Fármacos hipolipemiantes. Objetivos 17/08/14. Repaso de metabolismo de lipoproteínas Clasificación De cada grupo de fármacos

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María Josefa Quiroga Miguélez
hace 6 años
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1 Fármacos hipolipemiantes Dr. Chih Hao Chen Ku Departamento de Farmacología y Toxicología Clínica Universidad de Costa Rica Objetivos Repaso de metabolismo de lipoproteínas Clasificación De cada grupo de fármacos Mecanismo de acción efectos Efectos adversos Indicaciones y contraindicaciones 1

2 Wood, Allstar. NEJM. 341(7):499 Clasificación Inhibidores de absorción de colesterol Resinas captadoras de ácidos biliares Estatinas Fibratos Acido nicotínico 2

3 Estatinas Inhibidores de HMG-CoA reductasa Naturales: lovastatina, simvastatina y pravastatina Sintéticas: fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina Mecanismo de acción Inhibición de enzima limitante en la síntesis de colesterol Reduce colesterol intracelular y aumenta receptores LDL Diferencias farmacocinéticas Biodisponi bilidad Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Rosuvastatina Eliminación urinaria Eliminación Fecal Unión a proteínas Sustrato CYP Lipofilicidad Características Atorvastatina 12% <5% <5% 17% 24% 20% <2% 10% 13% 20% 5% 10% 98% 83% 60% 70% 90% 90% >90% >95% 95% 50% 98% 88% CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 Sulfatación CYP2C9 CYP2C9 Lipofílico Lipofílico Lipofílico Hidrofílico Hidrofílico Hidrofílico 3

4 Riesgo de interacciones Inhibidores CYP3A4 Fluconazol, itraconazol, ketoconazol Eritromicina, claritromicina Omeprazole, lanzoprazole Bloqueadores de canales de calcio Fluoxetina, venlafaxina, paroxetina Ciclosporina, tacrolimus Jugo de toronja Inhibidores CYP2C9: amiodarona LDL-C: Porcentaje de cambio desde la línea base a la semana 6 LS mean % change from baseline Dose (mg) CRESTOR atorvastatina simvastatina pravastatina Log scale Rosuvastatina versus Comparadores Cambios en HDL-C : Estudio STELLAR Cambio en el HDL-C desde el ingreso (%) * Dosis (mg) Rosuvastatina Atorvastatina Simvastatina Pravastatina *p<0.002 vs pravastatina 10 mg p<0.002 vs atorvastatina 20, 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 20, 40 mg p<0.002 vs atorvastatina 40, 80 mg; simvastatina 40 mg; pravastatina 40 mg Datos observados en al población ITT Adaptado de Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:

Evento de ALT >3 ULN (%) 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.

5 Evento de ALT >3 ULN (%) Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en el Hígado - Beneficio: Riesgo ALT >3 ULN: Frecuencia por la reducción del c-ldl Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Lovastatina (20, 40, 80 mg) Fluvastatina (20, 40, 80 mg) Reducción del c-ldl (%) La elevación persistente es la elevación a >3 x ULN en 2 ocasiones sucesivas 1. Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K 2. Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6): Evento de CK >10 ULN (%) Seguridad de Rosuvastatina; Efectos en los Músculos - Beneficio: Riesgo CK >10 x ULN: Frecuencia por la reducción c-ldl Rosuvastatina (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatina (40, 80 mg) Pravastatina (20, 40 mg) Cerivastatina (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) Reducción del c-ldl (%) 1.Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K 2.Davidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6): Por qué estas diferencias? Mason. Am J Cardiol. 2005;96(sup1):11F 5

Rosuvastatina Seguridad; Efectos Renales Normal Tipos de Proteinuria Proteinuria Glomerular Proteinuria Tubular Glomérulo sangre sangre sangre Túbulo Vejiga Productos de Desecho Proteinas de Alto

6 Rosuvastatina Seguridad; Efectos Renales Normal Tipos de Proteinuria Proteinuria Glomerular Proteinuria Tubular Glomérulo sangre sangre sangre Túbulo Vejiga Productos de Desecho Proteinas de Alto Peso Molecular Proteinas de Bajo Peso Molecular Estatinas Efectos secundarios: Aumento de transaminasas: 1-2% Aumento de CPK y rabdomiolisis: 0.1% Dermatomiositis Teratogénesis en animales Efecto dura 4-6 semanas en aparecer Ajuste según función renal Vigilar transaminasas 6

Deterioro cognitivo Demostrado en estudios observacionales, no en RCT 50% se

preliminares parece que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos

estatina lipofílica a hidrofílicas 1. Rojas-Fernandez CH. Ann Pharmacother.

