Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas

Transcripción

1 Tenerife Febrero 2016 Necesidades clínicas no cubiertas con las estatinas Dr. Manuel Anguita Sánchez Hospital Reina Sofía, Córdoba

2 Abordaje integral del paciente con alto riesgo CV

3 Un poco de historia Atherosclerosis Dec;91 Suppl:S3 9. A multicenter double blind study comparing lovastatin and gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia. Vallés F 1, Anguita M, Anglada J, Aguirre C, Fabiani F, Plaza L, Soriguer F, Azanza JR, Barcina C. Abstract The efficacy and tolerability of lovastatin and gemfibrozil were compared in a randomized double blind 12 week study including 182 patients with primary hypercholesterolemia, from 7 hospitals in Spain. Inclusion criteria were total cholesterol of at least 250 mg/dl and triglycerides less than 350 mg/dl. Patients were stratified in two groups: group 1, cholesterol less than 300 mg/dl, and group II, cholesterol equal to or more than 300 mg/dl. Patients were randomized to gemfibrozil (600 mg b.i.d.) or lovastatin (20 mg q.p.m., group I and 40 mg q.p.m., group II). If after 6 weeks of treatment cholesterol remained above 200 mg/dl, lovastatin does were doubled. In group I, lovastatin decreased cholesterol by 20%, LDL C by 28%, and triglycerides by 17%, and increased HDL C by 8%. In group II the results were: 26%, 33%, 19% and +6% respectively. The corresponding results with gemfibrozil were: 8%, 9%, 28% and +14% (group I); and 13%, 14%, 33% and +9% (group II). In both groups, lovastatin was more effective in reducing cholesterol and LDL C (P less than 0.001) and gemfibrozil in reducing triglycerides (P less than 0.05 group I and P less than 0.01 group II). Both drugs were well tolerated. Thus, lovastatin and gemfibrozil are effective lipid lowering agents; lovastatin has more pronounced effects in patients with hypercholesterolemia.

4 Un poco de historia

5 Factores de riesgo cardiovascular NO MODIFICABLES Edad Sexo Antecedentes familiares MODIFICABLES Dieta aterogénica Hipertensión arterial Diabetes Hiperlipidemia Obesidad Inactividad física Tabaquismo 1. NCEP ATP III Expert Panel. Circulation. 2002;106:

6 Respuesta aterogénica a la retención de LDL 1 Retención de lipoproteínas ApoB 2 Modificación de lipoproteínas Lipoproteínas ApoB en el plasma 3 Respuesta inflamatoria Reclutamiento de macrófagos Formación de células 1 espumosas 4 Avance de la lesión Migración de CML Formación de la cubierta fibrosa Necrosis de macrófagos 2 Lipoproteína modificada Macrófago Cubierta fibrosa 3 Célula espumosa CML 4 Crecimiento Factores Citocinas Necrosis de la placa con cristales de colesterol Tabas I et al. 1 Apo = apolipoproteína; CML = célula muscular lisa. 1. Tabas I et al. Circulation. 2007;116: Sherer Y et al. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:

7 Efecto de la reducción intensiva de LDL 80 Tasa de episodios cardiovasculares, % CC + diabetes CC + SM o AGA CC Sin SM o AGA Diabetes; sin ECV Sin diabetes; sin ECV LDL, mg/dl Robinson 2006: La reducción intensiva del C-LDL podría ser conveniente para los pacientes con riesgo CV alto 1 Robinson JG et al. 1 CV = cardiovascular; CC = cardiopatía coronaria; SM = síndrome metabólico; AGA = alteración de la glucemia en ayunas; ECV = enfermedades CV. 1. Robinson JG et al. Am J Cardiol. 2006;98: FT Atozet

8 Efecto de la reducción de LDL: relación lineal Reducción proporcional de la tasa de episodios vasculares (IC 95%), % Más frente a menos (5 ensayos) Diferencia media de C-LDL entre grupos de tratamiento, mg/dl Estatina frente a un control (21 ensayos) Reducción del riesgo del 22% por 1 mmol/l (39 mg/dl) P<0,0001 CTT = Cholesterol Treatment Trialists; IC = intervalo de confianza. 1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376: FT Atozet

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10 Comentarios a la guía de práctica clínica sobre dislipidemias de la ESC 2011

