DISLIPIDEMIAS EN EL 2005, CONCEPTOS ACTUALES

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1 DISLIPIDEMIAS EN EL 2005, CONCEPTOS ACTUALES Actualización 2004 del ATP III Fernando Koch * El Panel de Expertos en el Tratamiento de las Dislipidemias del Adulto (Adult Treatment Panel: ATP), del Programa Nacional Americano para Educación sobre el Colesterol (National Colesterol Education Program: NCEP), desarrolló hasta el momento actual tres guías, denominadas ATP (Adult Treatment Panel) I, ATP II y ATP III. El ATP I (1988) enfatiza el tratamiento exclusivamente en la reducción del LDLc, lo que se logra mediante resinas de intercambio y ácido nicotínico. En ATP II (1993) el riesgo del paciente orienta la terapéutica; el objetivo del LDLc para los pacientes coronarios se establece en = de 100 mg/ dl y se incluye a las estatinas como drogas mayores. El ATP III (2001) indentifica el nivel óptimo de LDLc como < 100 mg/dl; el grupo de pacientes en Alto Riesgo, con objetivo de LDLc < 100 mg/dl ahora incluye a los pacientes con equivalentes coronarios, prestándose mayor atención al HDLc. El Colesterol No-HDL se establece como un objetivo secundario de la terapéutica. En ATP III (2001) las metas de LDLc a lograr se establecen según el riesgo del paciente: Categoría de Riesgo (FR): Meta LDL * : Fármacos desde: Coronariopatía o equivalente (Riesgo a 10 años >20%) <100 mg/dl =130 mg/dl =2 FR Riesgo a 10 años 10 20%: =130 mg/dl <130 mg/dl (Riesgo a 10 años = 20%) Riesgo a 10 años <10%: = 160 mg/dl 0 1 FR <160 mg/dl = 190 mg/dl Meta LDL * : si supera, cambio del estilo de vida En el año 2004 se actualiza a la guía ATP III, introduciéndose las siguientes recomendaciones (1) : Obtener un perfil lipoproteico en ayunas en todos los adultos de 20 años o mayores (repetir cada 5 años) Establecer la presencia de coronariopatía, de equivalentes de riesgo coronario y de factores de Colesterol Total < 200 Deseable < 240 Alto Limítrofe 240+ Alto Triglicéridos < 150 Normal < 200 Alto Limítrofe Alto 500+ Muy Alto * Profesor Titular II Cátedra de Patología y Clínica Médica. Facultad de Medicina de la UNT. riesgo para el desarrollo de coronariopatía A pacientes con riesgo intermedio estimar el Riesgo Framingham Establecer la presencia de síndrome metabólico Considerar factores de riesgo emergentes, como la Proteína C Reactiva de Alta Sensibilidad (hs-crp) Se clasifica al perfil lipoproteico como sigue: Colesterol LDLc < 70 Óptimo en pacientes de alto riesgo < 100 Óptimo < 130 Próximo al Óptimo < 160 Alto Limítrofe < 190 Alto Muy Alto Colesterol HDLc < 40 Bajo 60 + Alto 8 VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

2 Indicaciones terapéuticas basadas en el LDLc y la estratificación del riesgo: Dislipidemias en el 2005 Riesgo: Muy Alto Alto Moderadamente Alto Intermedio Objetivo LDL standard: < 100. Si =100: estatina** < 100. Si =100: estatina > TG/ < HDL: estatina + (considerar) fibrato ó niacina < 130. Si =130: estatina < 130. Si = 130, estatina opcional Objetivo LDL opcional: < 70. Si = 70 estatina opcional < 100. Entre , estatina opcional Si = 160, estatina Bajo NUEVAS DROGAS < 160. Si = 160, estatina opcional Rosuvastatina ( Crestor, Astra-Zéneca). Muchos pacientes con enfermedad coronaria no logran la meta de LDLc y de colesterol no-hdl a pesar de dosis máximas de las estatinas conocidas. En un estudio de Ballantyne y col. en 2543 enfermos en categoría de riesgo coronario, a las 54 semanas, un 30% de los pacientes no logran la meta LDLc y otro 40% la no-hdlc con atorvastatina mg/ día, la estatina clasica de mayor potencia farmacológica.