7 Deterioro cognitivo Demostrado en estudios observacionales, no en RCT 50% se produce en los primeros 2 meses de uso, 50% revierte al suspenderlo Datos preliminares parece que indicar que aquellos menos lipofílicos dan menos problemas (pravastatina y rosuvastatina) Una posible alternativa es pasar de estatina lipofílica a hidrofílicas 1. Rojas-Fernandez CH. Ann Pharmacother. 2012;46: Wagstaff LR. Pharmacotherapy. 2003;23:871. Estatinas y riesgo de DM Sattar N. Lancet. 2010;375:735 7

8 Estatinas y riesgo de DM NNH sería 1 en 255 por 4 años Durante estos 4 años si se tratan a 255 pacientes Se reducen 5.4 eventos cardiovasculares El beneficio supera el riesgo! Dosis de estatina Preiss D. JAMA. 2011;305:2556 JUPITER Factores de riesgo: Síndrome metabólico IMC > 30 kg/m2 Alteración de glicemia en ayunas Hba1c > 6% Uso de rosuvastatina Aceleró el desarrollo de DM por 5.4 semanas Ridker P. Lancet. 2012;380:565 8

En pacientes que desarrollaron DM, el beneficio en reducción de eventos CV

nuevos de DM Prevención de 86 casos de eventos CV o muerte con 0 casos

2012;380:565 Inhibidores de absorción de colesterol Derivado de esteroles

principal es el ezetimibe Una vez admnistrado VO sufre un extenso y rápido

9 En pacientes que desarrollaron DM, el beneficio en reducción de eventos CV fue similar 134 casos de eventos CV o muerte prevenido por cada 54 casos nuevos de DM Prevención de 86 casos de eventos CV o muerte con 0 casos nuevos de DM Ridker P. Lancet. 2012;380:565 Inhibidores de absorción de colesterol Derivado de esteroles vegetales Esteroles vegetales se absorben mucho menos en intestino Agente principal es el ezetimibe Una vez admnistrado VO sufre un extenso y rápido metabolismo a su forma glucurónido que sufre circulación enterohepática Se acumula luego en el borde en cepillo de las células intestinales 9

10 Ezetimibe Excretado principalmente por bilis (78%) y en menor proporción por orina (11%) Absorción aumenta en presencia de comidas Vida media varía con la edad Reduce absorción intestinal de colesterol hasta en 54% Usado como monoterapia reduce LDL 15% Se debe utilizar de forma concomitante con estatinas Ezetimibe No produce interacciones farmacocinéticas de importancia Aumenta HDL 3% No altera triglicéridos Efectos adversos: infecciones virales, cefalea, artralgias, ITU Contraindicaciones: (ezetimibe + estatina) Enfermedad hepática activa o aumento de transaminasas Embarazo y lactancia Resinas captadoras de ácidos biliares Colestiramina, colestipol, colesevelam Mecanismo de acción: Aumenta eliminación de ácidos biliares Colesterol utilizado como recursor de síntesis de ácidos biliares Aumenta receptores de LDL Reduce colesterol total y LDL Aumenta síntesis hepática de colesterol y liberación de VLDL 10

Resinas captadoras de ácidos biliares Efectos: Reduce colesterol total y LDL Aumenta triglicéridos No se absorbe en TGI Gran cantidad de interacciones Warfarina, ácido fólico, levotiroxina, tiazidas

11 Resinas captadoras de ácidos biliares Efectos: Reduce colesterol total y LDL Aumenta triglicéridos No se absorbe en TGI Gran cantidad de interacciones Warfarina, ácido fólico, levotiroxina, tiazidas Altera absorción de drogas liposolubles Resinas captadoras de ácidos biliares Efectos adversos: Flatulencia, náuseas, estreñimiento, diarrea Cuadros carenciales de vitaminas liposolubles Acidosis hiperclorémica en niños Indicaciones Hipolipemiante y no hipolipemiante Administrar medicamentos por lo menos 1 hora antes 11

