Interaccions farmacològiques. Francisco J. Morales-Olivas Departament de Farmacologia Facultat de Medicina i Odontologia Universitat de València

Transcripción

1 Interaccions farmacològiques Francisco J. Morales-Olivas Departament de Farmacologia Facultat de Medicina i Odontologia Universitat de València 1

2 Tratamiento crónico del paciente con FRCV Hipertensión: 1-3 fármacos Hiperlipemia: 1-2 fármacos Diabetes: 1-3 fármacos Antiagregación: 1 fármaco Enfermedades concomitantes: Artrosis o dolor: 1-2 fármacos Molestias digestivas: 1 fármaco Osteopenia: 1-2 fármacos Ansiedad o insomnio: 1 fármaco Enfermedades agudas:?? Total: entre 7 y 14 fármacos diarios 2

3 Concepto de interacción farmacológica Interacción es la alteración de la respuesta de un fármaco producida por otro administrado de forma simultánea o sucesiva. El resultado puede ser el aumento o la disminución de los efectos de uno o de los dos fármacos. Las interacciones se pueden dar también entre fármacos y alimentos o hierbas medicinales. 3

4 Interacción clínicamente relevante Se considera interacción clínicamente relevante la que ocurre entre dos fármacos utilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de intervención médica. Agencia Europea del Medicamento

5 Interacciones farmacológicas 865 pacientes hospitalizados > 65 años 9% sufre una RAM RAM causa 6% ingresos hospitalarios en pacientes > 16 años 1,73% 1,08% Vila A, et al. Med Clin 2003;120:613. Pirmohamed M, et al. BMJ 2004;329:15. 5

6 Interacciones farmacológicas Las interacciones son responsables del 0,054% de las visitas a urgencias, del 0,57% de los ingresos hospitalarios y del 0,12% de las rehospitalizaciones. En ancianos provocan el 4,8% de las hospitalizaciones 6

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8 7780 pacientes tratados con estatinas 22 % 796$ 2562$ 41 % Fluvastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina 59 % Atorvastatina Lovastatina Simvastatina 3617$ 538$ 21 % No$CYP$3A4$ Otro$fármaco$CYP3A4$ CYP$3A4$ 8

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12 Diagnóstico de las interacciones Es imposible memorizarlas. La revisión de todos los fármacos que recibe el paciente simultáneamente permite sospecharlas. Deben sospecharse siempre que se produce una respuesta anómala a un fármaco en un paciente que ya recibe otros. Habitualmente solo se modifica el efecto de uno de los fármacos. Comprender los mecanismos de producción y los factores de riesgo puede ayudar a reconocerlas y a prevenirlas. Los nuevos casos deberían ser comunicados. 12

13 Perfil de riesgo para sufrir interacciones Paciente: Polimedicado Edad avanzada* Mujer* Enfermedad crónica* Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Medicamento: RAM dosis-dependientes Ventana terapéutica estrecha Ruta metabólica única Metabolismo primer paso intenso Aclaramiento presistémico alto (biodisponibilidad baja) * Probable influencia de polimedicación La polimedicación aumenta el riesgo de reacciones adversas y de interacciones. 13

14 Interacciones farmacológicas Fármacos implicados con frecuencia: Anticoagulantes orales Anticonceptivos hormonales Anticonvulsivantes Antidepresivos tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina Antifúngicos Antivíricos inhibidores de la proteasa Antiinflamatorios no esteroideos Antibióticos macrólidos (eritromicina) Cimetidina Digoxina Estatinas 14

15 Consecuencia de las interacciones de las estatinas Inhibición CYP3A4 Inhibición Pgp Inhibición OATP1B1 Estatinas Atorvastatina Lovastatina Atorvastatina Lovastatina Pravastatina Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Simvastatina Simvastatina Estatina en plasma Aumento Aumento Aumento Estatina en hígado Aumento Aumento Disminución Efecto hipolipemiante Aumento o igual Aumento o igual Disminución o igual Riesgo de miopatía Aumento Aumento Aumento Morales-Olivas F, Estañ L. Med Clin Monogr 2011;12:

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17 Riesgo de interacción entre estatinas y otros fármacos Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones

