CITARABINA 22 JUN 2017 Versión 10.0 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. PREPARADO POR PFIZER INC.

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1 22 JUN 2017 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. PREPARADO POR PFIZER INC. Fecha de vigencia de CDS: 22 de Junio de 2017 Fecha de CDS reemplazado: 15 de Abril de 2017 VERSIÓN 10.0 Página 1

2 22 JUN NOMBRE DEL PRODUCTO MEDICINAL CYTOSAR. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Polvo liofilizado y diluyente para solución para inyección, conteniendo 500 mg de Citarabina. El diluyente contiene alcohol bencílico (ver secciones 4.4 Síndrome de jadeo y 4.6). Una ampolla de 10 ml contiene 90 mg de alcohol bencílico. 3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo liofilizado y diluyente para solución, para inyección. 4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS 4.1. Indicaciones Terapéuticas Citarabina está indicada principalmente para inducción y mantenimiento de la remisión en leucemia nolinfocítica aguda de adultos y niños. También se ha observado que es útil en el tratamiento de otras leucemias, como leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica crónica (fase blástica). Citarabina puede ser usada sola o en combinación con otros agentes antineoplásicos; los mejores resultados se obtienen generalmente con un tratamiento combinado. Las remisiones inducidas por citarabina no seguidas por un tratamiento de mantenimiento han sido breves. Citarabina ha sido usada experimentalmente en gran variedad de enfermedades neoplásicas. En general, pocos pacientes con tumores sólidos se han beneficiado. Citarabina en un régimen de dosis altas con o sin agentes terapéuticos adicionales para cáncer ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de leucemia de alto riesgo, leucemia resistente, y recaída de leucemia aguda. Citarabina sola o en combinación con otros medicamentos (succinato sódico de hidrocortisona) se usa intratecalmente para propósitos de profilaxis o tratamiento de leucemia meníngea Posología y método de administración Citarabina no es activa oralmente. El esquema y método de administración varía con el esquema terapéutico que será utilizado. Citarabina puede administrarse por inyección o infusión intravenosa, subcutáneamente (SC), o intratecalmente. Se ha reportado tromboflebitis en el sitio de inyección o infusión del medicamento en algunos pacientes y rara vez los pacientes han reportado dolor e inflamación en los sitios de inyección subcutánea. Sin embargo en la mayoría de los casos, el medicamento ha sido bien tolerado. Los pacientes pueden tolerar altas dosis totales cuando reciben el medicamento por medio de inyección intravenosa rápida en comparación con la infusión lenta. Este fenómeno se relaciona con la rápida inactivación del medicamento y la breve exposición de las células susceptibles normales y las células neoplásicas a niveles considerables después de la inyección rápida. Las células normales y neoplásicas parecen responder de cierta manera paralela a estos distintos modos de administración y no se ha demostrado una ventaja clínica clara en ninguno de estos casos. Página 2

3 22 JUN 2017 Dosis convencional: En el tratamiento de inducción de leucemia no-linfocítica aguda, la dosis común de citarabina en combinación con otros medicamentos antineoplásicos es 100 mg/m2/día por infusión IV continua (Días 1-7) o 100 mg/m2 IV cada 12 horas (Días 1-7). Dosis alta: 2-3 g/m2 como infusión intravenosa durante 1-3 horas administrada cada 12 horas por 2-6 días con o sin agentes quimioterapéuticos para cáncer adicionales. Si una terapia con dosis alta es utilizada, no deben utilizarse diluyentes que contengan alcohol bencílico (ver Secciones 4.4 y 6.3). Dosis SC: Generalmente mg/m2 dependiendo de la indicación que está siendo tratada y del régimen usado. Se debe consultar la literatura para conocer las recomendaciones de uso actuales en leucemia y linfoma no Hodgkin pediátrico. Uso Intratecal en Leucemia Meníngea Cuando se prepara citarabina para uso intratecal, no utilice diluyentes que contengan alcohol bencílico (ver Sección 4.4). Muchos médicos clínicos reconstituyen con cloruro de sodio inyectable al 0.9% libre de preservantes y lo utilizan de manera inmediata. Citarabina ha sido usada intratecalmente en leucemia aguda en dosis que van desde 5 mg/m2 a 75 mg/m2 de área de superficie corporal. La frecuencia de la administración varió de una vez al día por 4 días a una vez al día cada 4 días. La dosis más