12 Resinas y control glicémico Acido nicotínico Vitamina B3, amida, NAD Hipolipemiante Vasodilatador Mecanismo de acción: Disminuye producción y secreción hepática de VLDL y por tanto producción de LDL Inhibe lipasa intracelular en adipocito Disminuye incorporación de amino ácidos en lipoproteínas de VLDL Inhibe síntesis hepática de colesterol 12

13 Wood, Allstar. NEJM. 341(7):505 Acido nicotínico Otros mecanismos: Inhibe catabolismo de HDL Disminuye fibrinógeno y aumenta tpa Baja concentración de Lp(a) Farmacocinética: Buena absorción Inicia efecto a las 2 horas y dura 4 horas Vida media: 45 minutos Acido nicotínico Efectos: TG y VLDL 40% LDL 20% HDL 20% Efectos secundarios: Flushing, erupciones cutáneas, prurito, sequedad de boca, pigmentación de piel, náuseas, dolor abdominal, diarrea Hiperglicemia, hiperuricemia, aumento de transaminasas 13

14 Contraindicaciones: Úlcera péptica Diabetes mellitus Acido nicotínico Enfermedad hepática Miopatía si se asocia a estatinas Sin embargo No todo se trata de aumento de HDL No hay forma de medir funcionalidad de HDL Eficacia en transporte reverso de colesterol? Laropiprant Bloqueador del receptor de prostaglandinas Uso en asociación con ácido nicotínico para reducir los efectos adversos No cambia la eficacia del fármaco 14

oxidación de ácidos grasos en hígado En músculo aumenta captura y oxidación de ácidos

15 Fibratos Ésteres del ácido nicotínico: clofibrato Estructura diferente: gemfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato Mecanismo de acción Estimula PPAR α Aumenta oxidación de ácidos grasos en hígado En músculo aumenta captura y oxidación de ácidos grasos Estimula actividad LPL Inhiben expresión apo CIII (apoproteína que inhibe hidrólisis de TG) 15

16 16

Fibratos Mecanismos de acción: Aumenta expresión de transportadores de ácidos grasos: FATP y FAT Aumenta actividad acil-coa sintetasa Disminuye sintasa ácidos grasos Disminuye producción de apob y

17 Fibratos Mecanismos de acción: Aumenta expresión de transportadores de ácidos grasos: FATP y FAT Aumenta actividad acil-coa sintetasa Disminuye sintasa ácidos grasos Disminuye producción de apob y VLDL Aumenta HDL y apo AI y apo AIII Disminuye lipólisis intracelular en el adipocito Fibratos Efectos TG 10-40% No afecta LDL. Fenofibrato puede LDL Aumenta HDL: gemfibrozil Clofibrato: mejora fibrinolisis, reduce fibrinógeno, reduce adhesividad de PKs Alta unión a proteínas Inhibición de glucuronil transferasa Metabolismo hepático y eliminación renal 17

Fibratos Efectos adversos: Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato Miopatía Reacciones alérgicas Debilidad Impotencia Alopecia Aumenta actividad de anticoagulantes y sulfonilureas Nuevas

18 Fibratos Efectos adversos: Aumenta enfermedad hepatobiliar: clofibrato Miopatía Reacciones alérgicas Debilidad Impotencia Alopecia Aumenta actividad de anticoagulantes y sulfonilureas Nuevas alternativas Mipomersen Oligonucléotido antisense Inhibe síntesis de apob100 Se une con marn de apob100 y hace que éste se degrade por ribonucleasa H Hasta 12% elevan transaminasas 3x sobre valor basal 18

19 Mipomersen 81% de pacientes con elevación de AST/ ALT 33% persistente Visser VE. Eur Heart J. 2012;33:

20 GAUSS: Ac anti PCSK9 en pacientes intolerantes Sullivan D. JAMA. 2012;308:2497 LDL HDL Triglicéridos Colestiramina Colesterol Total Estatinas Fibratos = = Acido nicotínico Ezetimibe = 20

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