18 Juego de las parejas 18

19 Tiroxina Lovastatina 19

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22 Taller sobre interacciones Causas de la hipercolesterolemia secundaria Hipotiroidismo Síndrome nefrótico Obesidad Embarazo Anorexia nerviosa Colestasis Fármacos: ciclosporina, venlafaxina, anticonceptivos orales, tiazidas, betabloqueantes, corticoides, isotretinoína, anticonvulsivos Los pacientes hipotiroideos presentan un mayor riesgo de miopatía por estatinas. Otros factores que agravan dicho riesgo son la concurrencia de daño renal o hepático, las dosis elevadas de estatinas y la polimedicación. Así pues, en estos pacientes debe extremarse la cautela, y: 1. Emplear estatinas en dosis bajas, ajustando la dosis a la respuesta hipolipemiante con el fin de conseguir los objetivos de control lipídico pero sin perder de vista la tolerancia. 2. Evitar las asociaciones con fármacos que puedan causar interacciones farmacológicas que favorezcan la aparición de miopatía (por ejemplo, lovastatina, simvastatina y atorvastatina combinadas con otros fármacos que inhiben el citocromo 450 3A4). Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones

23 Taller sobre interacciones Demke DM. Drug interaction between thyroxine and lovastatin. N Engl J Med 1989;321:

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25 Rosuvastatina Acenocumarol 25

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28 Taller sobre interacciones Ficha técnica o resumen de las características del producto 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Crestor 20 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 20 mg de rosuvastatina (como rosuvastatina de calcio). Cada comprimido contiene 182,6 mg de lactosa monohidrato. Antagonistas de la vitamina K. Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con Crestor en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del índice normalizado internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de Crestor pueden dar como resultado una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. HMG-CoA reductasa: hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa. 28

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37 Cuestiones que se han de considerar Anticoagulantes La administración conjunta de estatinas y anticoagulantes orales es posible, pero debe hacerse siempre vigilando los valores de INR antes y después de la administración de la estatina. La administración conjunta de fluvastatina, lovastatina, rosuvastatina o simvastatina con anticoagulantes orales incrementa el riesgo de hemorragia. Atorvastatina, pitavastatina y pravastatina parecen las estatinas más seguras para combinar con los anticoagulantes orales. El mecanismo de la interacción entre anticoagulantes y estatinas se suele explicar por la competencia por la metabolización. Esta puede ser importante en el caso de la fluvastatina, que utiliza el CYP2C9. La lovastatina y la simvastatina, sustratos del CYP3A4, podrían interferir con el metabolismo del isómero R de los anticoagulantes, el de menor efecto farmacológico. Algunos estudios sugieren que la lovastatina o la simvastatina podrían disminuir la excreción de warfarina. La rosuvastatina se elimina prácticamente sin metabolizar, pero el 10 % que se metaboliza lo hace, en parte, por medio del CYP2C9, lo que podría explicar la interacción con la warfarina o el acenocumarol. El caso de la atorvastatina es más difícil de explicar, puesto que se ha comunicado una disminución del tiempo de protrombina. Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones

38 Claritromicina Fluvastatina 38

39 Taller sobre interacciones Ficha técnica o resumen de las características del producto 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Claritromicina PHARMACIA 250 mg comprimidos recubiertos con película EFG. ZYLORIC 300 mg comprimidos Claritromicina PHARMACIA 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG. La claritromicina se metaboliza a través de la enzima CYP3A4. Por tanto, los inhibidores potentes de esta enzima pueden inhibir el metabolismo de la claritromicina, resultando en un incremento de sus concentraciones plasmáticas. La claritromicina inhibe el metabolismo de la enzima CYP3A4 y también de la p-glucoproteína transportadora. El grado de inhibición con diferentes sustratos del CYP3A4 es difícil de predecir. Por lo tanto, la claritromicina no debe usarse simultáneamente con otros fármacos que actúen como sustratos del sistema CYP3A4, a menos que se vigilen estrechamente las concentraciones plasmáticas, el efecto terapéutico y los acontecimientos adversos del sustrato del sistema CYP3A4. Puede ser necesario reducir la dosis. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La claritromicina inhibe el metabolismo de algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, con el consiguiente aumento de la concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se han descrito casos aislados de rabdomiólisis asociada al aumento de concentraciones plasmáticas en pacientes tratados con claritromicina y simvastatina o lovastatina. La claritromicina puede producir una interacción similar con atorvastatina y una interacción menor con la cerivastatina. Cuando esté indicado el tratamiento con claritromicina en pacientes que reciben estatinas, la terapia con las estatinas deberá suspenderse durante el tratamiento. 39