(2) En el Trial 65- STELLAR- el porcentaje de reducción en LDLc en relación al basal a las 6 semanas de tratamiento con 40 mg/diarios de rosuvastatina ( 55%) fue superior a 40 mg de atorvastatina (-47), simvastatina (-38) y pravastatina (-27) (p <.001). En el estudio 26: Titulación al Objetivo, Comparación con atorvastatina, el porcentaje de pacientes que lograron la meta LDLc- ATP III a las 52 semanas de tratamiento fue del 82% con 10 mg/día de rosuvastatina vs. 59% con 10 mg/día de atorvastatina. Con las dosis de 80 mg, 96% y 87% respectivamente (p <.05) Los estudios presentados por Astra-Zéneca concluyen que mg de rosuvastatina redujeron el LDLc entre 50-62%, un efecto superior a atorvastatina, simvastatina y pravastatina en todo rango de dosis, con mayores incrementos en el HDLc. Más pacientes lograron la meta NCEP con mg de rosuvastatina que con mg de atorvastatina, mg de simvastatina o mg de pravastatina. (3) ** estatina se refiere a tratamiento farmacológico Si = 190, estatina la dosis de 80 mg y 5/3700 (0.1%) con la de 40 mg. CRESTOR, a la dosis de 80 mg en 804 pacientes, produjo 12.0% de proteinuria =2+, 12.0% de hematuria =1+ y 6.1% de proteinuria/hematuria, alteraciones en el sedimento urinario en 30.1%. La dosis de 40 mg en 2384 pacientes, 4.0%, 10.0% y 1.3% respectivamente, sedimento urinario anormal en 15.3%. En comparación, en 372 pacientes con placebo, se observó Proteinuria y/o Hematuria en 8% y cualquier alteración del sedimento urinario con 80 mg de atorvastatina en 377 pacientes se observó con una frecuencia del 2.5%. En 22 pacientes con proteinuria (trazas, a 2+ o mayor) en el último control, de 249 pacientes tratados con 80 mg de CRESTOR, se observaron 11 casos (50%) con incremento de la creatininemia > 30%. Peor aun, con la dosis de 20 mg en 1253 pacientes, se observaron 11 (0.9%) con proteinura de los cuales 2 (18.2%) elevaron la cretininemia > 30% en el control siguiente. (4) Los fibratos, gemibrozil y fenofibrato aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina. En EEUU se previene a la población acerca de los peligros de CRESTOR identificados antes y después de su aprobación por la FDA, advirtiéndose que la frecuencia de daño renal con esta droga es 75 veces más alta que con las otras estatinas. El Public Citizen s Health Research Group ha solicitado a la FDA que la misma sea retirada del mercado. (5,6) En relación a los efectos adversos con rosuvastatina, la incidencia de miopatía, definida por síntomas musculares y elevaciones de la CK > 10xVMN, se observaron 16/1574 (1%) tratados con Ezetimibe (Zetia, Ezetrol ). El mecanismo de acción de ezetimibe es el bloqueo del transportador de esteroles, identificado como la proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), en el ribete en VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005) 9

3 cepillo de la vellosidad intestinal, intestino delgado. Disminuye por consiguiente el contenido de colesterol de los quilomicrones (Q) y remanentes de Q que llegan al hígado a su unión con los receptores de la apob-48. Disminuye el pool hepático de colesterol y el contenido de colesterol y sales biliares de la bilis, interfiriendo el ciclo entero-hepático. Unos 2/3 (700 mg/día) del colesterol inestinal absorbido proviene de la bilis y el otro 1/3 (300 mg/dia) de la ingesta. Como mecanismo de compensación a la disminución del pool, los receptores hepáticos para LDL aumentan, disminuyendo la concentración sérica de esta lipoproteína. Pero también aumenta la síntesis hepática de colesterol, neutralizándose parcialmente