La disminución del c-ldl a valores de protección cardiovascular en la diabetes Es realmente necesario? Dr. Carlos Guijarro. Madrid

Transcripción

1 Beneficios del control óptimo del c-ldl y de la detección de la aterosclerosis preclínica en el paciente diabético La disminución del c-ldl a valores de protección cardiovascular en la diabetes Es realmente necesario? Dr. Carlos Guijarro Madrid

2 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

3 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

4 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

5 "llaneza, muchacho, no te encumbres, que toda afectación es mala

6 CHOLESTEROL BMI DIABETES Life-Years Gained Among US Adults From Modern Treatments and Changes in the CVRF Treatment Risk factor control Am J Epidemiol 2009;170:

7 % de mortalidad Causas de muerte en DM Cardiopatía Otras isquémica enf. cardiacas Diabetes Cáncer Ictus Infección Otras Geiss LS, et al. National Institutes of Health, 1995

8 Societies: European Society of Cardiology (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS); International Society of Behavioural Medicine (ISBM); European Stroke Organisation (ESO); European Society of Hypertension (ESH); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Society of General Practice/Family Medicine (ESGP/ FM/WONCA); International Diabetes Federation Europe (IDF-Europe); European Heart Network (EHN). European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs092

9 2012 ESC Guidelines CV prevention RIESGO MUY ALTO ALTO Criterios Enfermedad CV establecida Diabetes + FR o LOD IRC FG < 30 SCORE > 10% DISLIPEMIAS GENETICAS HTA SEVERA DM SIN FR IRC FG SCORE 5-10% OBJETIVO LDL < 70 ó reducción > 50% < 100 MODERADO SCORE 1-5% < 115 BAJO SCORE < 1% - European Heart Journal doi: /eurheartj/ehs092

10 Factores de riesgo cardiovascular en DM2. ( ). Red GEDAPS 91 % Josep Franch Nadal, Sara Artola Menendez, Javier Diez Espino, Manel Mata Cases Medicina Clinica Volume 135, Issue

11 Diabetes y recurrencia de eventos isquémicos No Sí p<0.001 RR 2,5 (1,5-4,2) univariado 1,9 (1,0-3,5) multivariado * Ajustado por edad, sexo, y FRV (HTA, LDL, HDL, tabaco) Guijarro Clin Invest Arteriosclerosis 2007 AIRVAG

12 Diabetes and Mortality Following Acute Coronary Syndromes 13.2% vs 8.1%, P < % vs 3.1%, P <.001 JAMA. 2007;298(7): doi: /jama

13 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

14 Hazard ratio& 95% CI Colesterol y mortalidad CV De la epidemiología al tratamiento Hazard ratio (& 95% CI) Edad Edad: años Colesterol total (mmol/l) Col HDL (mmol/l) PSC Prospective Studies Collaboration Lancet 2007; 370:

15 Risk factors for coronary artery disease in noninsulin dependent diabetes mellitus: UKPDS: 23 LDL HDL Evidence is needed on whether modifying these risk factors will reduce coronary artery disease in patients with type 2 diabetes mellitus BMJ 1998;316:823 8

16 LDL LEVELS & CV EVENTS POSCH SECONDARY PREVENTION SHARP PRIMARY PREVENTION CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; doi: /ccjm.81a.13161

17 Riesgo acumulado (%) CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) episodios cardiovasculares mayores Población : 2838 pacientes con DM tipo 2 + otros FR vascular cldl: 120 mg/dl 3,9 a STOP 37% 5 cldl: 118 mg/dl p=0,001 cldl: 81 mg/dl ,75 Años Lancet 2004; 364:685.

18 CARDS CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) episodios cardiovasculares mayores Población : 2838 pacientes con DM tipo 2 + otros FR vascular Lancet 2004; 364:685. Lancet 2004; 364:685.

