METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

Transcripción

1 METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

2 Almidón Reserva en células vegetales. Homopolímero de Glucosa. Formado por: Amilosa glucosa unidos por enlaces (α1 4), sin ramificar. Amilopectina glucosa unidos por enlaces (α1 4), con ramificaciones (α1 6) cada POCO RAMIFICADO. Glucógeno Reserva en células animales. Homopolímero de Glucosa. Glucosa unidos por enlaces (α1 4), con ramificaciones (α1 6) cada MUY RAMIFICADO.

3 Estructura, localización y función del glucógeno El glucógeno es un homopolisacárido con función de reserva energética. Localización citosólica, formando gránulos, que incluyen todas las enzimas del metabolismo del glucógeno. Abundante en el hígado y en menor proporción en el músculo. Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α1 4), con ramificaciones (α1 6) cada 8-12 residuos.

4 Extremo reductor: Extremo de un polisacárido con un azúcar terminal que tiene un Carbono anomérico libre. Carbonílico anomérico Glucosa hepática libre Gránulos de glucógeno [0.4 M] (si estuviera disuelta) [0.01 µm] si está almacenada en el glucógeno.

5 Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α1 4), con ramificaciones (α1 6) cada 8-12 residuos. CH 2 OH 6 5 H H 4 OH H 3 2 OH H 1 OH Residuos de glucosa (α 1 4) Ramificación (α 1 6) H OH Glucosa Extremos no reductores G

6 Metabolismo del glucógeno Glc Punto de regulación Glucogenólisis Glucógeno fosforilasa (FOSFORILASA) ATP Glc o ATP G6P Fosfoglucomutasa G1P UDP-glucosa pirofosforilasa Glucógeno Punto de regulación UDP-Glc Glucogenogénesis Glucógeno sintasa

7 Degradación del glucógeno Glucógeno

8 Glucogenólisis: ruta catabólica donde se degrada el glucógeno (sustrato) para obtener G6P (producto). Enzimas: 1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de las cadenas lineales Enlaces α(1-4) en extremos no reductores, simultanea y repetitivamente. Glucógeno G1P. Es la enzima reguladora de la degradación del glucógeno. 2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. Glucógeno Glc. 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P G6P.

9 Gucogenólisis 1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de los enlaces α(1-4) en extremos no reductores simultanea y repetitivamente. Glucógeno G1P. ENTRADA DE Pi Glucógeno (Glc) n + Pi Glucógeno (Glc) n-1 + G1P ΔGº = 3.1 Kj/mol Condiciones fisiológicas [Pi]/[G1P] 100 ΔG - 8 Kj/mol Dímero con dos cadenas idénticas

10 Fosforólisis del glucógeno catalizada por la Glucógeno Fosforilasa. ΔG - 8 Kj/mol G1P Glucógeno (Glc)n + Pi Glucógeno (Glc)n-1 + G1P

11 Eficiencia catalítica La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis del glucógeno en extremos no reductores simultanea y repetitivamente. Fin de la actividad de la Glucógenofosforilasa 2. Enzima desramificadora de Glucógeno, (Oligo(α1 6) a (α1 4) glucanotransferasa). Hidrólisis. Glucógeno Glc. Tiene dos actividades: actividad de glucosidasa actividad de transferasa

12 2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. Glucógeno Glc. Actividad de transferasa Actividad de glucosidasa Nueva actividad de la Glucógenofosforilasa Paso 1 y 2, resultado: 90% de G1P y 10% de Glc. 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P G6P.

13 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P G6P. H 4 OH CH OH H OH 3 H G1P 2 H OH H 1 OPO 3 = Condiciones fisiológicas [G1P]/[G6P] 1000 Fosfoglucomutasa Gº = -7,3 kj/mol CH 2 OPO 3 = 6 5 H H H 4 OH H 3 2 OH 1 H OH G6P OH ΔG Kj/mol Resultado: 90% de G6P y 10% de Glc.

14 Destino de la G6P y Glucosa obtenidas de la degradación del glucógeno MÚSCULO ESQUELÉTICO MÚSCULO ESQUELÉTICO ATP Glucógeno fosforilasa ATP Glc Glucólisis Glucólisis G6P Fosfogluco isomerasa G1P Glucógeno HÍGADO Glucosa 6-fosfatasa HÍGADO Glc La glucosa es liberada a la sangre

15 Estrategia molecular Acción de la glucosa 6-fosfatasa hepática Hígado

16 Los monómeros de glucosa del glucógeno pueden escindirse rápidamente ante una necesidad energética inminente. En el músculo la necesidad de ATP lleva a la conversión de glucógeno en G6P para ingresar a la glucólisis y fermentación láctica para la obtención de ATP. En el hígado la degradación del glucógeno a G6P y su posterior desfosforilación a glucosa tiene como función mantener la homeostasis de la glucosa.