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12 Riesgo cardiovascular: categorías Riesgo muy alto Enfermedad cardiovascular documentada (clínica o imagen) Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 con lesión orgánica IRC (FGe < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Riesgo calculado SCORE > 10% Riesgo alto Un FR francamente patológico Riesgo calculado SCORE entre 5% y 10% Riesgo moderado Riesgo calculado SCORE entre 1% y 5% (refinar con otros) Riesgo bajo Riesgo calculado SCORE < 1% Directrices ESC/EAS, 2011

13 Guía de la ESC/EAS sobre el manejo de las dislipemias Objetivos de control Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60

14 Guía de la ESC/EAS sobre el manejo de las dislipemias Objetivos de control Tipo de paciente Objetivo Recomendación Estudios en los que se basan - Meta-análisis de Cholesterol Treatment Riesgo muy elevado <70 mg/dl (1,8 mmol/l) I (A) Trialists (CTT) Collaboration - IDEAL - TNT - Meta-análisis de Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Riesgo elevado <100 mg/dl (2,5 mmol/l) IIa (A) - Meta-análisis BMJ 2009;338:b Meta-análisis J Am Coll Cardiol 2008;52: Riesgo moderado <115 mg/dl (3,0 mmol/l) IIa (C)? Riesgo bajo??? Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60

15 Guías ESC/EAS 2011: Objetivos en el paciente de alto riesgo CV Una reducción del c-ldl a un nivel < 70 mg/dl o de al menos un 50% proporciona los mejores beneficios en reducción de eventos cardiovasculares Para los pacientes de muy alto riesgo el objetivo de c-ldl es < 70 mg/dl o una reducción 50% desde el valor basal. 50% Rev Esp Cardiol. 2011;64(12):1168.e1-e60

16 Ventajas de los nuevos objetivos terapéuticos Sencillez: la elevación del colesterol total y el c-ldl es la dislipemia más importante a efectos pronósticos y de la que más datos epidemiológicos, patológicos y terapéuticos hay disponibles. Objetivo principal: colesterol LDL. Objetivos claros: una reducción absoluta del c-ldl hasta valores por debajo de 70 mg/dl o una reducción relativa de al menos un 50% respecto de las cifras iniciales proporciona el mejor beneficio en términos de prevención de la ECV. Pacientes muy alto riesgo: c-ldl <70 mg/dl Pacientes alto riesgo: c-ldl <100 mg/dl. No son objetivos opcionales como en las directrices del NCEP- ATP III revisadas, lo que simplifica el manejo de los pacientes. Desaparece la diferenciación que había en directrices previas de concentraciones umbral para iniciar tratamiento no farmacológico o farmacológico y concentraciones objetivo recomendables y especiales.

17 Tratamiento farmacológico de la Hipercolesterolemia Familia Recomendación Estatinas: a la dosis más alta recomendada o tolerada para alcanzar objetivos I, A Intolerancia estatinas: considerar secuestradores de ácidos biliares o ácido nicotínico Ezetimibe: también considerarlo en caso de intolerancia a estatinas, en monoterapia o en combinación con secuestradores de sales biliares o ácido nicotínico Si no se alcanzan los objetivos considerar combinación de estatina con ezetimibe, secuestradores de sales biliares o ácido nicotínico IIa, B IIb, C IIb, C