frecuentemente usada fue 30 mg/m2 cada 4 días hasta que los hallazgos del fluido cerebroespinal fueron normales, seguidos por un tratamiento adicional. El esquema de administración generalmente depende del tipo y severidad de las manifestaciones del sistema nervioso central y de la respuesta a tratamientos anteriores. La citarabina ha sido usada intratecalmente con succinato sódico de hidrocortisona y metotrexato, como profilaxis en niños recién diagnosticados con leucemia linfocítica aguda, así como en el tratamiento de leucemia meníngea. Sullivan ha reportado que la terapia profiláctica triple ha prevenido enfermedad de SNC en etapas posteriores y ha resultado en tasas de supervivencia y cura general similares a las que se observan en pacientes en los que se usó radiación del SNC y metotrexato intratecal como profilaxis del SNC inicial. La dosis de citarabina fue 30 mg/m2, 15 mg/m2 de succinato sódico de hidrocortisona, y 15 mg/m2 de metotrexato (una única dosis máxima absoluta de 15 mg de metotrexato). El médico debe conocer este régimen y tener en cuenta que la dosis de metotrexato en pacientes pediátricos está basada en la edad en lugar del área superficial corporal. La terapia profiláctica triple después del tratamiento exitoso del episodio meníngeo agudo puede ser útil. El médico debe conocer la literatura actual antes de instituir dichos esquemas. Citarabina administrada intratecalmente puede causar toxicidad sistémica y se requiere el monitoreo cuidadoso del sistema hematopoyético. Podría ser necesario modificar la terapia contra la leucemia. Toxicidad considerable es rara (vea la sección 4.4 y la sección 4.8). Cuando Citarabina es administrada intratecalmente e intravenosamente en el término de pocos días, aumenta el riesgo de toxicidad de la médula espinal, sin embargo, en enfermedades serias que amenazan la vida, el uso concurrente de citarabina intravenosa e intratecal se deja a discreción del médico en cuestión. La participación en la leucemia focal del sistema nervioso central podría no responder a citarabina intratecal y podría tratarse mejor con radioterapia. Compatibilidades del Medicamento Citarabina es compatible con los siguientes medicamentos, a las concentraciones especificadas, en Dextrosa 5% en agua por ocho horas: 0.8 mg/ml de Citarabina y 1.0 mg/ml de cefalotina sódica; 0.4 Página 3

4 22 JUN 2017 mg/ml citarabina y 0.2 mg/ml de prednisolona sodio fosfato; Citarabina 16 mcg/ml y 4 mcg/ml de vincristina sulfato. Citarabina también es físicamente compatible con metotrexato. Uso en Niños Similar al uso en adultos Contraindicaciones Citarabina está contraindicada en pacientes hipersensibles al medicamento Advertencias y precauciones especiales de uso General: Sólo médicos experimentados en quimioterapia de cáncer deben usar Citarabina. Para terapia de inducción, los pacientes deben ser tratados en instalaciones con laboratorio y recursos de soporte suficientes para monitorear la tolerancia al medicamento y para proteger y mantener a un pacientes comprometido por toxicidad al medicamento. El principal efecto tóxico de Citarabina es supresión de la médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y anemia. Toxicidad menos seria incluye náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal, ulceración oral, e insuficiencia hepática. El médico debe juzgar el beneficio probable para el paciente contra los efectos tóxicos conocidos de este medicamento al considerar recomendar el tratamiento con citarabina. Antes de hacer este juicio, o de iniciar el tratamiento, el médico debe conocer el siguiente texto. Efectos Hematológicos. Citarabina es un potente supresor de la médula ósea; la severidad depende de la dosis del medicamento y del régimen de administración. El tratamiento debe iniciarse con precaución en pacientes con supresión preexistente de médula ósea inducida por drogas. Los pacientes que reciben este medicamento deben ser supervisados muy de cerca y durante la terapia de inducción, se deben realizar conteos de plaquetas y leucocitos diariamente. Se deben llevar a cabo exámenes de la médula ósea frecuentemente después de que los blastos hayan desaparecido de la sangre periférica. Considere suspender o modificar el tratamiento cuando se haya reportado depresión de la médula inducida por el medicamento en el conteo de plaquetas por debajo de 50,000 o un conteo de granulocitos polimorfonucleares por debajo de 1000/mm3. Los conteos de elementos formados en la sangre periférica pueden seguir cayendo después de