los efectos del ezetimibe. De allí que el bloqueo simultaneo de la reductasa con una estatina potencie los efectos del ezetimibe. El porcentaje de reducción de LDLc (reducción de un 50%) con 10 mg/día de ezetimibe + 10 mg/día de atorvastatina es similar a la administración de 80 mg/día de atorvastatina sóla. (7) La toxicidad potencial de la droga está esencialmente limitada al hígado (incremento de la GGT del 3.5% en 262 pacientes con ezetimibe, comparados a 1.2% de 259 con placebo). No induce ni inhibe al sistema del citocromo P450. Se administra en comprimidos de 10 mg, una vez al día, junto con la estatina. La droga carece de estudios de prevención primaria y secundaria Ácido Nicotínico o Niacina (NIASPAN ). En 1955 se comunica por primera vez su efecto hipocolipemiante. Disminuyendo la movilización de los ácidos grasos libres del tejido adiposo, reduce el LDLc en 5-25%. Es la mejor droga disponible en la práctica médica para aumentar el HDLc (15-35%), y también es efectiva para reducir los triglicéridos (25-50%). Además convierte a la partícula LDL pequeña y densa (muy aterogénica) en grande y reduce los niveles de Lp(a) en un 30%. Los efectos colaterales menores del ácido nicotínico consisten en congestión cutánea, prurito; nausea y dolor abdominal; intolerancia a la glucosa y crisis de gota. Su toxicidad mayor radica en hepatotoxicidad y riesgo incrementado de miositis si se administra conjuntamente con estatinas. La droga está contraindicada en el embarazo. Es una droga con estudios epidemiológicos de prevención primaria y secundaria muy escasos. El estudio de prevención secundaria Coronary Drug Project (JACC 1986) incluyó a 8000 hombres que habían sufrido un infarto de miocardio, tratados con 1 de 5 drogas o placebo durante 6 años y seguidos luego del tratamiento durante 9 años más. El estudio demostró una reducción de la mortalidad significativa (p.0012) con niacina en relación a placebo a los 16 años de seguimiento. (8) El estudio de prevención secundaria HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001) incluyó a 160 pacientes con enfermedad coronaria establecida, LDLc normal (125 mg/dl) y HDLc bajo (31 mg/dl), randomizándolos a 4 regímenes terapéuticos: Placebo, Niacina+Simvastatina, Antioxidantes, y Niacina + Simvastatina + Antioxidantes. Seguimiento durante 3 años para eventos clínicos o angiográficos. Todos los pacientes, excepto 14 tuvieron un angiograma al finalizar el estudio. En el grupo placebo se observó un LDLc final de 116 mg/dl y HDLc de 34 y en el grupo Niacina-Simvastatina un LDLc final de 75 mg/dl y HDLc de 40. En el grupo Niacina-Simvastatina se observó incidencia de eventos combinados del 2.6% en relación a 23.7% en el grupo Placebo (RRR 89%, p <.05). No hubo reducción de eventos significativa para los otros grupos. MÁS BAJO ES MEJOR? UN LDLc MENOR A 100 MG/DL... DISMINUYE EL RIESGO CARDIOVASCULAR? NUEVAS EVIDENCIAS Estudio PROVE IT TIMI 22 (PRavastatin Or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy. TIMI 22). La terapéutica con estatinas es altamente efectiva en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad coronaria. Estudio diseñado para responder estas dos preguntas: 1. Son efectivas las estatinas en pacientes con un síndrome coronario agudo?; 2. La disminución intensiva del LDLc a un promedio de 65 mg/dl implica una mayor reducción de eventos clínicos que una reducción estándar de LDLc a un promedio de 95 mg/dl?. El estudio incluyó a 4162 pacientes con un Síndrome Coronario Agudo < de 10 dias del inicio, tratados con terapia médica estándar y ASA. Los pacientes fueron randomizados doble ciego a una Terapia Estándar con 40 mg/día de Pravastatina o a una Terapia Intensiva con 80 mg/día de Atorvastatina. Estudio Factorial 2x2 Gatifloxacina/ Placebo. Seguimiento medio de 2 años (>925 eventos). Punto Final Primario: Muerte, IM, AI documentada que requiriera hospitalización, revascularización (> 30 días después de la 10 VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)

