MONOGRAFÍA DE PRODUCTO LACTANZA hereditum

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1 MONOGRAFÍA DE PRODUCTO LACTANZA hereditum

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3 Índice 1. La lactancia materna 4 2. Problemas durante la lactancia: Mastitis 7 3. La microbiota de la glándula mamaria Probióticos Probióticos Efectos beneficiosos de los probióticos de la leche materna Lactobacillus fermentum Estudios preclínicos de Lactobacillus fermentum Ensayos clínicos de Lactobacillus fermentum CECT5716 en mastitis Tratamiento de la mastitis infecciosa durante la lactancia Tratamiento de los primeros síntomas de mastitis Ensayo clínico en la prevención de mastitis Seguridad de Lactobacillus fermentum CECT LACTANZA hereditum Bibliografía 30

4 01 La lactancia materna La nutrición durante los primeros meses de vida de un bebé es muy importante, tanto que incluso puede determinar efectos en el desarrollo humano a largo plazo 1. Durante mucho tiempo, la nutrición pediátrica tan solo se ha preocupado de proporcionar una dieta que suministrara los nutrientes necesarios para el correcto crecimiento y desarrollo de los niños. En los países desarrollados se está produciendo un incremento de trastornos de base inmunológica. Este incremento está relacionado con la higiene y la nutrición, puesto que la estimulación del sistema inmune es necesaria para que este madure plenamente y pueda desarrollar respuestas adecuadas en futuras exposiciones, tanto a microorganismos como a alérgenos 2. Además, actualmente ha surgido el concepto de alimentos funcionales, que además de aportar los nutrientes recomendados, ejercen efectos beneficiosos sobre una o más funciones del organismo, fomentando la salud y/o reduciendo el riesgo de enfermedad 3. Ambos conceptos, la hipótesis de higiene/nutrición y el concepto de alimentos funcionales, han llevado a un replanteamiento de la nutrición pediátrica. La leche materna contiene una combinación única de proteínas, carbohidratos, lípidos, minerales y vitaminas que asegura el correcto crecimiento y desarrollo del niño. Además, también contiene compuestos bioactivos responsables de una amplia gama de beneficios, tales como la promoción de la maduración del sistema inmune y la protección contra las infecciones 4. La lactancia materna es una fuente importante de bacterias lácticas para el bebé 5, por lo que no es de extrañar que existan diferencias entre la microbiota intestinal de niños que reciben lactancia materna y la microbiota de niños alimentados con fórmulas infantiles 2. El desarrollo de múltiples fórmulas infantiles, junto con la comodidad de su administración, llevó durante un tiempo a la disminución de la lactancia materna, sin embargo, tras la demostración de sus beneficios múltiples en el desarrollo y crecimiento del niño, se ha vuelto a incrementar el interés en la lactancia materna. La leche materna contiene una combinación única de nutrientes que asegura el correcto crecimiento y desarrollo del niño La OMS recomienda la lactancia materna exclusiva hasta los 6 meses y que, llegada esta edad, el destete se realice de forma gradual, de manera que la lactancia se mantenga durante un tiempo no inferior a los 2 años 6. Debido a todo lo citado anteriormente, la lactancia constituye un derecho fundamental para el niño 6. 4

5 La lactancia constituye un derecho fundamental para el niño 6 Los beneficios de la lactancia materna se extienden también a la salud de las madres lactantes: Ayuda a recuperar el aspecto físico, facilitando la pérdida de peso 7. Favorece la involución del útero, ya que la succión estimula las contracciones uterinas 8. Reducción del riesgo de cáncer de ovario y de mama 9,10. Reducción del riesgo de fractura de cadera durante la menopausia 11. Ofrece ventajas psicológicas: tranquiliza al bebé, da seguridad a la madre y fortalece su vínculo 12. En la actualidad se reconoce que la leche materna es el mejor alimento para el recién nacido, sin embargo, en el momento en que surge cualquier problema en la lactancia materna se produce su abandono. Estos problemas originan molestias importantes y disminuyen la confianza de las madres en su capacidad de amamantar 12. La lactancia materna es un acto natural, pero al mismo tiempo es un comportamiento aprendido. Numerosas investigaciones han demostrado que las madres y otros cuidadores necesitan apoyo activo para iniciar y mantener prácticas apropiadas de lactancia materna 6. Para que el amamantamiento sea eficaz es necesaria una postura correcta, tanto de la madre como del lactante y un enganche eficaz. Muchos de los problemas que con frecuencia conducen al abandono de la lactancia se deben a una mala posición o a un agarre defectuoso 12, la mayoría de estos problemas podría prevenirse evitando la separación madre-hijo tras el parto hasta la primera toma del pecho. Una técnica de amamantamiento inapropiada, en la mayoría de los casos, puede ser la causa subyacente de las grietas que aparecen durante el periodo de lactancia. Una mala técnica también puede ser el desencadenante del Síndrome de Raynaud del pezón, episodios de vasoespasmo seguidos de vasodilatación en la zona del pezón después de iniciada la toma y tras finalizarla 12. Cuando la leche no se extrae del pecho eficientemente, otro de los problemas que puede surgir es la estasis de la leche. Las causas incluyen mal agarre del niño al pecho, succión inefectiva, restricción de la frecuencia o duración de las tomas, el bloqueo de los conductos lácteos, sobreproducción de leche y/o estar lactando a más de un niño 13. Durante la plétora fisiológica los pechos pueden estar muy llenos, esto es fisiológico y se resuelve rápidamente mediante la succión efectiva y el vaciamiento de la leche por el niño, aunque esta situación puede desembocar en ingurgitación 13. Cuando se produce ingurgitación, el pecho está repleto tanto de leche como de líquido tisular, estando obstruido tanto el drenaje venoso como el linfático, el flujo de leche obstaculizado y la presión en los conductos lácteos y alveolos aumentada 13. 5

