTRAS MÁS HOMOGÉNEAS SELECCIONAR LOS PACIENTES POTENCIALMNETE RESPONDEDORES TRATAMIENTO PRECOZ UTILIZAR DIANAS DE RESPUESTAS TERAPÉUTICAS PRECOCES Dr. Daniel Raúl Zuin Médico Neurólogo Clínico L.AR.SM