suspender el medicamento y alcanzar los valores más bajos después de intervalos sin medicamento de 12 a 24 días. Cuando esté indicado, reinicie el tratamiento cuando aparezcan signos definitivos de recuperación de la médula. Debe haber instalaciones disponibles para el manejo de complicaciones, supresión de la médula ósea, posiblemente fatal (infección por granulocitopenia y otras defensas corporales deterioradas, y hemorragia secundaria a trombocitopenia). Han ocurrido reacciones anafilácticas con el tratamiento de citarabina. Se ha reportado anafilaxis que resultó en paro cardiorespiratorio agudo y requirió resucitación. Esto ocurrió inmediatamente después de la administración intravenosa de citarabina. Regímenes de Dosis Altas. Se ha reportado toxicidad GI y pulmonar, SNC severa y en ocasiones fatal (diferente de la observada con regímenes de tratamiento convencionales de citarabina) después de regímenes de dosis altas (2-3 g/m2) de citarabina. Estas reacciones incluyen toxicidad reversible de córnea y conjuntivitis hemorrágica, que puede prevenirse o disminuirse por medio de profilaxis con gotas oculares con corticoesteroides a nivel local; disfunción cerebral y cerebelar generalmente reversible incluyendo cambios en la personalidad, somnolencia, convulsión y coma, ulceración gastrointestinal severa, incluyendo neumatosis cistoide intestinal que produce peritonitis, sepsia y absceso hepático; edema pulmonar, daño hepático con mayor hiperbilirubinemia; necrosis intestinal; y colitis necrotizante. Página 4

5 22 JUN 2017 Toxicidad pulmonar severa y en ocasiones fatal, síndrome de distrés respiratorio en adultos y edema pulmonar han ocurrido después de regímenes de altas dosis con el tratamiento de citarabina. Se ha reportado un síndrome de distrés respiratorio súbito, con progresión rápida a edema pulmonar y cardiomegalia radiográficamente pronunciada después de un tratamiento experimental con dosis altas con citarabina usado para el tratamiento de la recaída de leucemia. Casos de cardiomiopatía con muerte posterior han sido reportados después de altas dosis experimentales de citarabina y tratamiento con ciclofosfamida cuando se usa para preparación de trasplante de médula. Esto podría depender del régimen. Neuropatías sensoriales y motoras periféricas después de la consolidación con altas dosis de citarabina, daunorubicina, y asparaginasa han ocurrido en pacientes adultos con leucemia no-linfocítica aguda. Los pacientes tratados con altas dosis de citarabina deben ser observados para detectar neuropatía porque podrían requerirse alteraciones en el régimen de administración para evitar trastornos neurológicos irreversibles. Raramente se ha reportado rash severo en la piel que genera descamación. Alopecia completa es más comúnmente observada con el tratamiento de altas dosis que con los esquemas de tratamiento estándar de citarabina. Cuando se administran grandes dosis intravenosas rápidamente, los pacientes generalmente sienten náusea y pueden vomitar por varias horas después de la inyección. Este problema tiende a ser menos severo cuando el medicamento es infundido. Regímenes de Administración Convencionales. Se ha reportado sensibilidad abdominal (peritonitis) y colitis positiva con pruebas de detección de sangre oculta, con neutropenia y trombocitopenia recurrente en pacientes tratados con dosis convencionales de citarabina en combinación con otros medicamentos. Los pacientes han respondido al manejo médico no quirúrgico. Se ha reportado parálisis ascendente progresiva retardada que resulta en muerte en niños con LMA (Leucemia Mieloide Aguda) después de las administraciones intratecal e intravenosa de citarabina con dosis convencionales en combinación con otros medicamentos. Función Hepática y/o Renal. El hígado humano aparentemente desintoxica una fracción considerable de una dosis administrada de citarabina. En particular, los pacientes con deterioro en la función renal o hepática tienden a presentar más toxicidad del SNC después del tratamiento con dosis altas de citarabina. Use el medicamento con precaución y posiblemente con dosis menores en pacientes con función renal y hepática deficiente. Se deben realizar revisiones periódicas de la médula ósea y de la función renal y hepática en pacientes que toman citarabina. Neurológica. Casos de reacciones adversas neurológicas severas que abarcan desde dolor de cabeza hasta parálisis; se han informado casos de coma y similares a apoplejía generalmente en menores y en adolescentes a los que se les administró citarabina intravenosa en combinación con metotrexato intratecal. Síndrome de Lisis Tumoral. Como con otros medicamentos citotóxicos, citarabina puede inducir hiperuricemia secundaria a la lisis rápida de las células neoplásicas. El médico debe monitorear el nivel de ácido úrico sanguíneo del paciente y estar preparado para usar medidas de soporte y farmacológicas según se requiera para controlar este problema. Pancreatitis medicamentosa. Se ha reportado pancreatitis aguda en pacientes tratados con citarabina en combinación con otros medicamentos. Página 5