18 Beneficios de atorvastatina en ensayos clínicos Estudio Población de pacientes Intervención Beneficio en cuanto a resultados ASCOT 1 Hipertensión; edad de años; C TOTAL 6,5 mmol/l (~251 mg/dl); y al menos otros 3 factores de riesgo CV; N = Atorva 10 mg frente al placebo; mediana de 3,3 años 36% de reducción de IM no mortales y CC mortales; P = 0,0005 CARDS 2 Diabetes de tipo 2; edad de años; C-LDL 4,14 mmol/l (~160 mg/dl); TG 6,8 mmol/l (~602 mg/dl); al menos 1 factor de riesgo adicional; N = 2838 Atorva 10 mg frente al placebo; mediana de 3,9 años Reducción del 37% de episodios CV mayores (IM, muerte por CC aguda, AI, parada cardiaca reanimable, revascularización coronaria o ictus); P = 0,001 TNT 3 CC estable clínicamente evidente; edad de años C-LDL < 130 mg/dl (~3,4 mmol/l) N = Atorva 10 mg frente a Atorva 80 mg; mediana de 4,9 años Reducción del 22% de episodios CV mayores (muerte por CC, IM no mortal, reanimación tras parada cardiaca o ictus mortal o no mortal); en el grupo de 80 mg frente al de 10 mg; P < 0,001 MIRACL 4 Síndrome coronario agudo (IM sin ondas Q o angina inestable); edad 18 años; N = 3086 Atorva 80 mg frente al placebo; 16 semanas Reducción del 16% de episodios isquémicos (muerte, IM no mortal, parada cardiaca con reanimación o angina pectoris con signos de isquemia miocárdica y necesidad de hospitalización); P = 0,048 ASCOT = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; C TOTAL = colesterol total; CV = cardiovascular; Atorva = atorvastatina; IM = infarto de miocardio; CC = cardiopatía coronaria; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; TG = triglicéridos; AI = angina inestable; TNT = Treating to New Targets; MIRACL = Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. 1. Sever PS et al. Lancet. 2003;361: Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364: LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285: FT Atozet

19 Falta de adherencia al tratamiento Uso inadecuado: dosis, tipo, suspensión extemporánea Efectos secundarios: intolerancia a las estatinas Contraindicaciones Falta de respuesta: resistencia a las estatinas Falta de respuesta: no consecución de objetivos a pesar de un uso y de un efecto adecuados (?)

20 DYSIS ( ): Casi la mitad de los pacientes tratados con estatinas se hallaban fuera del objetivo de C- LDL (según las directrices ESC de 2007) 1,a Pacientes fuera del objetivo de C-LDL, b % Todos (n = ) Riesgo alto (n = ) Diabetes (n = 4524) ECV (n = ) Riesgo alto = pacientes con ECV preexistente, diabetes o una puntuación ESC 5%. a Población del estudio: pacientes ambulantes tratados con estatinas y reclutados en 2954 centros de 11 países europeos y Canadá. Todos los datos se obtuvieron de la exploración clínica y de la historia clínica de visitas ambulatorias únicas entre abril de 2008 y febrero de b C-LDL 3 mmol/l (~116 mg/dl) en los pacientes con puntuación ESC < 5%, C-LDL 2,5 mmol/l (~97 mg/dl) en los pacientes con puntuación ESC 5%, diabetes o ECV. DYSIS = Dyslipidemia International Study; ECV = enfermedades cardiovasculares; ESC = European Society of Cardiology. 1. Gitt AK et al. Eur J Prevent Cardiol. 2011;19: Todos los pacientes tomaban estatinas

21 LTAP 2 ( ): muchos pacientes en tratamiento hipolipemiante no alcanzaron sus objetivos de C-LDL 1,a Tasa de éxitos sobre el C-LDL, % Riesgo bajo (n = 2066) Riesgo moderado (n = 1959) Riesgo alto/ecv (n = 5930) Riesgo muy alto (n = 2334) Pacientes de bajo riesgo = 0 o 1 factores de riesgo. Pacientes de riesgo moderado = 2 o más factores de riesgo. Pacientes de alto riesgo/con ECV = vasculopatía coronaria o aterosclerótica de otro tipo, o diabetes. Pacientes de muy alto riesgo = CC con 2 o más factores de riesgo (objetivo de C-LDL < 70 mg/dl [1,8 mmol/l]). a Población del estudio: > pacientes de 9 países (Estados Unidos, Canadá, México, Brasil, España, Países Bajos, Francia, Taiwán y Corea) entre septiembre de 2006 y abril de 2007; las directrices del 'National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP) III', de las 'Joint European Societies' de 2003 y del 'Canadian Working Group' de 2003 se utilizaron en sus respectivas áreas geográficas. LTAP = Lipid Treatment Assessment Project; CC = cardiopatía coronaria. 1. Waters DD et al. Circulation. 2009;120: El 75% de los pacientes tomaban estatinas