19 HPS Substudy: First Major Vascular Event by LDL-C and Prior Diabetes Status LDL-C and diabetes status <116 mg/dl Simvastatin (10,269) Placebo (10,267) With diabetes 191 (15.7%) 252 (20.9%) No diabetes 407 (18.8%) 504 (22.9%) 116 mg/dl With diabetes 410 (23.3%) 496 (27.9%) Rate ratio (95% CI) Statin better Placebo better No diabetes 1,025 (20.0%) 1,333 (26.2%) All patients 2,033 (19.8%) 2,585 (25.2%) 24% reduction (P<0.0001) HPS Collaborative Group. Lancet. 2003;361:

20 LDL Efficacy of cholesterol-lowering therapy in people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators NO DIABETES RR (CI) DIABETES RR (CI) Irrespective of baseline LDL cholesterol levels Lancet 2008; 371:

21 Intensive Glucose Lowering Intensive blood pressure control Fenofibrate

22 PROVE-IT: J curve? Blood pressure vs LDL levels NADIR SBP MHG Referent Hazard Ratio 1 0 Bangalore et al.circulation. 2010;122:2142 < > LDL Wiviott SD et al. JACC. 2005;46:1411.

23 FENOFIBRATO OMEGA 3 NIACINA DALCETRAPIB N Engl J Med 2014;371: DOI: /NEJMoa N Engl J Med 2012;367: DOI: /NEJMoa

24 N Engl J Med 2003;348: N Engl J Med 2008;358:580-91

25 Steno-2: 160 pacientes DM2 + microalbuminuria Tratamiento integral de factores de riesgo HbA 1c (%) SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) GLUCEMIA P ARTERIAL Follow-up (yr) Conventional therapy Intensive therapy Conventional therapy Intensive therapy Conventional therapy Intensive therapy TC (mg/dl) LDL-C (mg/dl) TG (mg/dl) LIPIDOS Follow-up (yr) Conventional therapy Intensive therapy Conventional therapy Intensive therapy Conventional therapy Intensive therapy Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:

26 Steno-2: Efecto sobre eventos CV (o cirugía EAP) % P = (log-rank test) HR 0.47 ( ) Follow-up (mo) Tto. Convencional Tto Intensivo No. at Risk Conventional tx Intensive tx Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:

27 Steno-2 Study, Extended Follow-up HbA 1c (%) TC (mg/dl) SBP (mm Hg) LDL-C (mg/dl) DBP (mm Hg) TG (mg/dl) N Engl J Med 2008;358:580-91

28 Steno-2 Study, Extended Follow-up CV Events Mortality P<0.001 P=0.02

29 Porcentaje de reducción de episodios ECV Porcentaje de reducción del RCV atribuida a cada intervención terapéutica: Estudio STENO 2 Población con DM2 y microalbuminuria (con la fórmula de UKPDS: edad, CT, chdl, PAS, HbA1c, tabaco) Gæde P, and Pedersen O Diabetes 2004;53:S39-S47

30 Effect on cardiovascular risk of HDL targeted drug treatments Meta-analysis of RCTs including patients Neither niacin, fibrates, nor CETP inhibitors, three highly effective Agents for increasing HDL, reduced all cause mortality, CHD mortality, or CV events (AMI or stroke) in patients treated with statins. BMJ 2014;349:g4379 doi: /bmj.g4379 (Published 18 July 2014)

31 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

32 EXPERIMENTO NATURAL ALEATORIZACIÓN = MEIOSIS ESTUDIOS DE ALEATORIZACIÓN MENDELIANA

33 ESTUDIOS DE ALEATORIZACIÓN MENDELIANA HIPOTESIS EXPERIMENTO = = =

34 Genetic determinants of lipids: concordance and discordance with CV risk Current Opinion in Lipidology 2011, 22:

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36 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba LDL en 2 pasos

37 DOS FUENTES DE COLESTEROL DE IMPORTANCIA SIMILAR Colesterol de la dieta (~ mg/día) Intestino Ácidos biliares y esteroles neutros fecales Colesterol biliar (~1.000 mg/día) Tejidos extrahepáticos Hígado Síntesis (~800 mg/día) ~700 mg/día ESTATINAS Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, ; Glew RH.En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002: ; Ginsberg HN, Goldberg IJ. En Harrison s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998: ; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5 4 ; Hopfer U. En Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley- Liss, 2002: ; Ros E. Clin Invest Arterioscl 2003;15(6):