6 22 JUN 2017 Efectos de Inmunosupresión/Mayor Susceptibilidad a Infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos incluyendo citarabina, puede resultar en infecciones serias o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe ser evitada en pacientes que toman citarabina. Las vacunas muertas o inactivadas pueden ser administradas; sin embargo, la respuesta a dichas vacunaciones puede disminuir. Síndrome de jadeo. Este producto no contiene alcohol bencílico como excipiente; sin embargo, el diluyente empacado con el polvo liofilizado para inyección sí contiene alcohol bencílico. El alcohol bencílico como preservante ha sido asociado con eventos adversos graves, entre ellos, el síndrome de jadeo y la muerte en pacientes pediátricos. Aunque las dosis clínicas normales de este producto transmiten por lo común cantidades de alcohol bencílico que son considerablemente inferiores a las informadas en relación con el síndrome de jadeo, se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico con la que puede ocurrir toxicidad. El riesgo de toxicidad por alcohol bencílico depende de la cantidad administrada y de la capacidad del hígado y los riñones para desintoxicar el químico. Es más probable que los bebés prematuros y los niños con bajo peso al nacer manifiesten toxicidad (ver sección 4.6). Si la citarabina se utiliza en una dosis alta o en un tratamiento intratecal, no utilice diluyentes que contengan alcohol bencílico. El cloruro de sodio al 9% sin preservantes puede utilizarse para reconstitución. (Consulte la sección 4.2) Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción Digoxina. Disminuciones reversibles en las concentraciones en estado estable de digoxina en el plasma y excreción de glicosida renal fueron observadas en pacientes que tomaban beta-acetildigoxina y regímenes de quimioterapia conteniendo ciclofosfamida, vincristina y prednisona con o sin citarabina o procarbazina. Las concentraciones en estado estable de digitoxina en el plasma aparentemente no cambiaron. Por lo tanto, el monitoreo de los niveles de digoxina en el plasma podría estar indicado en pacientes que reciben regímenes similares de una combinación de quimioterapia. La utilización de digitoxina para dichos pacientes puede ser una alternativa. Gentamicina. Un estudio de interacción in vitro entre Gentamicina y citarabina mostró un antagonismo relacionado con citarabina para la susceptibilidad de cepas de K. pneumoniae. Este estudio sugiere que en pacientes que toman citarabina que están siendo tratados con Gentamicina para infección por K. pneumoniae, la ausencia de una respuesta terapéutica rápida puede indicar la necesidad de re-evaluar el tratamiento antibacteriano. Fluorocitosina. Evidencia clínica mostró una posible inhibición de la eficacia del tratamiento con fluorocitosina con citarabina. Esto podría deberse a inhibición competitiva potencial de su aplicación. Metotrexato: La citarabina intravenosa administrada de manera conjunta con metotrexato intratecal puede aumentar el riesgo de reacciones adversas neurológicas severas, tales como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios similares a apoplejía. (Consulte la sección 4.4) Fertilidad, embarazo y lactancia Uso en el Embarazo No existen estudios sobre el uso de citarabina en mujeres embarazadas. Se sabe que citarabina es teratogénico en algunas especies de animales (Vea la sección 5.3). El uso de este medicamento en mujeres embarazadas o que podrían embarazarse debe hacerse sólo después de considerar el beneficio potencial y el riesgo potencial para la madre y el niño. Las mujeres en edad fértil deben evitar embarazarse. Página 6

