Colesterol y enfermedad cardiovascular. Novedades 2011

Transcripción

1 Colesterol y enfermedad cardiovascular Novedades 2011

2 Esta presentación acompañó una actualización sobre dislipemia y enfermedad cardiovascular realizada en mayo de La información brindada debe integrarse a los conocimientos generales sobre el tema. Se recomienda asimismo la consulta de la bibliografía original citada.

3 Dosis alta vs baja de estatinas en prevención secundaria

4 Partiendo de los beneficios comprobados de usar una dosis estándar de estatinas en los pacientes con enfermedad coronaria comprobada u otras situaciones con riesgo CV equivalente (prevención secundaria), se han realizado varios estudios para evaluar el beneficio adicional de utilizar una dosis máxima de estatinas en lugar de una dosis estándar en todos estos pacientes. Se presentan los resultados del más reciente de estos trabajos (el estudio SEARCH) y de un meta-análisis que resume la información disponible a la fecha.

5 Muerte CV + IAM + ACV + Revasc SEARCH ptes c/iam previo Simvastatina 80 mg vs 20 mg Ambos sexos, años Muerte CV / IAM / ACV / Revasc.* LDL >175 ó LDL >135 (c/estatinas) Seguimiento: 6,7 años * * El endpoint principal y la duración del seguimiento se ampliaron luego de iniciado el ensayo. 30% 25% 24,5% n.s. 25,7% Riesgo de miopatía: 20% Simva 20: 2 casos (0,03%) 15% LDL = 13,5 mg/dl Simva 80: 53 casos (0,9%) 10% 5% 0% Simvastatina 80 mg/d Simvastatina 20 mg/d Lancet 2010;376: 1658

6 Estudio SEARCH Se observa que la dosis alta de simvastatina sólo produjo un descenso adicional de 13,5 mg/dl en el C-LDL, sin diferencia significativa en los eventos cardiovasculares. Comentarios: - Se podría tomar como dosis estándar de simvastatina en prevención secundaria la de 40 mg/d utilizada en el Heart Protection Study (Lancet 2002; 360: 7) en lugar de los 20 mg/d de este estudio. - La FDA emitió en junio 2011 un alerta sobre el riesgo de miositis con el uso de la dosis de 80 mg/día de simvastatina.

7 Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010) Analiza dosis alta vs baja en 5 trials ( ptes), incluyendo al SEARCH: C-LDL 20 mg/dl Dosis altas* Dosis bajas* RAR * RRR NNT * (5,1 años) Eventos vasculares totales 19,3% 22,3% 3,0% Muerte coronaria + IAM no fatal 8,7 % 10 % 1,3% Revascularización 11,4% 13,9% 2,5% ACV isquémico 2,9% 3,4% 0,5% Muerte coronaria 3,2 % 3,5% 0,3% 15 % (11-18) 13 % (7-19) 19% (15-24) 16 % (5-26) 7 % n.s. 34 (27-46) 79 (54-143) 40 (32-54) 215 ( ) n.s. *Calculado a partir de los datos publicados Lancet 2010;376: 1670

8 Meta-análisis de ensayos de estatinas (2010) El efecto beneficioso de la dosis alta de estatina estuvo presente con cualquier valor de LDL basal!! En mg/dl < >135 No se analizó el riesgo total de miopatía con las distintas dosis de estatinas utilizadas. Solamente se informa el aumento del riesgo de rabdomiólisis con las dosis elevadas = 4/ pacientes tratados. Lancet 2010;376: 1670

9 Además de las estatinas: para qué sirven los otros hipolipemiantes?

10 La importancia del punto de vista al evaluar tratamientos No alcanza con modificar los valores de lípidos!! Para recomendar un tratamiento debemos tener evidencia de beneficio clínicamente significativo Lipoproteína Ateroma Corazón Individuo Población En qué punto de esta escala estamos actuando?

11 Qué han demostrado los distintos hipolipemiantes? Clase Estatinas Secuestrantes de ácidos biliares Ácido nicotínico Fibratos Ezetimibe Resultados comprobados en ensayos clínicos Mortalidad total y coronaria, eventos coronarios, stroke Mortalidad coronaria y eventos coronarios Eventos coronarios y posiblemente mortalidad Eventos coronarios No mortalidad NO HAY datos de beneficio clínico No reduce el grosor miointimal carotídeo (NEJM 2009; 361:2113)

12 Cuál es la eficacia de los fibratos? Meta-análisis: 10 ensayos, participantes Clofibrate/Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo Todas las drogas Reducción del 22% de IAM no fatal, sin afectar la mortalidad cardiovascular. El aumento de mortalidad no-cardiovascular se atribuyó al clofibrate. Am Heart J 2007; 154: 943