38 Absorción intestinal del Colesterol Colesterol Biliar 1100mg Intestino Colesterol Dieta mg Ezetemiba inhibe el transportador de colesterol en el intestino Enterocito Vaso sanguineo Colesterol NPC1L1 Transportador de Colesterol /Fitosterol Formación ester colesterol Quilomicrones ACAT 2 MTP (TGs) Trans. ABCG5 Quilomicrones Trans. ABCG8 Ros E. Inhibición de la absorción intestinal del colesterol: nueva diana terapéutica en la reducción de la colesterolemia. Clin Invest Arterioscl 2003; 15(6);

39 Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease NPC1L1 protein NPC1L1 exon sequencing 7364 patients with coronary heart disease 14,728 controls 15 mutations 1/650 November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: /NEJMoa

40 Inactivating Mutations in NPC1L1 and Protection from Coronary Heart Disease NPC1L1 Mutation Rate CHD 4/ Controls 9/ November 12, 2014, at NEJM.org.DOI: /NEJMoa

41 Effect of Naturally Random Allocation to Lower LDL-C Mediated by Polymorphisms in NPC1L1, HMGCR or Both on the Risk of Coronary Heart Disease: a 2x2 Factorial Mendelian Randomization Study 14 studies; N=108376; CHD events Circulation.2014; 130: A19754 AHA Chicago

42 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting With Acute Coronary Syndrome

43 GUION Diabetes y alto riesgo vascular LDL en la diana también en diabéticos? LDL vs HDL Estudios genéticos hay vida más allá de las estatinas? NPC1L1- Ezetimiba Control de LDL en 2 pasos

44 DIABETES Estudio epidemiológico, internacional multicéntrico, transversal, Criterios de inclusión En tratamiento actual con estatinas 3 meses Edad 45 años Perfil lipídico Consentimiento informado GLOBAL ESPAÑA Pacientes (n) Centros Atención primaria 73,8% 68,8% Especialistas 26,2% 31,2% Millan et al. Med Clin (Barc) G Juanatey Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):

45 Control de colesterol LDL en pacientes diabéticos en tratamiento con estatinas ESPAÑA n = 1048 (DM sin enf CV) LDL >100 (63%) OBJETIVO ESTRICTO LDL >70 mg/ dl 91% LDL media 113 mg/dl Tratamiento 38% SIMVA (24 mg) 42% ATORVA (25 12% EZE OPTIMIZACION ESTATINA 90 mg/dl Millan et al. Med Clin (Barc) G Juanatey Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):

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48 OBJETIVO PACIENTE PASO 1. OPTIMIZAR Calcular distancia al objetivo terapéutico AÑADIR EZETIMIBA >20% 10-20% 10% OPTIMIZAR ESTATINA (x 4) O ASOCIAR EZETIMIBA 70 mg/dl OPTIMIZAR ESTATINA (SALVO ATV80, ROSU40) Canadian Journal of Cardiology 27 (2011)

49 OBJETIVO PACIENTE PASO 2. FINALIZAR Recalcular distancia al objetivo terapéutico >10% 10% DOSIS MÁXIMA DE ESTATINA Y TRATAMIENTO COMBINADO REFORZAR ESTILO DE VIDA 70 mg/dl SI TTO COMBINADO, OPTIMIZAR ESTATINA, SI NO, AÑADIR EZETIMIBA Canadian Journal of Cardiology 27 (2011)

50 LDL <70 o REDUCCIÓN > 50% OBJETIVO LDL 70: AL ALCANCE ESTATINAS 100% EZETIMIBA% Yes, we can!! Canadian Journal of Cardiology 27 (2011)

51 En pacientes de muy alto riesgo vascular Control de LDL en dos pasos Nuevo Algoritmo de Manejo y Tratamiento Clin Invest Arterioscl. 2014;26(5):

