Hasta cuánto, cuando y cuánto tiempo bajar el LDL? Dr. Leopoldo Pérez de Isla Hospital Clínico San Carlos Madrid

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Eduardo Martín Reyes
hace 7 años
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1 Hasta cuánto, cuando y cuánto tiempo bajar el LDL? Dr. Leopoldo Pérez de Isla Hospital Clínico San Carlos Madrid

2 Hasta cuánto Cuándo Cuánto tiempo

3 Hasta cuánto Cuándo Cuánto tiempo

5 CODIMET Pérez de Isla L et al.revclin Esp Nov;212(10): Pérez de Isla L et al. RCE 2012; 212:

6 7.737 pacientes Flujo de pacientes Análisis final pacientes Pacientes excluidos 749 (9,7%) (37%) Grupo coronario (37,9%) Grupo diabético (25%) Grupo mixto Pérez de Isla L et al.revclin Esp Nov;212(10):475-81

7 Tratamiento con estatinas Total 82,2 91,3 Coronario 68 Diabético 90 Mixto Estatinas Pérez de Isla L et al.revclin Esp Nov;212(10):475-81

8 Tratamiento con estatinas + ezetimibe Total 20,8 24,1 Coronario 14,3 Diabético 25,5 Mixto Estatinas + ezetimibe Pérez de Isla L et al.revclin Esp Nov;212(10):475-81

11 Control de la concentración de cldl ,07 Total 88,4 Coronario 87 Diabético 81,06 Mixto cldl > 70 Pérez de Isla L et al.revclin Esp Nov;212(10):475-81

12 Por qué < 70

13 Cholesterol Trialist Collaboration Meta-Analysis of Dyslipidemia Trials 50% Major Vascular Events Por qué < 70? Reducción de eventos vasculares 40% 30% 20% 10% 0% Reducción de colesterol LDL (mmol/l); 1 mmol 40 mg/dl CTT Collaborators. Lancet. 2005; 366:

14 Estimated change in the five-year relative risk Non-fatal myocardial infarction or CHD death Relative Risk reduction (%) Por qué < 70? LDL-C reduction (%) Robinson, J Am Coll Cardiol 2005;46:

15 Por qué < 70? Niveles de colesterol LDL y cambios en el % volumen de ateroma medido por IVUS (eco intra coronaria)

16 Limitaciones estatinas

17 Incremento de la reducción de c-ldl con la titulación de la dosis de atorvastatina de 10mg a 80mg Limitaciones estatinas C-LDL con Atorvastatina 10mg -7% Reducción del c-ldl adicional Duplicar: 10 a 20 mg atorvastatina - 5% Reducción del c-ldl adicional Duplicar: 20 a 40 mg atorvastatina -3% Reducción del c-ldl adicional Duplicar: 40 a 80 mg atorvastatina Ballantyne C et al. Am J Cardiol 2004; 93:

18 Limitaciones estatinas

19 Variabilidad inter-individual respuesta a estatinas Respuesta cldl% a atorvastatina 10 mg/día Limitaciones estatinas Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158 (2001)

20 Ezetimibe

21 EZ PATHTrial Ezetimibe Atorvastatina 40 Ezetimibe 10 + Atorvastatina 40 Atorvastatina 80

22 ESTUDIO EZ PATH Pacientes en objetivo terapéutico 80% Ezetimibe % de pacientes que alcanzan el objetivo 60% 40% 20% 74% 32% 0% AT40 + EZE10 n=288 AT80 n=291 P < 0.001

23 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

24 Objetivo IMPROVE-IT: Evaluar la eficacia de ezetimibe+simva vs. simva: La reducción del LDL con ezetimibe reduce los eventos? C-LDL Cuanto más bajo mejor? Seguridad de ezetimibe Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

25 Pacientes Criterios de inclusión: Hospitalización por SCA < 10 días 50 años y 1 característica de alto riesgo: Nuevo cambio ST, troponina +, DM, IAM previo, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular previa, CABG previo > 3 years, enfermedad multivaso C-LDL mg/dl ( mg/dl si tratamiento hipolipemiante)

26 Diseño Patients stabilized post ACS 10 days: LDL-C *mg/dL (or **mg/dL if prior lipid-lowering Rx) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

2 125.8 120.4 48.7 3.3 in mg/dl -16.7-19.