40 Taller sobre interacciones Qué conducta se debe seguir en un paciente tratado con estatinas al que hay que administrar un antibiótico macrólido? Todas las estatinas son transportadas a los hepatocitos por transportadores como los OATP1B1 que también utilizan los macrólidos. La competencia por el transportador puede conllevar la aparición de reacciones adversas, aunque el riesgo es mayor con eritromicina y claritromicina. En consecuencia, durante el tratamiento con macrólidos se recomienda suspender temporalmente la administración de cualquier estatina. Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones

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43 Amlodipino Simvastatina 43

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46 Taller sobre interacciones Ficha técnica o resumen de las características del producto 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Zocor 10 mg comprimidos recubiertos con película Zocor 20 mg comprimidos recubiertos con película Zocor Forte 40 mg comprimidos recubiertos con película 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 10 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 20 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 40 mg de simvastatina. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Amlodipino. Los pacientes en tratamiento con amlodipino, tratados concomitantemente con simvastatina, tienen un riesgo mayor de miopía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de amlodipino causó un aumento de 1,6 veces en la exposición de simvastatina ácida. Por tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación con amlodipino. 46

47 Zhou YT, et al. Ther Clin Risk Manag 2014;10:

48 Claritromicina Amlodipino 48

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50 . 50

51 Atorvastatina Itraconazol 51

52 Taller sobre interacciones Table 2. The effect of selected CYP and/or membrane transporter inhibitors and inducers on AUC Simvastatin Lovastatin Atorvastatin Fluvastatin* Pravastatin Rosuvastatin* Pitavastatin Reference Potent CYP3A4 inhibitors (eg. itraconazole) 5- to 20-fold increase 5- to 20-fold increase 2- to 4-fold increase < 1.5-fold < 1.5-fold < 1.5-fold Unchanged* (4, 54, 55, 56-58) Inhibitors (increase statin AUC) Moderate CYP3A4 inhibitors (eg. clarithromycin and diltiazem) Cyclosporine (an OATP and CYP3A4 inhibitor) 4- to 12-fold increase 6- to 10-fold increase 2- to 10-fold increase 5- to 20-fold increase 1- to 5-fold increase 6- to 15-fold increase Unchanged* < 2-fold Unchanged* Unchanged* (4, 59) 2- to 4-fold increase 5- to 10-fold increase 5- to 10-fold increase 5-fold increase (4, 36-38) Gemfibrozil (a CYP2C8 and OATP1B1 inhibitor) 2- to 3-fold increase 2- to 3-fold increase < 1.5-fold increase Unchanged 2-fold increase 2-fold increase 1.5-fold increase (33, 42-47) Inducers (decrease statin AUC) Potent inducers of CYP3A4 (eg. rifampicin and carbamazepine) 70 to 95 % decrease 70 to 95 % decrease * 60 to 90 % decrease 50 % decrease 30 % decrease Unchanged Unknown (32-34) Sin riesgo Riesgo bajo The change in AUC values is expressed as a fold increase and a percentage reduction for inhibitors and inducers, respectively. The dose of the inhibitors and inducers, as well as pharmacogenetic factors, can affect the extent of drug interactions. * Inhibitors of cytochrome P450 (CYP)2C9 increase the AUC value of fluvastatin and rosuvastatin by < 2-fold, *estimation based on the pharmacokinetic properties of the statin. Curr Opin Investig Drugs 2010;11: (Adapted with permission from Pertti Neuvonen Pertti Neuvonen) 52