22 LTAP 2 ( ): Muchos pacientes en tratamiento hipolipemiante no habían alcanzado sus objetivos de C-no HDL 1,a Tasa de éxitos respecto al C-no HDL, % Riesgo bajo Riesgo moderado Riesgo alto/ecv Riesgo muy alto El 79% de los pacientes tomaban estatinas Pacientes de bajo riesgo = 0 o 1 factores de riesgo. Moderate de riesgo moderado = 2 o más factores de riesgo. Pacientes de alto riesgo/con ECV = vasculopatía coronaria o aterosclerótica de otro tipo, o diabetes. Pacientes de muy alto riesgo = CC con 2 o más factores de riesgo (objetivo de C-LDL < 70 mg/dl [~1,8 mmol/l]). a Población del estudio: 9955 pacientes de 9 países (Estados Unidos, Canadá, México, Brasil, España, Países Bajos, Francia, Taiwán y Corea del Sur) entre septiembre de 2006 y abril de 2007; se emplearon las Guías NCEP ATP III para definir los objetivos de C-no HDL (30 mg/dl [~0,8 mmol/l] por encima del objetivo de C-LDL en cada nivel de riesgo). LTAP = Lipid Treatment Assessment Project; CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. 1. Santos RD et al. Atherosclerosis. 2012;224:

23 Reducción porcentual de LDL que se requiere para lograr los objetivos

24 Efecto de diversas estatinas en reduccion porcentual de LDL: Metanálisis

25 STELLAR: reducción de LDL con una estatina en monoterapia Pravastatina Simvastatina a Atorvastatina Rosuvastatina b Variación media del CLDL con respecto al valor basal sin tratamiento, % % -4% 6% 28% 7% -4% 37% -6% -5% -3% -46% -6% -3% 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Estudio de 6 semanas, con grupos paralelos, abierto, aleatorizado y multicéntrico para comparar la eficacia reductora de LDL de rosuvastatina frente a atorvastatina, simvastatina y pravastatina en todo el intervalo de dosis en adultos con hipercolesterolemia (n = 2431; por cada grupo de dosis, n = ), después de una preinclusión con dieta. Jones PH et al. Am J Cardiol. 2003;92:

26 Intolerancia a las estatinas Reasons for Lipid Management Referral by Lipid Practice Profile Elevated LDL-C Hypertriglyceridemia low Isolated HDL Combined Statinintolerance or evidence of risk Presence of CVD Other dyslipidemia with normal lipid profile Mean % Referred From Specialist A B (n=97) (n=172) (n=269)

27 Un 32% del grupo activo y del placebo refirieron dolor muscular o debilidad en alguna de las visitas del estudio

28 Intolerancia a las estatinas Atorvastati na Pravastatin a Fluvastatin a Rabdomiolisis CPK Mialgias transas Suspensión tratamiento Estatina Place bo Estatin a Placeb o Estati na Place bo Estati na Place bo Estati na Placebo 0,02 0,00 5,1 1,6 0,3 0,3 4,4 3,9 0,04 0,01 2,3 2,5 2,8 2,9 0,8 0,5 3,6 4,2 0,2 0,7 0,4 0,4 0,0 0,6 1,6 0,3 2,7 2,5 Lovastatina 0,4 0,5 1,4 0,6 5,4 4,7 1,2 0,6 11,8 12,3 Rosuvastat ina Simvastatin a 0,5 0,0 1,6 0,0 2,4 0,5 1,3 1,0 2,5 4,9 0,2 0,1 0,2 0, ,1 1,9 1,7 4,8 5,2 TOTAL 0,2 0,1 0,9 0,4 15,4 18,7 1,4 1,1 5,6 6,1 A Kashani et al. Circulation 2006; 114: Porcentaje de pacientes Seguimiento medio 17 meses

29 NHANES sujetos >40 años a los que se preguntó Durante el último mes ha tenido algún dolor que le durase más de 24 horas? SI indicaban dolor en cuello, espalda, brazos o piernas eran incluidos P=0,007 NS P=0,02 C Buettner et al. Am J Med 2012; 125:

30 Suspensión de las estatinas en la práctica clínica habitual: Estudio de cohortes tratados con una estatina (17,4%) tienen algún evento relacionado con la estatina la suspenden temporalmente les vuelven a poner una estatina 59,2% Las estatinas fueron suspendidas en el 51,8% de los sujetos sin eventos relacionados con la estatina H Zhang al. Ann Intern Med 2013; 158: la siguen tolerando 12 meses después 92,2%