7 22 JUN 2017 Las madres expuestas a citarabina durante el embarazo (solo o en combinación con otros medicamentos) han tenido infantes normales; algunos de estos infantes fueron prematuros o con bajo peso al nacer. Se realizó seguimiento a algunos infantes normales desde las seis semanas hasta los siete años después de la exposición sin reportar anormalidades. Un infante aparentemente normal murió a los 90 días de gastroenteritis. Se han reportado anormalidades congénitas, particularmente cuando el feto ha sido expuesto a terapia sistémica con citarabina durante el primer trimestre. Esta incluye defectos en miembros distales superiores e inferiores, y deformidades de extremidades y orejas. Han ocurrido reportes de pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, anormalidades electrolíticas, esinofilia pasajera, aumento en los niveles de IgM e hiperpirexia, sepsis y muerte durante el periodo neonatal en infantes expuestos a citarabina in útero. Algunos de estos infantes eran prematuros. Se han hecho abortos terapéuticos en mujeres embarazadas que toman citarabina. Se han reportado fetos normales mientras que otros reportaron efectos en los fetos incluyendo bazo agrandado y Trisomía cromosoma C en el tejido coriónico. Debido al potencial de anormalidades con el tratamiento citotóxico, particularmente durante el primer trimestre, una paciente embarazada o que se embaraza mientras recibe citarabina debe ser valorada para determinar el riesgo potencial del feto y la conveniencia de continuar el embarazo. Existe un riesgo definitivo pero considerablemente menor si el tratamiento se inicia durante el segundo o tercer trimestre. Aunque pacientes tratadas en los tres trimestres del embarazo han tenido infantes normales, se recomienda el seguimiento de dichos infantes. El alcohol bencílico presente en el diluyente puede atravesar la placenta. (Consulte la sección 4.4). Madres Lactantes No se sabe si este medicamento es excretado en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias de citarabina en los infantes durante la lactancia, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento tomando en cuenta la importancia del medicamento para la madre Efectos en la capacidad para manejar y usar máquinas El efecto de citarabina en la capacidad para manejar y usar máquinas no ha sido evaluado sistemáticamente Efectos no deseados Resumen del perfil de seguridad (Vea también la sección 4.4) Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Debido a que citarabina es un supresor de la médula ósea, anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosis y disminución de reticulocitos pueden esperarse como resultado de su administración. La severidad de estas reacciones depende de la dosis y del régimen de administración. Se pueden esperar cambios celulares en la morfología de la médula ósea y frotis periférico. Después de 5-días de infusiones constantes o inyecciones agudas de 50 mg/m2 a 600 mg/m2, la depresión de leucocitos sigue un curso bifásico. Independientemente del conteo inicial, el nivel de la dosis o el régimen, existe una caída inicial que inicia en las primeras 24 horas con un nadir a los días 7-9. Esta es seguida por una breve elevación cuyo punto máximo se alcanza aproximadamente al día 12. Una segunda Página 7

8 22 JUN 2017 y más profunda caída alcanza nadir a los días Posteriormente hay una elevación rápida sobre los niveles iniciales en los siguientes 10 días. La depresión de plaquetas es notable a los 5 días con una depresión máxima entre los días Luego, ocurre una rápida elevación sobre los niveles iniciales los siguientes 10 días. Infecciones e Infestaciones Infecciones virales, bacterianas, fúngicas, parasitarias o saprofíticas, en cualquier lugar del cuerpo pueden estar asociadas con el uso de citarabina solo o en combinación con otros agentes inmunosupresivos después de dosis inmunosupresivas que afectan la inmunidad celular o humoral. Estas infecciones pueden ser leves, pero también pueden ser severas y en ocasiones fatales. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo El Síndrome de Citarabina Castleberry describió un síndrome de citarabina. Se caracteriza por fiebre, mialgia, dolor de huesos, ocasionalmente dolor de pecho, rash maculopapular, conjuntivitis y malestar. Generalmente ocurre 6-12 horas después de la administración del medicamento. Los corticoesteroides han demostrado ser benéficos en el tratamiento o prevención de este síndrome. Si los síntomas del síndrome son tratables, los corticoesteroides deben ser contemplados así como la continuación del tratamiento con citarabina. Los efectos no deseados se presentan abajo de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA SOC, por frecuencia. Las frecuencias se definen como: ( 10%), Común ( 1%, <10%), Poco común ( 0.1%, <1%), Raro ( 0.01%, <0.1%), y (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Tabla de reacciones adversas (Terapia Convencional y Dosis Alta) Infecciones e infestaciones: Sepsis, neumonía, infeccióna Celulitis en el sitio de la inyección Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Insuficiencia de médula ósea, trombocitopenia, anemia, anemia megaloblástica, leucopenia, disminución en el recuento de reticulocitos Trastornos del sistema inmunológico: Reacción anafiláctica, edema alérgico Trastornos del metabolismo y la nutrición: Pérdida del apetito Trastornos del sistema nervioso: Neurotoxicidad, neuritis, mareo, cefalea Trastornos oculares: Conjuntivitisb Trastornos cardíacos: Pericarditis, bradicardia sinusal Trastornos vasculares: Tromboflebitis Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Disnea, dolor orofaríngeo Trastornos gastrointestinales: Estomatitis, úlceras bucales, úlcera anal, inflamación anal, diarrea, vómito, náuseas, dolor abdominal Pancreatitis, úlcera esofágica o esofagitis Página 8

9 22 JUN 2017 Trastornos hepatobiliares: Función hepática anormal Ictericia Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Alopecia, sarpullido Común Úlcera cutánea Síndrome de eritrodiastesia palmar-plantar, urticaria, prurito, efélides Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: Síndrome de citarabina Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal, retención urinaria Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Pirexia Dolor en el pecho, reacción en el sitio de la inyección c Pruebas complementarias: Biopsia de médula ósea anormal, prueba de frotis sanguíneo anormal a puede ser leve, pero puede ser severo y a veces fatal b puede ocurrir con sarpullido y puede ser hemorrágico con terapia de altas dosis c dolor e inflamación en el sitio de la inyección subcutánea Reacciones adversas informadas en asociación con terapia de dosis altas (ver también la sección 4.4) se incluyen en la siguiente tabla: Tabla de reacciones adversas (Terapia de Dosis Alta) Infecciones e infestaciones: Absceso hepático Trastornos psiquiátricos: Cambios de personalidad a Trastornos del sistema nervioso: Trastorno cerebral, trastorno cerebelar, somnolencia Coma, convulsión, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica Trastornos oculares: Trastorno corneal Trastornos cardíacos: Cardiomiopatía b, bradicardia sinusal Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar Trastornos gastrointestinales: Común Colitis necrotizante Necrosis gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, neumatosis intestinalis, peritonitis Trastornos hepatobiliares: Lesión hepática, hiperbilirubinemia Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: Común Exfoliación cutánea a se informó de cambios de personalidad asociados con trastorno cerebral y cerebelar. b con muerte subsecuente Página 9

10 22 JUN 2017 Otras reacciones adversas Una neumonitis intersticial difusa sin causa clara que podría estar relacionada con citarabina fue reportada en pacientes tratados con dosis experimentales intermedias de citarabina (1 g/m2) con o sin otros agentes quimioterapéuticos (meta-amsa, daunorubicina, VP-16). Un síndrome de distrés respiratorio súbito, que progresa rápidamente a edema pulmonar y cardiomegalia radiográficamente pronunciada ha sido reportado después de un tratamiento con dosis experimentales altas de citarabina usadas para el tratamiento de la recaída de leucemia; resultados fatales se han reportado. Uso Intratecal Las reacciones más frecuentemente reportadas después de la administración intratecal fueron náusea, vómito y fiebre; estas reacciones son leves y auto limitadas. Se ha reportado paraplejia. Se ha reportado leucoencefalopatía necrotizante con o sin convulsiones; en algunos casos los pacientes también habían sido tratados con metotrexato y/o hidrocortisona intratecal, así como con radiación del sistema nervioso central. Se ha reportado neurotoxicidad aislada. Ocurrió ceguera en dos pacientes en remisión cuyo tratamiento había consistido en quimioterapia sistémica combinada, radiación profiláctica del sistema nervioso central y citarabina intratecal Sobredosis No existe antídoto para la sobredosis de citarabina. Dosis de 4.5 g/m2 por infusión intravenosa durante 1 hora cada 12 horas por 12 dosis han causado un aumento inaceptable en toxicidad del SNC irreversible y la muerte. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Citarabina, un análogo nucleósido de la pirimidina, es un agente antineoplásico que inhibe la síntesis del ácido desoxiribonucleico. También tiene propiedades antivirales e inmunosupresoras. Estudios detallados del mecanismo de citotoxicidad in vitro sugieren que la principal acción de citarabina es la inhibición de la síntesis de deoxicitidina, aunque la inhibición de quinasas citidilicas y la incorporación del compuesto en los ácidos nucleicos pueden jugar un papel importante en sus acciones citostáticas y citocidales Propiedades farmacocinéticas Citarabina es deaminada a arabinofuranosil uracilo en el hígado y los riñones. Después de la administración intravenosa en humanos, sólo 5.8% de la dosis administrada es excretada inalterada en la orina en el término de horas; 90% de la dosis es excretada como el producto deaminado. Citarabina parece ser metabolizada rápidamente, principalmente por el hígado y tal vez por el riñón. Después de una sola dosis alta intravenosa, los niveles en sangre caen a niveles no medibles en el término de 15 minutos en la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes tienen medicamento circulante no demostrable desde los 5 minutos después de la inyección Datos preclínicos de seguridad La principal toxicidad limitante de dosis de citarabina se observa en todas las especies estudiadas es la mielosupresion, manifestada por megaloblastosis, reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Otros órganos blancos son el hígado, los riñones y el cerebro. Daño cromosomal extenso, incluyendo divisiones cromatoides han sido producidos por citarabina y se ha reportado transformación maligna de células de roedores en cultivos. La citarabina es embriotóxica, teratogénica y produce toxicidad peri-postnatal en Página 10

11 22 JUN 2017 diferentes especies. En estudios de fertilidad no formales, se han reportado anormalidades en la cabeza de los espermatozoides después del tratamiento con de citarabina en ratones. 6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS 6.1. Lista de excipientes Solución de hidróxido de sodio 10%, solución de ácido clorhídrico 25%, agua para inyección USP. Diluyente: alcohol bencílico (90 mg / 10 ml) y agua para inyección Incompatibilidades Se sabe que citarabina es físicamente incompatible con heparina, insulina, 5-fluorouracil, penicilinas como oxacilina y pen-g, succinato sódico de metilprednisolona. Citarabina no debe mezclarse con otros productos medicinales excepto los mencionados en la Sección 4.2. Se debe garantizar la compatibilidad antes de mezclarlo con cualquier otra sustancia Vida útil 24 meses 6.4. Precauciones especiales para almacenamiento Manténgase el producto sin reconstituir a temperaturas ambiente controlada de 15 C a 30 C. La solución reconstituida podrá almacenarse a temperatura ambiente controlada de 15 C a 30 C durante 48 horas Naturaleza y contenidos del recipiente Frasco ampolla de vidrio incoloro, con tapón de goma de bromobutilo y sello de aluminio con disco de polipropileno tipo flip-off, acompañado de una ampolla de vidrio contentivo de 10 ml de agua bacteriostática, en estuche de cartón Precauciones especiales para desecho y otros manejos del producto Suministro Frasco ampolla de 500mg: Deberá reconstituirse con 10 ml de agua bacteriostática para inyección, con alcohol bencílico 0,945% p/v añadido como preservativo, conteniendo la solución resultante de 50mg de citarabina por ml. * Cuando es necesario el ph se ajusta con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio. De esta manera el medicamento se hace adecuado para la administración intravenosa o subcutánea. El ph de la solución reconstituida es de alrededor de 5. ** Descartar la solución si se desarrolla una ligera turbidez. Estabilidad en Soluciones para Infusión Los estudios de estabilidad química fueron realizados mediante ensayo ultravioleta sobre soluciones de infusión de Cytosar. Página 11

12 22 JUN 2017 Estos estudios mostraron que Cytosar reconstituido con agua para inyección, Dextrosa 5% en agua o inyección de Cloruro de Sodio, estaba presente la Citarabina del 94 al 96% después de las 192 horas de conservada a temperatura ambiente. Recomendaciones La inyección de citarabina, y las soluciones infundidas preparadas de ellas, no contienen agentes antimicrobianos. Por lo tanto, se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes del uso e iniciar la infusión tan pronto como resulte práctico después de la preparación de la mezcla. La infusión debe realizarse en el término de 24 horas de la preparación y el remanente debe ser desechado. Página 12