6 La aparición de mastitis es la principal causa del abandono de la lactancia 14 Tanto en la plétora fisiológica como en la ingurgitación, se afecta habitualmente la totalidad de ambos pechos y, aunque ambas afecciones se confunden a menudo, hay diferencias importantes entre ambas situaciones 13 : Un pecho lleno se nota caliente, duro y firme, no estando brillante, ni edematoso ni enrojecido. Habitualmente, la leche fluye bien, incluso goteando espontáneamente, por lo que al niño le resulta fácil succionar y vaciar el pecho. Un pecho ingurgitado está agrandado, hinchado y doloroso, pudiendo estar brillante y edematoso con áreas enrojecidas difusas, además, el pezón puede estar estirado y aplanado. La desaparición de la secreción protectora de las glándulas de Montgomery en madres afectadas de dermatitis o tras el lavado excesivo de la zona, puede favorecer la irritación de la piel del pezón y de la areola, lo que da lugar al eccema del pezón 12. La aparición de mastitis, que es la principal causa médica del abandono de la lactancia 14, junto con los problemas mencionados anteriormente y el estilo de vida socio-económico actual, es lo que causa que tan sólo el 18% de mujeres en periodo de lactancia cumplan la recomendación de la OMS de realizar una lactancia exclusiva hasta los seis meses. 6

7 02 Problemas durante la lactancia: mastitis La mastitis consiste en la inflamación de uno o varios lóbulos de la glándula mamaria, acompañada o no de infección 13. La mastitis consiste en la inflamación de uno o varios lóbulos de la glándula mamaria, acompañada o no de infección 13 En los seres humanos, la mastitis lactante se define como una inflamación aguda del tejido conjuntivo interlobular dentro de la glándula mamaria 15, mientras que la mastitis no lactante es una reacción inflamatoria localizada de las estructuras secretoras o no secretoras del seno 16. La mastitis lactante es una enfermedad que conlleva un elevado impacto económico, social y de salud pública, siendo la causa médica más frecuente del destete precoz 17. La mastitis es más frecuente en la segunda y tercera semana postparto, y la mayoría de estudios señalan que entre el 74% y el 95% de los casos ocurren en las primeras 12 semanas. Sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento de la lactancia, incluso en el segundo año 13. Se han planteado las mastitis infecciosas como el resultado de una disbiosis de la microbiota fisiológica de la glándula mamaria La prevalencia de la mastitis se encuentra infravalorada debido a diversos factores: ausencia de protocolos para la recogida de leche materna, falta de tradición en el análisis microbiológico de leche humana y dudas a la hora de interpretar los resultados 21. Determinados autores proponen una clasificación de las mastitis según su sintomatología, clasificándolas en mastitis agudas, subagudas y subclínicas 14. Si atendemos al diagnóstico actual de las mastitis, dicha etiqueta diagnóstica se refiere a las mastitis agudas. La sintomatología menor que conlleva esta nueva clasificación (mastitis subagudas o las subclínicas) precisa de un correcto diagnóstico de tipo sintomático Si atendemos al diagnóstico actual de las mastitis, dicha etiqueta diagnóstica se refiere a las mastitis agudas. La sintomatología menor que conlleva esta nueva clasificación (mastitis subagudas o las mastitis subclínicas) precisa de un correcto diagnóstico de tipo sintomático. Para el tratamiento de los diferentes tipos de mastitis sería deseable disponer de los resultados de un cultivo y de un antibiograma, pruebas que no se realizan normalmente 14. La prevalencia de mastitis ha oscilado entre el 3 y el 33%, lo que se debe a que las mastitis subagudas y subclínicas, que representan el 90% del total de mastitis, son muy difíciles de diagnosticar 13,22. En la última revisión realizada por la Cochrane se estima que la prevalencia de mastitis puede llegar hasta el 33% 23. 7

8 Las mastitis son el resultado, en la inmensa mayoría de los casos, de un proceso de disbacteriosis de la glándula mamaria. En estos casos, algunas de las especies bacterianas que normalmente están presentes en la leche humana aumentan su crecimiento por encima de los límites normales (Staphylococos), mientras que otras lo disminuyen, incluso llegando a desaparecer (Lactobacilos) 14. Epitelio mamario Areola mamaria Bacterias Flujo de leche fisiológico Bacterias Bacterias en leche ( 10 3 /ml) Población heterogénea Epitelio mamario Grieta Infiltrado inflamatorio Bacterias Flujo de leche anómalo Bacterias Infiltrado inflamatorio Obstrucción Ampolla de leche (calcio + bacterias) Bacterias en leche (>10 4 /ml) Población homogénea Figura 1. Representación esquemática del epitelio y los conductos mamarios en condiciones fisiológicas (A) y en una situación de mastitis (B). Las flechas rosas indican el aumento de presión de la leche al pasar por una luz disminuida. Esta presión sobre una zona inflamada es la responsable de los típicos «pinchazos» 8

9 Hay dos factores que pueden favorecer la mastitis. El primero es la respuesta del sistema inmunitario y su interacción con la cepa bacteriana que causa la infección 20 y, el segundo, se refiere al uso indiscriminado de antibióticos por parte de la madre durante el último tercio del embarazo, en el momento del parto y/o la lactancia 18,20 Los síntomas de las mastitis agudas se deben a que Staphylococcus aureus, principal causante, sintetiza toxinas y provoca una gran alteración del tejido mamario. Puesto que la glándula mamaria tiene una gran vascularización durante la lactancia, una parte importante de las toxinas se absorbe, pasa a la circulación sistémica y provoca un cuadro muy semejante al de la gripe 14. La incidencia de mastitis con absceso es de 0,4-0,5% de las lactantes, mayoritariamente por Staphylococcus aureus meticilina-resistente, debido a que el tejido mamario reacciona tratando de aislar a las bacterias causantes de la mastitis 24,25. Se han propuesto diversos factores que pueden favorecer el desarrollo de una mastitis infecciosa 8, sin embargo, en la actualidad sabemos que hay dos que destacan por su importancia. El primero es la respuesta del sistema inmunitario y su interacción con la cepa bacteriana que causa la infección 15 y, el segundo, se refiere al uso indiscriminado de antibióticos por parte de la madre durante el último tercio del embarazo, en el momento del parto y/o la lactancia 18,20. Normalmente, cuando hay sintomatología de cuadro agudo se prescribe un tratamiento antibiótico, hay que tener en cuenta que la concentración de antibióticos en la leche no es directamente proporcional a la dosis administrada 14. El tratamiento con antibióticos puede no solucionar el problema y causar resistencias. Actualmente, el porcentaje de mastitis que se curan con antibioterapia es bajo 26. Este hecho se debe a tres razones fundamentales 14 : la primera, un aumento de cepas resistentes a los antibióticos 27, en segundo lugar la formación de biofilms, dentro de los cuales se produce adhesión y aglomeración bacteriana 28, y en tercer lugar la coexistencia de cepas con distinta sensibilidad a los antibióticos. Las denominadas, en esta nueva clasificación, mastitis subagudas se presentan con dolor local en forma de pinchazos, calambres o sensación de quemazón, pero sin enrojecimiento de la zona (o muy leve) y sin afectación sistémica. Debido a que estos síntomas no son tan fáciles de diagnosticar como los síntomas de las mastitis agudas, hay una infravaloración e infradiagnóstico de este tipo de mastitis 19,20. Este tipo de mastitis suelen ser crónicas y/o recurrentes debido a que el principal organismo que las causa, Staphylococcus epidermidis, tiene tendencia a realizar este tipo de infecciones 29. También pueden ser causadas por estreptococos de los grupos viridans/mitis (como S. mitis o S. salivarius) y algunas especies del género Corynebacterium 30,31. En ocasiones, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa-negativos también pueden causar abscesos 24,25. Tanto las mastitis agudas como las subagudas suelen ir acompañadas de zonas de induración dentro del pecho y, en ocasiones, de grietas 19,20. 9