13 Meta-análisis: Cuál es la eficacia de los fibratos? Gemfibrozil/Bezafibrate/Fenofibrate vs Placebo Sacando los trials de clofibrate Sigue sin haber impacto alguno en mortalidad cardiovascular ni total. Am Heart J 2007; 154: 943

14 Después de este meta-análisis sobre fibratos del año 2007, se publicó el estudio ACCORD Lipid, que evaluó la combinación de estatinas con fenofibrate o con placebo en pacientes diabéticos

15 Muerte CV + IAM + ACV ACCORD Lipid 5518 ptes c/dbt 2 +(ECV ó Eq) (Fenofibrate* ó Placebo) + Simva Ambos sexos, años LDL y HDL <50/55 Muerte CV / IAM / ACV Seguimiento: 4,7 años * Con VFG >50: 160 mg/d; VFG 30-50: 54 mg/d. Simva Dosis promedio=22 mg/d 20% 15% Eficacia mayor en el subgrupo contg > 204 y HDL < 34? 10,5% n.s. 11,3% End point 1º: 12,4vs17,3% ( 29%) 10% (Test de heterogeneidad p=0,057) 5% 0% LDL = -1,1 mg/dl HDL = +0,7 mg/dl TG = -22 mg/dl Fenofibrate + Simva Placebo + Simva Efectos adversos: Miopatía: 0,4 vs 0,3% (n.s.) Enz Hep: 1,9 vs 1,5% (n.s) Creat: 0,17 vs 0,11 mg/dl (p<0,05) NEJM 2010;362: 1563

16 El agregado de fenofibrate a la estatina no produjo beneficios clínicos en estos pacientes diabéticos tipo 2, con enfermedad coronaria comprobada (o riesgo cardiovascular equivalente). El análisis de subgrupos plantea la hipótesis de eficacia limitada al grupo con valores de triglicéridos más elevados y de colesterol HDL más bajos. Esta hipótesis debería estudiarse en otro ensayo.

17 Seguridad de la asociación de estatinas con fibrates Estudio observacional retrospectivo sobre > pacientes. Midió internación por: rabdomiólisis, falla renal, daño hepático y pancreatitis. Incidencia x pacientes-año Estatinas Fenofibrate Gemfibrozil Estatina + Fenofibrate Estatina + gemfibrozil Rabdomiólisis 3,3 2,8 9,6 15,0* 20,7 Falla renal 108,9 147,9* 183,0* 226,4* 249,6 Daño hepático 8,6 13,9 0 11,2 20,7 Pancreatitis 45,8 125,4* 86,5 157,9* 83,1 * Incidencia ajustada significativamente mayor que la de estatinas solas (p<0,05). Am J Cardiol 2010;106: 1594

18 Cuál es el papel del ác. nicotínico? STOCKHOLM (1988): [Clofibrate+nicotínico] vs control en 549 post-iam A 5 años: disminuyó la mortalidad total CLAS (1990): [Ac.Nic (3-12 g)+colestipol (30g)] vs Placebo en 162 varones con bypass coronario A 4 años: regresión o menor progresión de ateromas ARBITER 2 (2004): [Ac.Nic (1 g)+estatina] vs [Placebo+Estatina] en 167 ptes con enfermedad coronaria y C-HDL <45 A 1 año: menor engrosamiento miointimal carotídeo.

19 Cuál es el papel del ác. nicotínico? No hay estudios de la magnitud de los de estatinas o fibratos: no se pueden precisar beneficios y riesgos (hay 2 trials grandes en curso de niacina + estatina con endpoints clínicos). Los estudios son en prevención secundaria La tolerancia es regular Tiene las contraindicaciones de la estatinas. La utilidad propuesta sería: Uso en combinación con estatina (vigilar miositis) en paciente de muy alto riesgo, con C-LDL en meta y C-HDL bajo. Dosis: 0,5g por la noche; subir 0,5 g/mes hasta 2g máximo.

20 Cuál es el efecto del ezetimibe? Eficacia: Sobre los lípidos en sangre: Al agregar ezetimibe el C-LDL baja un 20-25% adicional. Sobre las placas ateroescleróticas: Dos estudios muestran que NO REDUCE el grosor miointimal carotídeo. Sobre eventos clínicos: NO HAY estudios sobre variables clínicamente relevantes. Seguridad: No se confirmó en otros estudios el cáncer reportado en el estudio SEAS.

21 Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) Dos estudios : El ENHANCE (NEJM 2008; 358: 1431) comparó ezetimibe (10mg/d) con placebo, ambos combinados con una dosis máxima de simvastatina (80 mg/día). El C-LDL bajó un 27% pero no hubo diferencia en el GMIC. El ARBITER-6-HALTS (NEJM 2009; 361:2113) comparó niacina LP (h 2 g/d) vs ezetimibe (10 mg/d), ambos combinados con estatina suficiente para LDL <100. Niacina: LDL 12% HDL 17% Ezetimibe LDL 21% HDL 6% Niacina LP redujo el GMIC; no hubo cambios con ezetimibe.