53 Pitavastatina Dabigatrán 53

54 Taller sobre interacciones 54

55 Taller sobre interacciones Ficha técnica o resumen de las características del producto Pradaxa Interacción con inductores de la Pgp. Se espera que la administración concomitante de inductores de la Pgp (tales como la rifampicina, la hierba de San Juan [Hypericum perforatum], la carbamazepina o la fenitoína) cause una disminución de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán, y se deben evitar. Inhibidores de la Pgp. El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo Pgp. Se espera que el uso concomitante de inhibidores potentes de la Pgp (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol y claritromicina) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la Pgp. Una prueba de coagulación ayuda a identificar pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a una mayor exposición a dabigatrán. Otros fármacos que afectan la Pgp. Los inhibidores de la proteasa, incluyendo ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa, afectan a la Pgp (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para el tratamiento concomitante con Pradaxa. Sustrato de la Pgp. Digoxina: en un ensayo realizado en 24 voluntarios sanos, al administrar Pradaxa conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en esta última, ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán. 55

56 Mateo J. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(C):

57 Taller sobre interacciones Inhibición CYP3A4 Inhibición Pgp Inhibición OATP1B1 Atorvastatina Atorvastatina Atorvastatina Estatinas Lovastatina Lovastatina Pravastatina Fluvastatina Lovastatina Pitavastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina Simvastatina Simvastatina Estatina en plasma Aumento Aumento Aumento Estatina en hígado Aumento Aumento Disminución Efecto hipolipemiante Aumento o igual Aumento o igual Disminución o igual Riesgo de miopatía Aumento Aumento Aumento Morales-Olivas F, Estañ L. Med Clin Monogr 2011;12:

58 Pravastatina Clopidogrel 58

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60 Atorvastatina Sitagliptina 60

61 Taller sobre interacciones Por lo que respecta a los inhibidores de la DPP-4, se debe mantener una actitud vigilante cuando un paciente tratado con estatinas metabolizadas por CYP3A4 (atorvastatina, lovastatina, simvastatina) reciba linagliptina, sitagliptina o saxagliptina, ya que las tres moléculas utilizan la misma vía metabólica, especialmente la saxagliptina, cuyo metabolito activo se forma por acción del CYP3A4/5. La linagliptina y la sitagliptina son también sustrato para la Pgp, por lo que la precaución debería extenderse a la pravastatina. Por lo que respecta a la vildagliptina, utiliza una vía metabólica diferente, lo que la convierte en el fármaco con menor riesgo de interacción en los pacientes tratados con las estatinas citadas. Pascual V, Morales-Olivas F. Relevancia clínica de las interacciones

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68 Consulta en paciente polimedicado 68

69 Taller sobre interacciones Consulta sobre el riesgo de interacción al introducir dabigatrán en un paciente polimedicado Hombre de 58 años con enfermedad coronaria Filtrado glomerular calculado: 54 ml/min/1,73 m 2 Pradaxa (dabigatrán etexilato 110 mg) 110 mg: Coropres 25 (carvedilol): 1-0-1/2 Ramipril 5 mg: Amiodarona 200 mg: 1/2-0-1/2 Seguril (furosemida 40 mg): 1,5-0-0 Simvastatina 40 mg: Lorazepam 5 mg: Zolpidem 10 mg: Omeprazol 20 mg: Levofloxacino 500 mg: durante cinco días 69

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72 Taller sobre interacciones No siempre que se administran más de dos fármacos conjuntamente se da una interacción. Se deben conocer bien las características de los fármacos que se prescriben de forma habitual, incluido el riesgo de interacciones. Hay que sospechar una interacción en pacientes polimedicados si aparece una reacción adversa o pérdida de respuesta terapéutica al introducir un nuevo fármaco. Una buena anamnesis farmacológica que incluya la automedicación puede ayudar al diagnóstico de interacciones. 72

73 Taller sobre interacciones Existe un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor riesgo. Ante la sospecha de interacción debe retirarse, si es posible, el tratamiento farmacológico, documentar la asociación peligrosa y reintroducir según la información obtenida. Es preferible no utilizar medicamentos para tratar las consecuencias de las interacciones. El listado de interacciones está permanentemente abierto y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas. 73