10 Finalmente se habla de mastitis subclínicas, las que no presentan dolor pero sí problemas en la secreción de leche 20. Suelen ser causadas por las mismas especies bacterianas que las subagudas, pero no alcanzan concentraciones que llegan a provocar dolor, aunque el resto de síntomas sí que son iguales que en las subagudas. Tabla 1. Tipos de mastitis, agentes etiológicos, sintomatología característica y tratamiento empírico propuesto Tipo Principales agentes etiológicos Sintomatología 1 Tratamiento 2 Agudas 3 Staphylococcus aureus Enrojecimiento, aumento de tamaño del pecho Zonas de induración Disminución de la secreción de leche Síntomas similares a la gripe (fiebre, dolores musculares, dolores articulares, escalofríos...) Abscesos Antibiótico: Amoxicilina/ácido clavulánico (1.000/62,5 mg, cada 8-12 h durante 7-10 días) Cloxacilina Cefalosporinas Antiinflamatorios: Alternar paracetamol e ibuprofeno, 600 mg 2-4 veces/ día Subagudas 4 Staphylococcus epidermidis Streptococcus mitis Streptococcus salivarius Rothia spp. Corynebacterium spp. Dolor en el pecho (pinchazos, calambres, sensación de quemazón) Zonas de induración en el interior del pecho Disminución en la secreción de leche La leche sale por 1-2 orificios y escurre/gotea Niños: tomas largas y/o frecuentes Probióticos (1 x 10 9 ufc, 3 veces al día): Lactobacillus salivarius Lactobacillus fermentum Lactobacillus reuteri Otras especies de Lactobacillus (de venta en farmacias) Antibióticos (en caso de ser ineficaz el tratamiento con probióticos): Alternan momentos en los que están relajados con fases en las que hacen un amamantamiento agresivo (tiran del pezón, movimientos característicos de cabeza) Ciprofloxacino (750 mg, cada 12 h durante 7-10 días) Cotrimoxazol Antiinflamatorios: ibuprofeno 600 mg, 2-4 veces/día Subclínicas Staphylococcus epidermidis Streptococcus mitis Streptococcus salivarius Rothia spp. Ausencia de dolor Resto similar al de las subagudas Probióticos (1 x 10 9 ufc, 3 veces al día): Lactobacillus salivarius Lactobacillus fermentum Lactobacillus reuteri Otras especies de Lactobacillus (de venta en farmacias) 1. Todos los tipos de mastitis pueden cursar con presencia o ausencia de grietas. 2. Siempre es conveniente realizar un cultivo y un antibiograma por si las cepas causantes de la mastitis fuesen resistentes a los antibióticos propuestos. 3. El tratamiento de las mastitis agudas con antibióticos puede conducir a una mastitis subaguda. 4. Las mastitis subagudas pueden evolucionar a mastitis crónicas o recurrentes. 10

11 Se ha demostrado que ciertos lactobacilos aislados de leche humana representan una alternativa igual o más eficaz que los antibióticos para el tratamiento de las mastitis, y no presentan los efectos secundarios de estos (candidiasis, trastornos digestivos...) 32,33 Para el tratamiento de los cuadros clínicos compatibles con mastitis subagudas y subclínicas se ha propuesto el uso de probióticos. Actualmente ya se dispone de dos ensayos clínicos que han demostrado que ciertos lactobacilos aislados de leche humana representan una alternativa igual o más eficaz que los antibióticos para el tratamiento de las mastitis, y no presentan los efectos secundarios de estos (candidiasis, trastornos digestivos...) 32,33. Mención aparte merece la creencia de que la Candida albicans es una de las principales causas de mastitis o de dolor en los pezones, pero el aislamiento de levaduras en casos de mastitis es muy raro. Además, los casos de candidiasis mamarias publicados no presentan ninguna evidencia microbiológica 34,35. Posiblemente un exceso de C. albicans en la cavidad bucal del niño transfiere levaduras a la piel del pecho de la madre, lo que explica que en la leche de estas mujeres se pueda detectar una pequeña concentración de levaduras