4 randomización), stroke. Los Criterios de Inclusión fueron: 1. Hospitalización por IAM o AI de alto riesgo< 10 días; 2. Colesterol Total = 240 mg/dl ( <200 mg/dl si se encontraban en tratamiento hipolipemiante); 3. Paciente estabilizado (sin isquemia, insuficiencia cardíaca, post angioplastia si desarrollada). En el grupo Terapia Estándar con Pravastatina el LDLc disminuyó un 21% a los 30 días de la randomización y el LDLc medio final fue de 95 mg/ dl. En el grupo Terapia Intensiva con Atorvastatina el LDLc disminuyó un 49% a los 30 días de la randomización y el LDLc medio final fue de 62 mg/ dl: p<.001. La incidencia de eventos (Muerte o Eventos Cardiovasculares Mayores) a los 30 meses de seguimiento fue de 26.3% con 40 mg de Pravastatina y de 22.4% con 80 mg de Atorvastatina, una Reducción del Riesgo del 16%, p.005. En conclusión, en pacientes recientemente hospitalizados dentro de los 10 días por un síndrome coronario agudo, la reducción Intensiva del LDLc (LDLc medio 62 mg/dl), comparada con la Moderada (LDLc medio 95 mg/dl) redujo el riesgo de mortalidad total o eventos cardíacos mayores en 16% (p. 005). Los beneficios se encontraron en todos los puntos finales cardiovasculares, excepto el stroke, fueron evidentes ya a los 30 días, y se mantuvieron a lo largo de los 2.5 años de seguimiento. (9) Las conclusiones son ya insinuadas por las conclusiones del Estudio MIRACLE (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), con las diferencias de que en este se estudiaron pacientes hospitalizados por angina inestable o infarto no-q, randomizados < 96 horas a 80 mg /día de Atorvastatina versus Placebo, con un seguimiento de 16 semanas. Se encontró una reducción significativa en la reducción del empeoramiento de la angina con evidencia objetiva de isquemia que requiriera hospitalización urgente del 8.4% con placebo a 6.2% con atorvastatina (Reducción del Riesgo Relativo del 0.74, p.02). La incidencia de Stroke fatal o no se redujo de 1.6% con placebo a 0.8% con atorvastatina ( RR 0.5, p.045) (10,11). El A to Z Trial (JAMA 2004) estudió a 4497 pacientes con Infarto Agudo de Miocardio con Supradesnivel del ST (STEMI) y Sin Supradesnivel del ST (NSTEMI), Colesterol Total < 250 mg/dl (sin límite inferior). Los pacientes recibieron 40 mg de Simvastatina durante1 mes y luego fueron randomizados a 80 mg de Simvastatina ó Placebo por 4 meses. Continuaron con 20 mg de Simvastatina durante 2 años. Estudio muy complejo. El LDLc medio en el Grupo Sinvastatina 80mg fué de 66 mg/dl y en el Grupo Placebo 81mg/dL. La tasa de eventos con simvastatina se redujo desde el 16.7% al 14.4% (RRR 11%, NS). NUEVAS EVIDENCIAS ACERCA DE UNA REDUCCIÓN LIPÍDICA INTENSIVA EN PACIENTES CORONARIOS ESTABLES Estudio TNT: Treating to New Targets. La hipótesis del estudio TNT fue que la reducción de los niveles de LDLc a niveles inferiores a los 100 mg/ dl podrían brindar beneficios adicionales. Se estudiaron pacientes con Coronariopatía Estable y LDLc entre mg/dl, Triglicéridos < 600 mg/dl. Todos los pacientes recibieron 10 mg/ día de Atorvastatina durante 8 semanas y luego se randomizaron a 10 mg/atorvastatina/día