17

18 Glucógeno fosforilasa: regulación alostérica (FOSFORILASA) Moduladores negativos GF b Menos activa Moduladores positivos ATP G6P Músculo Glc Hígado GF a Activa AMP Ca 2+ Músculo Glucogenólisis

19 Glucógeno fosforilasa: regulación covalente (FOSFORILASA) Insulina Hígado Insulina Músculo 2Pi GF b Menos activa Glucagón Hígado Adrenalina Músculo 2ATP fosfatasa kinasa 2H 2 O GF a Activa 2ADP Glucogenólisis

20 Regulación La glucógeno fosforilasa está regulada alostérica y covalentemente En el músculo, la adrenalina, por cascadas de fosforilación estimula la degradación de glucógeno, proporcionando glucosa para la glucólisis y fermentación En el hígado, el glucagón, por cascadas de fosforilación estimula la degradación de glucógeno, proporcionando glucosa para la liberar a la sangre. En forma alostérica, en el músculo el Ca 2+ y AMP estimulan la activación de la glucógeno fosforilasa.

21 Repaso La glucogenólisis es la ruta catabólica de degradación del glucógeno para dar G6P y Glc. Glucogenólisis 3 etapas 1. Fosforólisis de los enlaces α(1-4) simultánea y repetitivamente, por la glucógeno fosforilasa. Resultado: 90% G1P. Regulación alostérica + AMP// - ATP y G6P en músculo y Glc en hígado. Regulación covalente Fosforilación (activación) adrenalina y glucagón Desfosforilación (desactivación) insulina 2. Hidrólisis de los enlaces α(1-6) por la enzima desramificante con actividad de transferasa y glucosidasa. Resultado: 10 % Glc. 3. Conversión de G1P G6P por la fosfoglucomutasa. La G6P en hígado se convierte en Glc que pasa a la circulación mientras que en músculo se degrada por glucólisis.

22 Autoevaluación A) La fosforólisis catalizada por la Fosforilasa es: 1. la ruptura de los enlaces α(1-6). 2. la isomerización de G6P a G1P. 3. la ruptura de los enlaces α(1-4). 4. la hidrólisis del Glucógeno para dar Glc. B) Sobre que enzimas actúan y que efectos tiene sobre la degradación del glucógeno las siguientes acciones: 1. Aumentar la concentración muscular de Ca Aumentar la concentración de muscular de ATP. 3. Situación de stress o huida. 4. Aumentar la concentración de ADP. 5. Aumentar la concentración de glucosa. Considere las diferencias y similitudes de estos efectos en hígado y músculo esquelético.

23 Glucogenogénesis Ruta anabólica donde se sintetiza glucógeno a partir de G6P. Ocurre en hígado y músculo esquelético La síntesis de glucógeno comienza cuando existe gran disponibilidad de G6P Glucosa + ATP G6P + ADP Glucokinasa hígado Hexokinasa músculo La síntesis de G6P depende del buen aporte de glucosa 6 CH 2 OPO 3 = CH OH 6 2 H 4 OH CH 6 2 OPO 3 = 5 H H OH 3 H G6P 2 H 1 OH OH H OH OH H G1P Fosfoglucomutasa Gº = 7.2 kj/mol 4 5 H 3 2 H OH H 1 OPO 3 = Con buena disponibilidad de G6P G6P/G1P 1000 ΔG Kj/mol

24 Síntesis del glucógeno (Glucogenogénesis) G6P Fosfogluco mutasa G1P Glucógeno PPi UDP-glucosa pirofosforilasa UDP-Glc Glucógeno sintasa UTP UDP ATP ADP

25 G1P + UTP UDP-Glc + 2Pi La conversión de G1P a UDP-Glc es posible debibo a la energía libre de hidrólisis del PPi. La glucosa queda marcada para la síntesis de glucógeno. UDP-Glc pirofosforilasa Gº` 0 kj/mol PPi Pirofosfato inorgánico hidrolasa G`º= kj/mol 2Pi La UDP-Glc es el donador de residuos de glucosa para la síntesis de glucógeno. UDP-Glc

26 Síntesis del glucógeno G6P Fosfogluco mutasa G1P Glucógeno PPi UDP-glucosa pirofosforilasa UDP-Glc Glucógeno sintasa UDP UTP UDP ATP ADP