12 03 La microbiota de la glándula mamaria Hasta hace muy pocos años se consideraba que la leche materna era estéril, pero actualmente se sabe que la leche materna de una mujer sana contiene microorganismos. De hecho, la microbiota mamaria, a diferencia de la existente en otras localizaciones, tiene una naturaleza transitoria, puesto que la glándula mamaria, en situaciones fisiológicas, únicamente secreta fluido biológico desde el último tercio del embarazo (precalostro) hasta el final del destete 36. Un lactante que ingiera aproximadamente 800 ml de leche al día recibe entre 10 5 y 10 7 bacterias, siendo las bacterias que se aíslan con mayor frecuencia de los géneros Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Weissella y Leuconostoc 5,32 Un lactante que ingiera aproximadamente 800 ml de leche al día recibe entre 10 5 y 10 7 bacterias, siendo las bacterias que se aíslan con mayor frecuencia de los géneros Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Lactococcus, Lactobacillus, Weissella y Leuconostoc 5,37. Estas bacterias se aíslan fácilmente de leche obtenida en países muy diferentes, lo que sugiere que realmente constituyen la microbiota natural de este fluido biológico 18. Todavía no se conocen con exactitud los mecanismos por los que ciertas bacterias no patógenas podrían atravesar el epitelio intestinal de personas sanas, por lo que existe controversia sobre el origen de las bacterias en la leche materna. Estudios recientes sugieren que, al menos, una parte sustancial de las bacterias comensales existentes en la leche materna podrían proceder de la microbiota intestinal de la madre 18. En mujeres embarazadas, con placenta totalmente normal, se ha visto que se produce la translocación de lactobacilos del aparato digestivo al líquido amniótico. Este hecho se ha asociado a una menor tasa de prematuridad, por lo que este mecanismo de translocación es beneficioso 38. El primer mecanismo del paso extraintestinal de bacterias descubierto fue el que se realiza a través de las células M (inva-dependent). En la actualidad también se sabe que pueden pasar a través de las células dendríticas existentes en la lámina propia, éstas penetran el epitelio intestinal intacto y captan bacterias directamente de la luz intestinal (invaindependent, CD18-dependent) 39. Las bacterias pueden propagarse de este modo a través del tejido linfoide asociado a mucosas 40. Las hormonas lactogénicas, que se producen durante los últimos meses de gestación y la lactancia, establecen la ruta enteromamaria, acumulándose células del sistema inmunitario de origen 12

13 intestinal en la glándula mamaria 41. Estos procesos enteromamarios implican la interacción de las células del epitelio intestinal, las bacterias intestinales y las células del sistema inmunitario del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal 40. Además de esta capacidad de translocación, las bacterias del intestino materno deberían reunir, al menos, otras dos propiedades para alcanzar primero el epitelio de la glándula mamaria y, después, el intestino del niño: capacidad para sobrevivir durante el tránsito por la circulación sistémica y capacidad para sobrevivir durante el tránsito por el aparato digestivo

14 04 Probióticos 4.1 Probióticos Debido a los problemas que presentan los antibióticos frente al tratamiento de las mastitis, se está comenzando a introducir el uso de probióticos en el tratamiento de las mastitis. La bacterioterapia utiliza bacterias comensales o probióticas para prevenir o tratar la colonización del hospedador por parte de bacterias patógenas. Se basa en el principio de exclusión competitiva, según el cual ciertas bacterias no patógenas se imponen sobre las patógenas cuando compiten por el mismo nicho ecológico 19,20,42. Es conveniente diferenciar entre probióticos y prebióticos: Probióticos: Productos que contienen microorganismos definidos y viables en grado suficiente para modificar la microflora de un compartimento del huésped, ejerciendo así un efecto beneficioso sobre la salud de éste 43. Prebióticos: Ingredientes alimentarios no digeribles que, selectivamente, favorecen el desarrollo de un determinado grupo de microorganismos existente ya en el individuo 43. Debido a los problemas que presentan los antibióticos frente al tratamiento de las mastitis, se está comenzando a introducir el uso de probióticos en el tratamiento de las mastitis La leche materna satisface todos los requerimientos nutricionales de los recién nacidos y, adicionalmente, diversos estudios han demostrado que la lactancia protege a los neonatos 44,45. Por este motivo, el aislamiento de bacterias probióticas a partir de leche materna resulta muy interesante, además, estas bacterias son de origen humano, su ingestión infantil prolongada no produce efectos adversos y están adaptadas a mucosas y a sustratos lácteos Efectos beneficiosos de los probióticos de la leche materna El efecto protector de la leche materna sobre los recién nacidos podría deberse a la acción combinada de una serie de componentes presentes en el calostro y/o en la leche materna (inmunoglobulinas, células inmunocompetentes, ácidos grasos antimicrobianos, poliaminas, oligosacáridos fucosilados, lisozima, lactoferrina y otras glucoproteínas y péptidos antimicrobianos), los cuales podrían inactivar las bacterias y/o los virus patogénicos de manera individual, aditiva o, incluso, actuando de forma sinérgica 46. Además, la leche materna también constituye una fuente excelente y continua de bacterias comensales para el intestino del recién nacido 5,37. 14

15 Las bacterias lácticas aisladas de leche materna desempeñan un papel muy importante en las barreras microbiológicas primarias que se forman en las mucosas con el fin de prevenir infecciones 42,47,48. Esta actividad antimicrobiana de la leche materna se pierde tras un proceso de pasteurización 44 Las bacterias lácticas aisladas de leche materna desempeñan un papel muy importante en las barreras microbiológicas primarias que se forman en las mucosas con el fin de prevenir infecciones 42,47,48. Esta actividad antimicrobiana de la leche materna se pierde tras un proceso de pasteurización 49. De hecho, una de las principales causas de muerte en la edad infantil son las enfermedades infecciosas, dentro de las cuales las infecciones respiratorias y gastrointestinales son las más frecuentes 46. Los niños que no han sido alimentados con leche materna tienen una probabilidad 17 veces mayor de ser hospitalizados por neumonía que los que han sido amamantados 50, además, algunos estudios sugieren que el riesgo de muerte por diarrea aumenta 14,2 veces en niños no amamantados 51. Asimismo, la lactancia materna se ha relacionado con una menor incidencia de otitis media, infecciones urinarias y meningitis causada por Haemophilus influenzae 52. Las bacterias intestinales son uno de los estímulos más importantes para el desarrollo del tejido linfoide asociado a la mucosa intestinal. Por otro lado, la homeostasis del sistema inmunitario depende también de la colonización microbiana intestinal, en este sentido se ha descrito que la administración de determinados probióticos a los lactantes supone una reducción de la incidencia de fenómenos alérgicos 53 e incluso una reducción de la incidencia de procesos inflamatorios, como la enterocolitis necrosante 46. Diferentes estudios han demostrado una mayor producción de anticuerpos en niños amamantados y vacunados frente a la poliomielitis, el tétanos y la difteria 54. La lactancia materna exclusiva durante los primeros meses de vida se ha asociado con tasas significativamente más bajas de asma y dermatitis atópica en la población infantil 18. Las bacterias comensales de la leche materna podrían desempeñar un papel en este efecto protector, ya que se ha descrito que algunos lactobacilos de origen humano pueden prevenir la aparición de atopia mediante diversos mecanismos 53,55. Los lactobacilos aislados de leche materna poseen un potencial probiótico similar o superior al de ciertas cepas de lactobacilos comerciales, como L. rhamnosus GG, L. casei inmunitas o L. johnsonii 47,48 Los lactobacilos aislados de leche materna poseen un potencial probiótico similar o superior al de ciertas cepas de lactobacilos comerciales, como L. rhamnosus GG, L. casei inmunitas o L. johnsonii 47,48. Además, conviene tener en cuenta que entre las bacterias aisladas normalmente de la leche materna existen algunas especies, como Lactobacillus fermentum, L. gasseri, L. plantarum, L. rhamnosus, L. salivarius o E. faecium, que se incluyen habitualmente entre las potencialmente probióticas