31 Estudios retrospectivo de pacientes remitidos por mialgias a clínicas de lípidos 1605 sujetos con intolerancia documentada al menos a 2 estatinas distintas, remitidos a la Cleveland Clinic en un periodo de 15 años 442 (27,5%) sin estatinas C-LDL 8,3% 1014 (63,2%) estatina diaria 149 (9,3%) estatina días alternos C-LDL 27,7% C-LDL 21,3% WM Mampuya et al. Am Hert J 2013; 166:

32 Intolerancia a las estatinas: conclusiones La tasa de mialgias es muy alta en la población general. Es probable que las estatinas efectivamente la aumenten. 1/30 1/50 abandonan el tratamiento con estatinas como consecuencia de efectos adversos, reales o irreales. El uso concomitante de otros fármacos es uno de los factores más importantes de riesgo de toxicidad. Dichas interacciones son mayores en el caso de las moléculas que se metabolizan por la isoenzima 3A4 del citocromo p450 (simvastatina, lovastatina y atorvastatina). Sin embargo, la pravastatina, la fluvastatina, pitavastatina y la rosuvastatina se metabolizan por rutas metabólicas más restrictivas e independientes del citocromo p450 y, por lo tanto, presentan menos posibilidades de interacción con otros fármacos El riesgo de toxicidad muscular depende también del tipo de estatina y es dosis dependiente. Sin embargo, no existe relación entre el poder hipolipemiante de la estatina y el riesgo de desarrollar miotoxicidad. Probablemente más de la mitad de ellos tolerarán una estatina a dosis plena o a dosis intermitente, lo que hace que entre 1/55 a 1/200 tenga una intolerancia permanente a estatinas.

33 Intolerancia a las estatinas: medidas a tomar Asegurarnos de que el paciente precisa una estatina y que comprende la trascendencia de recibirla Evaluar la posibilidad de interacciones o contraindicaciones y elegir el tipo de estatina y su dosis en consecuencia. SI INTOLERANCIA Insistir en la importancia de la dieta y otros hábitos higiénicos Usar acciones basadas en estatinas (reducir dosis, cambio de estatina, estatina a días alternos, estatina semanal) Usar otros hipolipemiantes asociados a dosis bajas de estatinas o en sustitución de ellas, muchas veces en combinación. Utilizar estanoles, arroz rojo, psyllium No utilizar coenzima Q ni vitamina D

34 Tasa de abandono de distintos hipolipemiantes en EEUU (datos administrativos) SJ Khamal Bahl et al. Am J Cardiol 2007; 99:

35 Los mecanismos de acción de estatinas y ezetimibe son complementarios Juntas, la ezetimiba combinada con una estatina consigue: Colesterol Agrupación (micelas) NPC1L1 X Ezetimiba Estatinas 1 Reducción del colesterol hepático 2 Aumento de la expresión de receptores de LDL 3 Aumento del aclaramiento plasmático de C-LDL Residuo Receptores HMG-CoA Colesterol RQ X 1 Colesterol Agrupación Hígado 2 Expresión de receptores de LDL 3 Q Ateroma Sangre C- L D L NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-acetil-coenzima A; RQ = residuo de quilomicrón 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:

36 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio TEMPO Pacientes con hipercolesterolemia y riesgo moderadamente alto de CC (según los criterios NCEP ATP III) Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n = 98) Atorvastatina 20 mg Visita 1 Semana 0 Semana 6 Preinclusión Aleatorización (C-LDL mg/dl [~2,6 4,1 mmol/l] y triglicéridos 350 mg/dl [~ 4,0 mmol/l]) Atorvastatina 40 mg (n = 98) Periodo doble ciego TEMPO: ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg frente a la subida posológica de atorvastatina a 40 mg (diseño del estudio) 1 CC = cardiopatía coronaria; NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (grupo de expertos del tercer programa nacional de educación sobre el colesterol para el tratamiento de adultos). 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:

37 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio TEMPO TEMPO: ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg produjo reducciones adicionales del C-LDL mayores que las obtenidas doblando la dosis de atorvastatina a 40 mg 1 Variación media respecto al valor basal con tratamiento estatínico, % C-LDL -11% 31% P < 0,001 Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n = 92) (C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 120 mg/dl, ~3,1 mmol/l) Atorvastatina 20 mg subida a 40 mg (n = 92) (C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 118 mg/dl, ~3,1 mmol/l) 1. Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:

38 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio TEMPO TEMPO: el porcentaje de pacientes que alcanzaron un C-LDL < 100 mg/dl fue mayor con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg que duplicando la dosis de atorvastatina a 40 mg 1 Ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n = 92) Atorvastatina 40 mg (n = 92) 84% 49% P < 0,001 Valor basal medio con estatinas C-LDL: 120 mg/dl (~3,1 mmol/l) Valor basal medio con estatinas C-LDL: 118 mg/dl (~3,1 mmol/l) La reducción media del C-LDL a partir del valor basal en tratamiento estatínico fue del 31% con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg y del 11% con atorvastatina 40 mg; p < 0, Conard SE et al. Am J Cardiol. 2008;102:

39 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio EZ-PATH Pacientes con hipercolesterolemia y riesgo alto de CC (según los criterios NCEP ATP III) Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg (n = 277) Atorvastatina 40 mg Atorvastatina 80 mg (n = 279) Semana -5 a -4 Semana 0 Semana 6 Preinclusión Periodo doble ciego Aleatorización (C-LDL mg/dl [~1,8 4,1 mmol/l] y triglicéridos 350 mg/dl [~4,0 mmol/l]) EZ-PATH: ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg frente a la subida posológica de atorvastatina a 80 mg (diseño del estudio) 1 NCEP ATP III = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (grupo de expertos del tercer programa nacional de educación sobre el colesterol para el tratamiento de adultos). 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:

40 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio TEMPO EZ-PATH: ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg produjo reducciones adicionales del C-LDL mayores que las obtenidas doblando la dosis de atorvastatina a 80 mg 1 Variación media respecto al valor basal con tratamiento estatínico, % C-LDL -11% 27% P<0,001 Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg (n = 277) Atorvastatina 40 mg subida a 80 mg (n = 279) C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 89 mg/dl (~2,3 mmol/l) C-LDL basal medio con tratamiento estatínico = 90 mg/dl (~2,3 mmol/l) Leiter LA et al Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:

41 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio EZ-PATH EZ-PATH: más del doble de pacientes alcanzaron un C-LDL < 70 mg/dl con ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg que doblando la dosis de atorvastatina hasta 80 mg 1 Ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg (n=277) Atorvastatina 80 mg (n=279) 74% 32% P<0,001 Valor basal medio con estatinas de C-LDL: 89 mg/dl (~2,3 mmol/l) Valor basal medio con estatinas de C-LDL: 90 mg/dl (~2,3 mmol/l) La reducción media del C-LDL a partir del valor basal en tratamiento estatínico fue del 27% con ezetimiba/atorvastatina 10/40 mg y del 11% con atorvastatina 80 mg; P < 0,001) 1. Leiter LA et al. Am J Cardiol. 2008;102:

42 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE Pacientes de alto riesgo a con hipercolesterolemia y un C-LDL no < 100 mg/dl (~2,6 mmol/l) con atorvastatina 10 mg Atorva 10 mg N = 2646 EZ/atorva 10/10 mg n = 90 EZ/atorva 10/10 mg n = 30 Atorva 20 mg n=243 Atorva 20 mg n=240 Rosuva 10 mg n=468 EZ/atorva 10/10 mg n=28 EZ/atorva 10/20 mg n=124 Atorva 40 mg n=126 EZ/atorva 10/20 mg n=234 Rosuva 10 mg n=476 Semana: -6-5 Día 1 6 Rosuva 20 mg n= Selección Preinclusión Aleatorización n=1547 Tratamiento doble ciego Fase I Tratamiento doble ciego Fase II PACE: eficacia de ezetimiba/atorvastatina frente a la subida de atorvastatina o el paso a rosuvastatina (diseño del estudio) 1 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:

43 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE Fase I del PACE: ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg produjo reducciones adicionales del C- LDL mayores que las obtenidas con la duplicación de la dosis de atorvastatina a 20 mg o el paso a rosuvastatina 10 mg 1 Variación media de MCPR entre el valor basal en tratamiento y la semana 6, % % C-LDL -10% P<0,001 13% P<0,001 Cambio a ezetimiba/ atorvastatina 10/10 mg (n=120) Valor basal medio con estatinas de C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l) Doblar atorvastatina a 20 mg (n=480) Valor basal medio con estatinas de C-LDL = 120 mg/dl (~3,1 mmol/l) Cambio a rosuvastatina 10 mg (n=939) Valor basal medio con estatinas de C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l) 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:

44 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE Fase I del PACE: ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg llevó a alcanzar más objetivos de C-LDL < 70 mg/dl (~1,8 mmol/l) que el doble de dosis de atorvastatina (20 mg) o el paso a rosuvastatina 10 mg 1 Ezetimiba/atorvastatina 10/10 mg (n=119) C-LDL basal medio con tratamiento: 121 mg/dl (~3,1 mmol/l). Atorvastatina 20 mg (n=471) C-LDL basal medio con tratamiento: 120 mg/dl (~3,1 mmol/l). Rosuvastatina 10 mg (n=915) C-LDL basal medio con tratamiento: 121 mg/dl (~3,1 mmol/l). 19% 3% 7% P<0,001 P<0, Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:

45 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE Fase II del PACE: mayor reducción adicional del C-LDL con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg 1 Variación media de MCPR entre el valor basal en tratamiento y la semana 6, % % P<0,001-7% C-LDL -17 P<0,001 8 Cambio de atorvastatina 20 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n=124) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 119 mg/dl (~3,1 mmol/l) Subir atorvastatina a 40 mg (n=124) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l) Cambiar de rosuvastatina 10 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n=231) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 119 mg/dl (~3,1 mmol/l) Subir rosuvastatina a 20 mg (n=205) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 120 mg/dl (~3,1 mmol/l) 1. Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:

46 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio PACE Fase II del PACE: mayor logro del objetivo de C-LDL < 70 mg/dl con ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg 1 Cambiar de atorvastatina 20 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n=120) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 119 mg/dl (~3,1 mmol/l) 18% Subir atorvastatina a 40 mg (n=123) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 121 mg/dl (~3,1 mmol/l) 1% Cambiar de rosuvastatina 10 mg a ezetimiba/atorvastatina 10/20 mg (n=228) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 119 mg/dl (~3,1 mmol/l) 15% 3% Subir rosuvastatina a 20 mg (n=201) Valor basal medio con estatinas C-LDL = 120 mg/dl (~3,1 mmol/l) P < 0,01 P<0, Bays HE et al. Am J Cardiol. 2013;112:

47 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT IMPROVE-IT: First large trial evaluating clinical efficacy of combination EZ/Simva vs. simvastatin (i.e., the addition of ezetimibe to statin therapy): Does lowering LDL-C with the non-statin agent ezetimibe reduce cardiac events? Is (Even) Lower (Even) Better? (estimated mean LDL-C ~50 vs. 65mg/dL) Safety of ezetimibe

48 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT Patients stabilized post ACS 10 days: LDL-C *mg/dL (or **mg/dL if prior lipid-lowering Rx) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

49 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva EZ/Simva Δ in mg/dl Median Time avg 69.5 vs mg/dl

50 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 EZ/Simva 32.7% 2572 events 7-year event rates

51 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death CVD CHD MI Stroke Ischemic stroke Cor revasc 30d UA CVD/MI/stroke Ezetimibe/Simva Better Simva Better *7-year event rates (%)

52 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT Simva EZ/Simva Male Female Age < 65 years Age 65 years No diabetes Diabetes * Prior LLT No prior LLT LDL-C > 95 mg/dl LDL-C 95 mg/dl Ezetimibe/Simva Better Simva Better 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

53 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

54 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT Efectos adversos Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %)

55 Asociación de estatinas y ezetimibe: estudio IMPROVE-IT

56 Nuevos fármacos: anticuerpos monoclonales anti-pcsk9

57 Nuevos fármacos: anticuerpos monoclonales anti-pcsk9

58 Nuevos fármacos: anticuerpos monoclonales anti-pcsk9 From: Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High-Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial JAMA. 2014;311(18): doi: /jama

59 Nuevos fármacos: anticuerpos monoclonales anti-pcsk9 Efficacy and Safety of Evolocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events Marc S. Sabatine, for the Open Label Study of Long Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators N Engl J Med 2015; 372: Efficacy and Safety of Alirocumab in Reducing Lipids and Cardiovascular Events Jennifer G. Robinson, for the ODYSSEY LONG TERM Investigators N Engl J Med 2015; 372:

60 Muchas posibilidades!!!