27 La Glucógeno Sintasa transfiere Glc desde la UDP-Glc a un extremo no reductor del glucógeno UDP-Glc + Glucógeno Glc n UDP + Glucógeno Glc n+1 Ión oxonio intermediario Glucógeno Sintasa G`º= kj/mol UDP-Glc Glucógeno n Glc Glucógeno n Glc + 1

28 La ramificación del glucógeno es catalizada por la enzima ramificadora del glucógeno. La ramificación hace más soluble al glucógeno y aumenta los extremos no reductores. Enlaces α1 6 Enzima ramificadora. Glucosil-(4 6)-transferasa

29 Glucogenogénesis Pasos: 1. Fosfoglucomutasa. G6P G1P. 2. UDP-glucosa pirofosforilasa. UTP + G1P UDP-Glc + PPi Formación de UDP-Glc (glucosa activada), que queda marcada con destino único para la síntesis de glucógeno. 3. Glucógeno Sintasa. Incorporación de residuos de Glc desde UDP-Glc al glucógeno en cadenas lineales α1 4. PUNTO DE REGULACIÓN. 4. Enzima Ramificadora del Glucógeno. Ramificación de las cadenas lineales. Formación de enlaces α1 6.

30 Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno? Glucogenina

31 Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno? Tyr 194 UDP-Glc Glucogenina Actividad glucosiltransferasa Glucógeno Sintasa UDP-Glc UDP

32 La Glucógeno Sintasa requiere un cebador de 7 Glc para su acción UDP-Glc UDP Enzima ramificadora UDP-Glc Nueva molécula de Glucógeno Enzima ramificadora UDP

33 Regulación de la síntesis de glucógeno G6P Fosfoglucomutasa G1P Glucógeno UDP-glucosa pirofosforilasa Punto de regulación UDP-Glc Glucógeno sintasa Glucogenogénesis

34 Glucógeno Sintasa: Regulación Alostérica Modulador negativo GS b Menos activa Moduladores positivos Glucógeno Glc Hígado GS a Activa G6P Músculo Glucogenogénesis

35 Glucógeno Sintasa: Regulación Covalente Glucagón Hígado Adrenalina Músculo Kinasa 2ADP 2ATP GS b Menos activa GS a Activa Insulina Hígado y Músculo 2H 2 O Fosfatasa 2Pi Glucogenogénesis

36 La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están relacionadas Suministro de glucosa Actividad enzimática (%) Glucógeno fosforilasa Período de latencia Glucógeno sintasa Tiempo=0 Tiempo (min)

37 G6P La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están reguladas recíproca y coordinadamente Punto de regulación Fosfoglucomutasa G1P UDP-glucosa pirofosforilasa Punto de regulación Glucógeno fosforilasa Glucogenólisis UDP-Glc Glucógeno Glucógeno sintasa Glucogenogénesis - G6P, Glc Insulina + glucagón adrenalina + G6P, Glc Insulina - glucagón adrenalina

38 Síntesis del glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucogenogénesis Glucogenogénesis Hígado Insulina Insulina Músculo Páncreas consumo de Glc entrada de Glc a la célula

39 Degradación del glucógeno Páncreas Hipoglucemia Glucagón SNC Estrés GLÁNDULA ADRENAL Adrenalina Glucógeno Glucogenólisis G6P Glc Lactato Hígado G6P ATP Lactato Glucógeno Glucogenólisis Músculo

40 Regulación del metabolismo glucocídico

41 Resumen GLUCÓGENO SINTASA Regulación alostérica + G6P en músculo y Glc en hígado - Glucógeno. Regulación covalente Insulina Desfosforilación Activación. Adrenalina y Glucagón Fosforilación inactivación. La síntesis y la degradación del glucógeno ocurren por vías diferentes. La glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa están reguladas coordinada y recíprocamente. De ésta forma se regula el metabolismo del glucógeno evitando ciclos fútiles.

42 Autoevaluación Responda verdadero o falso a las siguientes afirmaciones: 1. La Glucógeno Sintasa necesita un molde preformado de glucógeno. 2. La Glucogenina tiene actividad ramificante. 3. La enzima ramificante del glucógeno cataliza la formación de enlaces α La insulina por medio de cascadas de desfosfirilación activa la glucógenos sintasa. 5. La glucogenogénesis ocurre cuando el glucógeno se encuentra muy ramificado. 6. La gluconeogenesis ocurre en el citosol y en las mitocondrias. 7. La gluconeogenesis ocurre esencialmente en tejido adiposo 8. La guconeogenesis ocurre en el citosol de miocitos y hepatocitos.