16 05 Lactobacillus fermentum Tal como se ha comentado anteriormente, los problemas asociados a la difusión de bacterias resistentes a antibióticos está aumentando el interés por la bacterioterapia, siendo la leche materna una excelente vía para la búsqueda de nuevas cepas probióticas. De todas las bacterias presentes en la leche materna sana se han seleccionado aquellas cepas con mayor capacidad probiótica mediante un método de cribado, en el cual se han considerado más de 40 criterios diferentes relacionados con la seguridad, funcionalidad y aspectos tecnológicos 56. Una de las cepas aisladas de la leche materna por su enorme potencial probiótico fue Lactobacillus fermentum 47,48 A. Seguridad - Taxonomía: Bioquímica (API CH50, SDS-protein) y genética (16S, RAPD, AFLP, TGGE) - Producción de aminas biógenas: tiramida, histamina, cadaverina, putrescina - Actividades enzimáticas: degradación de mucinas, actividad proteolítica, actividad glucuronidasa - Resistencia a antibióticos: valor MIC - Otros: infectividad, virulencia B. Funcionalidad - Resistencia al tracto digestivo: ácidos, sales biliares, modelo digestión global - Capacidad fermentiva: azúcares simples, oligosacáridos, azúcares complejos y fibras - Colonización intestinal: adhesión a células intestinales (caco-2, HT-29), estudios de competencia - Producción de metabolitos: SCFA, cobalamina, glutatión, oligosacáridos, PUFAs - Producción de sustancias antimicrobianas: actividad bactericida, reuterina, bactericinas, H 2 O 2 - Parámetros inmunológicos: producción de citoquinas, activación de linfocitos, fagocitosis - Otros: estimulación mucinas C. Aspectos tecnológicos - Crecimiento en medio de cultivo mínimo, velocidad, producción total de biomasa - Estabilidad: calor, sales, ph, presión osmótica En función de la respuesta de cada cepa a los diferentes análisis se les otorgó una puntuación. La suma de todas las puntuaciones sirvió para hacer una comparativa entre las diferentes cepas y ver su capacidad probiótica. 16 El resultado fue la selección de tres cepas aisladas de leche materna por su enorme potencial probiótico 47,48. Lactobacillus fermentum CECT5716 Lactobacillus gasseri CECT5714 Lactobacillus salivarius CECT5713

17 Estas 3 cepas probióticas se han registrado con el nombre hereditum. Las cepas probióticas hereditum poseen estatus QPS ( quallified presumption of safety ) de la Agencia Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA). Esta certificación se otorga a aquellas cepas que por su historia de uso y consumo en la población cuentan con todas las garantías de seguridad no necesitando la realización de más estudios adicionales de seguridad. Distintos estudios preclínicos y clínicos, así como de tipo galénico y de estabilidad, han permitido comercializar el Lactobacillus fermentum CECT5716 con el nombre de LACTANZA hereditum 5.1. Estudios preclínicos de Lactobacillus fermentum De las tres cepas citadas anteriormente se seleccionó a Lactobacillus fermentum como potencial probiótico para el tratamiento de la mastitis. Primero se tenía que comprobar que Lactobacillus fermentum poseía la capacidad para sobrevivir durante el tránsito por el aparato digestivo. Se realizó un estudio in vitro donde se simulaban las condiciones presentes en el estómago e intestino humano y se comprobó la resistencia de Lactobacillus fermentum a las condiciones del tracto gastrointestinal y su capacidad de adhesión a las células intestinales. También, se analizó la capacidad antimicrobiana de la cepa frente a diferentes microorganismos patógenos. En este estudio se comprobó que Lactobacillus fermentum presenta excelentes propiedades probióticas como demuestra su resistencia a las condiciones presentes en el tracto gastrointestinal, su elevado porcentaje de adhesión a las células intestinales y su capacidad antimicrobiana frente a diferentes patógenos 47. En este estudio se comprobó que Lactobacillus fermentum presenta excelentes propiedades probióticas, como demuestra su resistencia a las condiciones presentes en el tracto gastrointestinal, su elevado porcentaje de adhesión a las células intestinales y su capacidad antimicrobiana frente a diferentes patógenos 47 Antes de realizar ensayos clínicos en humanos con Lactobacillus fermentum se realizó un ensayo preclínico de seguridad. El objetivo de este estudio fue evaluar la sensibilidad a antibióticos, la potencial toxicidad y la capacidad de translocación de Lactobacillus fermentum después de su administración oral a ratones 57. Los resultados de este estudio demostraron que la administración oral de Lactobacillus fermentum CECT5716 no tuvo efectos adversos en ratones, no hubo diferencias significativas en el peso corporal o la ingesta de alimentos entre el control y los ratones tratados con probióticos, no se observó bacteriemia y no había translocación bacteriana asociada al tratamiento con el hígado o el bazo. Además, los marcadores de estrés oxidativo no fueron diferentes en los ratones control y tratados 17