y 80 mg Atorvastatina/día. El seguimiento medio fue de 4.9 años. Los puntos finales fueron Muerte Cardíaca, Infarto de Miocardio, Reanimación luego de Paro Cardíaco, Stroke fatal y no fatal. La reducción del LDLc en el grupo Atorvastatina 80 se acompañó de 1. Una RR del 22% en la incidencia de Eventos Cardiovasculares Mayores [Punto Final Primario]: IC 0.78 ( ), p < 0.001; 2. Una RR del 25% en la incidencia de Stroke, fatal o no fatal: IC 0.75 ( ), p= 0.02; 3. Ausencia de cambios en Mortalidad No-Cardiovascular: cáncer, otras causas no traumáticas; 4. Mayores efectos adversos con la dosis de 80 mg: 8.1% vs 5.8%, p<0.001; discontinuación del tratamiento: 7.2% vs 5.3%, p<0.001; ALT/AST >x3 VNA, 1.2% vs 0.2, p<0.001; mialgia NS. CONCLUSIONES La actualización 2004 del ATP III 2001 incluye las siguientes modificaciones: 1. LDLc óptimo en pacientes de riesgo muy alto < 70 mg/dl; 2. Se define riesgo muy alto a los pacientes coronarios con: múltiples factores de riesgo (diabetes); factores de riesgo mal controlados (tabaquismo); síndrome metabólico ; síndrome coronario agudo. 3. Se definen los objetivos LDL estándar para el Riesgo muy Alto, Alto y Moderadamente Alto. Igualados o superados los mismos iniciar terapia farmacológica. 4. Se definen objetivos opcionales para el Riesgo Muy Alto y Moderadamente Alto. La rosuvastatina es la estatina con efectos más potentes sobre LDLc. Sin embargo, produce lesión muscular y daño renal inacepablemente elevados. En EEUU el Public Citizen s Health Research Group ha solicitado a la FDA que la misma sea VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005) 11

5 retirada del mercado. Ezetimibe inhibe la proteína proteína NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1 Protein), disminuyendo la absorción intestinal de colesterol. Asociada a dosis bajas de estatinas, la reducción de LDLc colesterol alcanzada es similar a las dosis más altas de estatinas utilizadas como monoterapia. Droga con dudosa nocividad hepática, muy bien tolerada. A la fecha, se carece de resultados de estudios en prevención primaria y secundaria. El ácido nicotínico es la droga de elección en el manejo del HDLc bajo y de la Hipertrigliceridemia. En el la actualización 2004 del ATP III se la incluye en el tratamiento de pacientes con Riesgo Alto si, luego de lograda la meta LDLc, persiste la hipertrigliceridemia y/o el HDc bajo. Los estudios de prevención secundaria son el Coronary Drug Project (JACC 1986) y el HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study), (NEJM 2001) TNT: Treating to New Targets La reducción Intensiva de LDLc a < 100 mg/ dl con 80 mg de atorvastatina se traduce en beneficios clínicos tanto en pacientes coronarios agudos (Estudio PROVE IT TIMI 22: PRavastatin Or atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) como en la coronariopatía crónica estable ( Estudio TNT: Treating to New Targets) BIBLIOGRAFÍA 1. NCEP. JAMA 2001; 285(19): Ballantyne CM, et al. Am J Cardiol. 2001;88: Blasetto JW, MD, MPH, Senior Director, Clinical Research CRESTOR Clinical Development Efficacy. 24/04/ Hutchinson HG, MD, Vice President, Clinical Research CRESTOR Safety. 24/04/05 5. Sidney Wolfe M.D. THE LANCET Vol 363 June 26, Dr. Sidney Wolfe. Public Citizen s Health Research Group Oct. 29, Ballantyne CM. Circulation 2003; 107: Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. N Engl J Med 2004;350: Libby P. Circulation 1995;91: Vaughan CJ et al. Lancet 1996;348: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005; VOL. 6 - Nº 1 - REVISTA DE LA FACULTAD DE MEDICINA (2005)