22 Ezetimibe y grosor miointimal carotídeo (GMIC) UNA SORPRESA! Análisis post-hoc: en el grupo ezetimibe, a mayor C-LDL hubo GMIC (?!!). Este efecto no apareció en el grupo niacina. Mecanismo hipotético: el Ezetimibe no sólo inhibe el transporte de colesterol en el intestino sino en otros puntos del metabolismo lipídico que podrían reducir el circuito reverso del colesterol HDL. Como fue un hallazgo no planeado en un estudio pequeño (208 pacientes) que además se detuvo prematuramente (por demostración de eficacia del ac. nicotínico), es un dato preliminar que debe ser testeado formalmente. Mientras tanto: sigue sin haber evidencia convincente a nivel clínico o vascular de los beneficios del ezetimibe. NEJM 2009; 361:2113

23 Qué hacer si hay intolerancia a las estatinas en pacientes con enfermedad cardiovascular?

24 Alternativas cuando hay intolerancia a estatinas Revisar: interacciones / hipotiroidismo / nefro o hepatopatía Dosis bajas de estatina: resuelta la miopatía, iniciar Simva 2,5 mg día por medio, y subir lentamente. Un 57% toleró dosis bajas de Simva (promedio 4 mg/d) con LDL de 26%. Europ J Intern Med 2010; 21: 293. Uso intermitente: resuelta la miopatía, iniciar Rosu 5 o 10 mg, dos veces por semana. El 80% lo toleró, con LDL de 26%. Am J Cardiol 2008;101: Otra experiencia de uso intermitente: Rosuvastatina 10 mg una vez por semana, el 74% lo toleró y LDL 23%. Am J Cardiol 2009;103: 393. Cambio de estatina: la Prava y la Fluvastatina tienen el menor riesgo de miopatía.

25 Conclusión: Drogas en prevención secundaria Dosis estándar de estatina para todos los pacientes con ECV, independientemente del nivel de LDL basal: (Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5) Buscar LDL < 80 utilizando dosis altas de estatinas, según tolerancia: (Atorva = 80 ó Rosu = 40. La FDA limitó el uso de 80 mg/d de Simva.) Intolerancia a estatinas: - cambio a Prava o Fluva - retomar con dosis muy bajas y titular - Rosu 1 o 2 veces por semana Si no alcanza con estatina: - combinar con niacina LP - combinar con colestiramina - combinar con fibrates - combinar con ezetimibe? Algunos no recomiendan tratamiento combinado

26 Drogas en prevención primaria

27 Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV? Meta-análisis estatina vs placebo/control en prevención primaria. 11 trials con pacientes seguidos en promedio durante 3,7 años. La reducción de mortalidad fue del 9%, estadísticamente no significativa: RR = 0,91 (IC 95%: 0,83-1,01) Sin evidencia estadística de heterogeneidad. Sin evidencia de sesgo de publicación. Arch Intern Med 2010; 170: 1024

28 Las estatinas reducen la mortalidad en prevención primaria de pacientes con alto riesgo CV? (2) Interpretando el meta-análisis: El 9% de mortalidad total (ns) es similar al 10% en mortalidad total hallada en prevención secundaria,pero con menor beneficio absoluto. Estos hallazgos deberían hacernos reflexionar sobre la práctica común de prescribir estatinas para prevención primaria, particularmente para los pacientes de riesgo más bajo. Las drogas indicadas a pacientes asintomáticos para toda la vida deberían lograr que la gente se sintiera mejor o viviera más tiempo. Estos estudios sugieren que prescribir estatinas en personas asintomáticas sin enfermedad coronaria no cumple ninguno de estos criterios. Redberg RF. Ann Intern Med 2011; 154: (Apr 19)

29 Conclusión: Hipolipemiantes en prevención primaria Indicar a todos medidas no farmacológicas (dieta, ejercicio, TBQ) Evaluar riesgo: Si C-Total >320 mg/dl ó C-LDL >240 ó Tot/HDL >8 alto riesgo Para el resto: calcular el riesgo CV con una tabla apropiada. Drogas: Para alto riesgo: dosis estándar de estatina a todos los pacientes independientemente del nivel de LDL basal: (Lova, Prava y Fluva = 40 Simva = 40 Atorva= 10 Rosu= 5) NO se busca una meta de C-LDL determinada. NO se usan drogas no-estatina, solas ni combinadas. Para riesgo moderado y bajo (< 20% a 10 años) las normas de muchos países recomiendan no usar drogas, no importa el valor de C-LDL (p.ej. Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, etc.)

30 Muchas gracias