18 con probióticos. Estos resultados sugieren que la cepa Lactobacillus fermentum CECT5716 no es patógena para los ratones, incluso en dosis veces mayor que la normalmente consumida en humanos (expresado por kg de peso corporal) Ensayos clínicos de Lactobacillus fermentum CECT5716 en mastitis Debido al potencial probiótico de Lactobacillus fermentum CECT5716, se han realizado tres ensayos clínicos para determinar el uso de Lactobacillus fermentum CECT5716 en mastitis y las complicaciones que se generan durante la lactancia materna. Actualmente se disponen de tres ensayos clínicos de Lactobacillus fermentum en mastitis, dos de ellos ya finalizados, y un tercero en marcha Tratamiento de la mastitis infecciosa durante la lactancia 32 Objetivo Evaluar y comparar la eficacia de la administración oral de Lactobacillus fermentum CECT5716 o Lactobacillus salivarius CECT5713, dos cepas de lactobacilos aislados a partir de leche de mama, con la eficacia de la terapia antibiótica para el tratamiento de mastitis durante la lactancia. Métodos En el estudio participaron un total de 352 mujeres con síntomas de mastitis. Todas ellas cumplieron los siguientes criterios: En el estudio participaron un total de 352 mujeres con síntomas de mastitis Criterios de inclusión Inflamación de mama Lactancia dolorosa Bacterias en leche >4 log 10 ufc/ml Leucocitos en leche >6 log 10 células/ml Criterios de exclusión Abscesos mamarios Síndrome de Raynaud Cualquier otra patología mamaria Muchas de las mujeres (n=74) presentaban grietas en la areola mamaria o el pezón. No consumiendo ninguna de ellas alimentos probióticos comerciales o suplementos durante el estudio. Las voluntarias fueron asignadas aleatoriamente a uno de los tres grupos: Grupos Tratamientos n Grupo A Lactobacillus fermentum CECT5716 9x10 9 ufc 124 Grupo B Lactobacillus salivarius CECT5713 9x10 9 ufc 127 Grupo C Control (tratamiento antibiótico: amoxicilina, cotrimoxazol, cloxacilina, eritromicina)

19 El estudio duró 21 días y, durante este periodo, los grupos de probiótico (A y B) consumieron diariamente una cápsula con probiótico liofilizado (9 log 10 ufc), Lactobacillus fermentum CECT5716 en el grupo A y L. salivarius CECT5713 en el grupo B. El grupo de antibiótico, grupo C, recibió el tratamiento prescrito por su centro de atención primaria. 0 intervención 3 semanas Seguimiento 3 meses Muestras de leche Encuesta dolor Lactobacillus fermentum Lc40 CECT5716 Lactobacillus salivarius CECT5713 Control group Tanto al inicio del estudio (día 0) como al final del estudio (día 21) se recogieron las siguientes variables: Variable principal Variables secundarias Carga de bacterias en leche materna Dolor asociado a la lactancia Abandono de lactancia Tasa de recurrencia de mastitis Candidiasis vaginal Flatulencia Resultados Recuento bacteriano en las muestras de leche Los valores medios del recuento total de bacterias en la leche fueron muy similares en los 3 grupos al inicio del estudio, encontrándose diferencias al final del estudio en los tres grupos. Se observaron reducciones medias en el recuento total de bacterias en los grupos A y B respectivamente, mientras que en el grupo de antibióticos la reducción fue significativamente menor. Recuento total de bacterias Cambio (log 10 ufc/ml) A B C Figura 2. Reducción en el recuento total de bacterias (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Streptococcus mitis) de muestras de leche materna de las participantes en el estudio tras el tratamiento con probióticos (Lactobacillus fermentum CECT5716 en el grupo A y Lactobacillus salivarius CECT5713 en el grupo B) o el tratamiento con antibióticos (grupo C). Prueba de comparación múltiple no paramétrica, P = 0,001. Grupo 19

20 Todas las mujeres que decidieron interrumpir la lactancia materna durante el estudio pertenecían al grupo de antibióticos Hubo diferencias estadísticamente significativas en los recuentos bacterianos de cada especie bacteriana dominante (S. epidermidis, S. aureus y S. mitis) en los 3 grupos al final del estudio, siendo siempre inferiores en los grupos de probiótico que en el grupo de antibióticos. 4 Staphylococcus epidermidis Staphylococcus aureus Staphylococcus mitis 2 Cambio (log 10 ufc/ml) A B C A B C A B C Grupo Figura 3. Reducción en el recuento de bacterias Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Streptococcus mitis de muestras de leche materna de las participantes en el estudio tras el tratamiento con probióticos (Lactobacillus fermentum CECT5716 en el grupo A y Lactobacillus salivarius CECT5713 en el grupo B) o el tratamiento con antibióticos (grupo C). Prueba de comparación múltiple no paramétrica, P = 0,01; P = 0,001. Las reducciones más altas en los recuentos de bacterias se encontraron en el grupo B. Aunque se observa una diferencia estadísticamente significativa en la disminución de S. epidermidis entre los dos grupos de probiótico, las mujeres de ambos grupos registraron el mismo cambio en la puntuación de dolor de pecho. El mayor descenso en el recuento bacteriano se produjo en S. aureus. Los antibióticos prescritos a las mujeres del grupo C fueron: Antibiótico % Amoxicilina-ácido clavulánico 38,6 Amoxicilina 22,8 Cotrimoxazol 18,8 Cloxacilina 17,8 Eritromicina 2 Al final del estudio no se encontraron lactobacilos en las muestras de leche del grupo con antibióticos, pero sí fueron aislados en más de la mitad de las muestras de los grupos de probiótico. Evolución de los síntomas clínicos La puntuación media de dolor de mama reportada por los tres grupos al inicio del estudio fue similar, habiendo mejorado al final del estudio en los tres grupos. Al final del estudio se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las puntuaciones de dolor en los grupos de probiótico y el grupo de antibióticos, que dependían del antibiótico administrado. En contraste, la mayoría de las mujeres de los 20

21 Dolor de pecho Cambio (puntuación) Figura 4. Cambios en la escala del dolor de pecho reportados por las participantes en el estudio tras el tratamiento con probióticos (Lactobacillus fermentum CECT5716 en el grupo A y Lactobacillus salivarius CECT5713 en el grupo B) o el tratamiento con antibióticos (grupo C). Prueba de comparación múltiple no paramétrica, P = 0, A B C Grupo grupos de probióticos (88% del grupo A y 85% del grupo B) tuvieron una recuperación completa al final del estudio, mientras que el resto reportaron un malestar leve. El 11% de mujeres del grupo de antibiótico no reportaron cambio o incluso se sintieron peor. 140 GRUPO A L. fermentum CECT5716 GRUPO B L. salivarius CECT5713 GRUPO C Antibiótico 120 Número de participantes Puntuación: 0-4 Puntuación: 5-7 Puntuación: Día Figura 5. Distribución de las puntuaciones de dolor de pecho reportadas por las participantes al inicio (día 0) y al final (día 21) del estudio. Grupo A, Lactobacillus fermentum CECT5716; Grupo B, Lactobacillus salivarius CECT5713 y Grupo C, antibiótico. Las categorías de dolor de pecho fueron: 0-4, extremadamente doloroso; 5-7, molestias, y 8-10, ausencia de dolor. La tasa de recurrencia de la mastitis en el grupo de antibióticos (30,7%) fue significativamente mayor que la tasa correspondiente en los grupos de probióticos, pero no hubo diferencia entre los grupos de probióticos con respecto a este parámetro La puntuación de dolor en el pecho estaba fuertemente relacionada con el valor de la carga total de bacterias en la leche materna, tanto al inicio como al final del estudio. Los síntomas clínicos desaparecieron o mejoraron notablemente entre la mayoría de las mujeres asignadas a los grupos de probiótico, mientras que la evolución fue variable entre las asignadas al grupo de antibióticos: 21