27 Lípidos 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva in mg/dl Median Time avg 69.5 vs mg/dl

28 End-point primario ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates

29 Endpoints individuales HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death CVD CHD MI Stroke Ischemic stroke Cor revasc 30d UA CVD/MI/stroke Ezetimibe/Simva Better Simva Better *7-year event rates (%)

30 Análisis de subgrupos Simva EZ/Simva Male Female Age < 65 years Age 65 years No diabetes Diabetes * Prior LLT No prior LLT LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl Ezetimibe/Simva Better Simva Better 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

31 CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376: IMPROVE-IT

32 Seguridad No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration

33 Reducir LDL con ezetimibe reduce eventos CV Implicaciones IMPROVE-IT LDL cuanto más bajo mejor Reducción segura No curva en J

35 30% Proportional reduction in major vascular events 25% 20% 15% 10% 5% Una reducción de 39 mg/dl. de colesterol LDL lleva a una reducción de un 23% de eventos CV 0% Mean LDL-C difference between treatment groups (mg/dl) Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2010;376:

36 NNT = 33 NNT = 125 NNT = 1 / reducciónriesgoabsoluto

37 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial On-TreatmentAnalysis A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

38 Simva* EZ/Simva* HR Primary ITT On Treatment Primary and 3 Prespecified Secondary Endpoints ITT & OT Secondary ITT #1 OT Secondary ITT #2 OT Secondary ITT #3 OT Ezetimibe/Simva Better Simva Better 1 = All-cause death, major coronary event, or stroke post randomization 2 = CHD death, non-fatal MI, or urgent CABG or PCI (>30 days) after randomization *7-year event rates 3 = CV death, non-fatal MI, documented UA requiring rehospitalization, all revascularization (>30 days) after randomization, or non fatal stroke

39 Cumplimiento terapeútico para enfermedades cardiovasculares crónicas 100 Cumplimiento (%) % 69% 65% 51% x 2x 3x 4x Toma Adaptado de Laufs et al. 1x: 1 vez al día. 2x: 2 veces al día. 3x: 3 veces al día. 4x: 4 veces al día.

40 Hasta cuánto Cuándo Cuánto tiempo

41 25 SHARP Principales eventos isquémicos Por qué rápidamente? Porcentajedeeventos(%) Ratio de riesgo 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Eze/simv Años de seguimiento

42 20-year follow-up of WOSCOPS Por qué rápidamente? AHA 2014

43 Por qué rápidamente?

44 12 88% reduction in the risk of CHD events during 15-year follow-up Loss-of-Function PCSK9 Mutations Are Associated with Low LDL-C and Low Prevalence of CHD Events Coronary Heart Disease (%) % 88 % 0 1.2% No Yes PCSK9 142x or PCSK9 679X Cohen JC. N Engl J Med 2006;354:

46 Hasta cuánto Cuándo Cuánto tiempo

47 12 88% reduction in the risk of CHD events during 15-year follow-up Cuánto tiempo tienen la mutación? Coronary Heart Disease (%) % 88 % 0 1.2% No Yes PCSK9 142x or PCSK9 679X Cohen JC. N Engl J Med 2006;354:

48 3807 pacientes supervivientes 1 año después de sufrir IAM. Registro Koreano Todos en tratamiento al alta con estatina. 603 discontinuaron la estatina (3204 la continuaron) Seguimiento: 4 años tras el IAM Suspender la estatina incrementa el riesgo CV Suspender la estatina Mortalidad HR: 3.45 ( ) Kim M.C, et al. Am J Cardiol2015; 115: 1-7 Mortalidad Cardiaca HR: 4.65 ( ) No diferencias en IM no fatal Revascularización Ictus

49 Conclusiones

50 Hasta cuánto Cuándo Cuánto tiempo

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