22 El 8,9% de las mujeres que estaban recibiendo antibióticos desarrollaron candidiasis vaginal, mientras que este efecto no se observó en los grupos de probióticos. La mayor parte de los casos de candidiasis vaginal se asociaron con el uso de amoxicilina, el resto con cloxacilina o amoxicilina-ácido clavulánico Todas las mujeres que decidieron interrumpir la lactancia materna durante el estudio pertenecían al grupo de antibióticos. La tasa de recurrencia de la mastitis en el grupo de antibióticos (30,7%) fue significativamente mayor que la tasa correspondiente en los grupos de probiótico, pero no hubo diferencia entre los grupos de probiótico con respecto a este parámetro. El 8,9% de las mujeres que estaban recibiendo antibióticos desarrollaron candidiasis vaginal, mientras que este efecto no se observó en los grupos de probiótico. La mayor parte de los casos de candidiasis vaginal se asociaron con el uso de amoxicilina, el resto con cloxacilina o amoxicilina-ácido clavulánico. El 5,6% de las mujeres del grupo A informó flatulencia asociada con la ingestión del probiótico Lactobacillus fermentum cepa CECT5716, aunque todas ellas completaron el periodo de prueba. Conclusión El uso de Lactobacillus fermentum CECT5716 o L. salivarius CECT5713 parece ser una alternativa eficaz a la utilización de antibióticos comúnmente prescritos para el tratamiento de la mastitis infecciosa durante la lactancia Tratamiento de los primeros síntomas de mastitis 58 Objetivo Evaluar la eficacia de Lactobacillus fermentum CECT5716 para reducir la carga de Staphylococcus en leche materna de las mujeres lactantes que sufren de dolor de pecho. Métodos En el estudio participaron un total de 97 mujeres, todas ellas cumplieron los siguientes criterios: Criterios de inclusión Mujeres en periodo de lactancia Dolor/disconfort en el pecho Ausencia de fiebre Bacterias totales en leche > 10 3 ufc/ml Sin abscesos mamarios Las voluntarias fueron asignadas aleatoriamente a uno de los cuatro grupos: Grupos Tratamientos n Grupo A Control (Maltodextrina) 26 Grupo B Lactobacillus fermentum CECT5716 3x10 9 ufc 23 Grupo C Lactobacillus fermentum CECT5716 6x10 9 ufc 24 Grupo D Lactobacillus fermentum CECT5716 9x10 9 ufc 24 22

23 El estudio duró 21 días, recogiéndose muestras de leche y rellenando los cuestionarios de dolor cada siete días, desde el inicio hasta su finalización. 0 días 7 días 14 días 21 días - Muestras leche - Cuestionario dolor - Muestras leche - Cuestionario dolor - Muestras leche - Cuestionario dolor - Muestras leche - Cuestionario dolor Las variables del estudio fueron las siguientes: El tratamiento Lactobacillus fermentum redujo significativamente la carga de Staphylococcus a lo largo del estudio Variable principal Variables secundarias Carga de Staphylococcus en leche materna Carga bacteriana total Carga de Streptococcus Evaluación de dolor mediante escala visual Cuestionario español de dolor IL-8 IgA Información sobre la dieta Resultados Recuento bacteriano en las muestras de leche. El tratamiento con Lactobacillus fermentum redujo significativamente la carga de Staphylococcus a lo largo del estudio. En el caso del grupo D se observó el efecto más tarde, a las 2 semanas de la intervención, pero alcanzó niveles similares a los grupos B y C al final del estudio con un valor significativamente menor que el grupo control. No se encontraron diferencias significativas en la carga de Staphylococcus entre los grupos de Lactobacillus fermentum con diferente carga bacteriana. 4,1 Staphylococcus 3,9 3,7 3,5 3,3 3,1 2,9 Control 3x10 9 6x10 9 9x10 9 P < 0,05 2,7 2, Tiempo (días) Figura 6. Recuento de Staphylococcus en lecha materna (log 10 ufc/ml) 23

24 Las mujeres que tomaron L. fermentum mejoraron de forma significativa su sintomatología de dolor respecto al grupo control desde la primera semana de tratamiento Las diferencias en la eficacia de la dosis más alta (grupo D) podrían ser debidas a que el inicio de la mastitis en las mujeres del grupo D fue anterior al inicio de la mastitis de las mujeres de los grupos B y C. Un tiempo más prolongado de mastitis en las mujeres del grupo D implica mayor permanencia de Staphylococcus en la mama, por lo que esto podría hacer más difícil el desplazar el patógeno de la microbiota. Evaluación del dolor Las mujeres que tomaron Lactobacillus fermentum mejoraron de forma significativa su sintomatología de dolor respecto al grupo control, desde la primera semana de tratamiento, no encontrándose diferencias significativas entre los grupos con diferente carga de Lactobacillus fermentum. No dolor Escala dolor p = 0,001 p = 0,03 Control 3x10 9 6x10 9 9x10 9 Dolor Dolor Tiempo (días) Figura 7. Valoración de la evolución del dolor a lo largo del tiempo del estudio. Escala visual comprendida entre 1, mucho dolor, hasta 10, sin dolor. En cuanto a los resultados obtenidos con el cuestionario español de dolor, las mujeres en los grupos de probiótico mejoraron de forma significativa la intensidad de dolor sensorial, la afectiva y la evaluativa. 6 Evaluación del dolor (21 días) Escala de Intensidad Control 3x10 9 6x10 9 9x10 9 P < 0,0001 Valor intensidad sensorial Valor intensidad afectiva Grupos Valor intensidad actual Valor intensidad evaluativa Figura 8. Evaluación de la intensidad del dolor a lo largo del estudio por el cuestionario español de dolor. 24

25 La ingesta de Lactobacillus fermentum CECT5716 reduce la carga de Staphylococcus en la leche de mujeres con dolor en el pecho durante la lactancia, aliviando los síntomas Resultados La ingesta de Lactobacillus fermentum CECT5716 reduce la carga de Staphylococcus en la leche de mujeres con dolor en el pecho durante la lactancia, aliviando los síntomas. No se han observado diferencias significativas entre las diferentes dosis de Lactobacillus fermentum CECT5716. La carga de Staphylococcus se relaciona con el grado de dolor, puesto que cuando disminuye esta carga también lo hace el dolor Ensayo clínico en la prevención de mastitis Objetivo Evaluar el efecto de Lactobacillus fermentum sobre la incidencia de mastitis. Métodos En el estudio participarán un total de 600 mujeres, todas ellas deben cumplir los siguientes criterios: Criterios de inclusión Mujeres sanas con desarrollo del embarazo normal Parto entre las 37 y 42 semanas de gestación Mujeres sanas que han recibido antibioterapia durante el parto El parto tuvo lugar 1-4 días antes del reclutamiento Firme intención de dar el pecho a sus hijos durante al menos 16 semanas Criterios exclusión Patologías mamarias que dificulten o imposibiliten la lactancia materna Patologías graves en el bebé que dificulten o imposibiliten la lactancia materna Baja expectativa de cumplimiento con el protocolo del estudio Las voluntarias están siendo asignadas aleatoriamente a uno de estos grupos: Grupos Tratamiento n Grupo A Control (maltodextrina) 300 Grupo B Lactobacillus fermentum CECT5716 3x10 9 ufc

26 El estudio durará 16 semanas, recogiéndose muestras de leche cada cuatro semanas, desde el inicio hasta la finalización del estudio. 1-4 días postparto 4 semanas 8 semanas 12 semanas 16 semanas V1 L. fermentum CECT5716 3x10 9 ufc/día V2 V3 V4 V5 Placebo (maltodextrina) Las variables del estudio serán las siguientes: Variable principal Variables secundarias Incidencia de mastitis Recuentos de especies bacterianas en leche materna Recuentos de especies bacterianas en muestras fecales de los niños Crecimiento de los niños Incidencia de infecciones en niños Marcadores inflamatorios en leche Resultados Este estudio está en marcha actualmente, se prevé su finalización a último trimestre de 2014 o primero de Seguridad de Lactobacillus fermentum CECT5716 Hay varios estudios de Lactobacillus fermentum en los que se ha visto que su administración presenta una serie de beneficios probióticos. Hay varios estudios de Lactobacillus fermentum en los que se ha visto que su administración presenta una serie de beneficios probióticos En un estudio llevado a cabo en adultos sanos con Lactobacillus fermentum CECT5716 se demostró que el consumo diario de esta cepa durante 28 días es seguro y perfectamente tolerado a dosis de 1x10 10 ufc/día, no observándose ningún efecto adverso relacionado con la administración del probiótico. En este mismo estudio se demuestra que el consumo de Lactobacillus fermentum CECT5716 potencia la respuesta frente a la vacuna de la gripe 59. También se han llevado a cabo estudios de intervención en bebés. El primer estudio se llevó a cabo con una fórmula de continuación suplementada con la cepa Lactobacillus fermentum CECT5716 y se administró a niños de 6 meses hasta que cumplieron el año de edad 60. El segundo estudio se llevó a cabo con una fórmula de inicio 26

27 suplementada con la misma cepa y fue consumida por niños de un mes hasta que cumplieron los 6 meses de edad 61. Ambos estudios demuestran que el consumo de Lactobacillus fermentum CECT5716 es seguro y bien tolerado por niños de hasta un año de edad. Además, el consumo de dicha cepa probiótica disminuyó de forma significativa la incidencia de infecciones respiratorias y gastrointestinales en estos niños. También, se ha de tener en cuenta que ya hay fórmulas comercializadas que contienen este probiótico. La cepa Lactobacillus fermentum CECT5716 está presente en el producto LACTANZA hereditum y es el único comercializado hasta el momento para la flora mamaria y la clínica de la mastitis. 27

28 06 LACTANZA hereditum LACTANZA hereditum es un complemento alimenticio a base de Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716), una cepa que se encuentra de manera natural en la leche materna. Es el primer probiótico que contribuye al equilibrio de la flora mamaria. En los primeros síntomas de dolor durante la lactancia, Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716) reduce el dolor desde la primera semana de tratamiento. Además, se ha demostrado que en mujeres con mastitis aguda Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716) es más eficaz que la antibioterapia que se acostumbra a usar. En los casos que ya se esté tratando con antibiótico, Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716) se puede administrar como coadyuvante para restablecer la flora mamaria y evitar las recurrencias. La administración de Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716) reduce la concentración bacteriana de Staphylococcus en la flora mamaria y contribuye a restablecer su equilibrio, permitiendo una lactancia más cómoda y saludable, reduciendo el índice de recurrencias en mastitis. Esto ayuda al mantenimiento de la lactancia ya que la mastitis es la principal causa médica de abandono precoz e indeseado de la lactancia. Ambos estudios demuestran que el consumo de L. fermentum CECT5716 es seguro y bien tolerado por niños de hasta un año de edad. Además, el consumo de dicha cepa probiótica disminuyó de forma significativa la incidencia de infecciones respiratorias y gastrointestinales en estos niños Ingredientes: Maltodextrina; agente de recubrimiento: hidroxipropil metil celulosa; Lactobacillus fermentum Lc40 (CECT5716) 3x10 9 ufc; estabilizador: estearato de magnesio; colorante: dióxido de titanio. Presentación: 28 cápsulas (x282mg) Advertencias: No superar la dosis diaria recomendada. Los complementos alimenticios no deben utilizarse como sustitutos de una dieta variada y equilibrada ni de un estilo de vida saludable. Mantener fuera del alcance de los niños más pequeños. Conservar a temperatura ambiente. 28