52 HERRAMIENTA OBJETIVO 70 Cómo alcanzar en 2 pasos concentraciones de LDL inferiores a 70 mg/dl en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular PRIMERA VISITA Es su paciente de MUY ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR según la definición de las guías clínicas de la ESC/EAS? Sí No SÍ: Inicie terapia con una estatina potente a la dosis máxima* Si su paciente está ya en tratamiento con estatinas actúe como en segunda visita (*) Inicie tratamiento a la mitad de la dosis máxima en pacientes con mayor riesgo de toxicidad: insuficiencia renal, disfunción hepática, ancianos (>75 años), interacciones farmacológicas SEGUNDA VISITA (control analítico a los dos meses) 1. El colesterol LDL es inferior a 70 mg/dl Mantenga el tratamiento 2. El colesterol LDL esta entre 70 y 90 mg/dl a) con dosis máxima tolerada de estatina b) con dosis media de estatina 3. El colesterol LDL es superior a 90 mg/dl Inicie coadministración con Ezetimiba Alcance dosis máxima tolerada de estatina potente Inicie coadministración con Ezetimiba (si no está en dosis máximas toleradas de estatina valore doblar dosis al mismo tiempo)

53 PRIMERA VISITA Es su paciente de MUY ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR según la definición de las guías clínicas de la ESC/EAS? SI NO Su paciente recibe tratamiento con estatinas? No se aplica este algoritmo SI NO APLIQUE ALGORITMO DE SEGUNDA VISITA Inicie terapia con una estatina potente a la dosis máxima* (*) A mitad de la dosis máxima en pacientes con mayor riesgo de toxicidad: insuficiencia renal, disfunción hepática, ancianos (>75), interacciones farmacológicas Clínica e Investigación Arteriosclerosis En prensa

54 SEGUNDA VISITA (control analítico a los dos meses) El colesterol LDL de su paciente es inferior a 70 mg/dl está entre 70 y 90 mg/dl es igual o superior a 90 mg/dl NO está en dosis máximas toleradas de estatina potente Está en dosis máximas toleradas de estatina potente Mantenga el tratamiento Alcance dosis máxima tolerada de estatina potente (reevaluar en dos meses y reaplicar esta parte del algoritmo ) Inicie coadministración con Ezetimiba (si no está en dosis máximas de estatina valore doblar dosis al mismo tiempo) Clínica e Investigación Arteriosclerosis En prensa

55 SEGUNDA VISITA (control analítico a los dos meses) El colesterol LDL de su paciente es inferior a 70 mg/dl está entre 70 y 90 mg/dl es igual o superior a 90 mg/dl NO está en dosis màximas toleradas de estatina potente Está en dosis màximas toleradas de estatina potente Mantenga el tratamiento Alcance dosis máxima tolerada de estatina potente (reevaluar en dos meses y reaplicar esta parte del algoritmo ) Inicie coadministración con Ezetimiba (si no está en dosis máximas de estatina valore doblar dosis al mismo tiempo)

56 ESC / EAS

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58 LDL LEVELS & CV EVENTS IMPROVE-IT SECONDARY PREVENTION SHARP PRIMARY PREVENTION CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; doi: /ccjm.81a.13161

59 LDL LEVELS & CV EVENTS POSCH SECONDARY PREVENTION SHARP PRIMARY PREVENTION CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; doi: /ccjm.81a.13161

60 Niveles de colesterol LDL y cambios en el % volumen de ateroma medido por IVUS (eco intracoronaria) Progresión Regresión N Engl J Med 2011; 365: Nissen N Engl J Med 2006;354: Tardif Circulation 2004;110: Nissen JAMA 2006;295 : Nissen JAMA 2004;292: Nissen JAMA 2004; 291:1071

61 PROVE-IT: J curve? Blood pressure vs LDL levels NADIR SBP MHG Referent Hazard Ratio 1 0 Bangalore et al.circulation. 2010;122:2142 < > LDL Wiviott SD et al. JACC. 2005;46:1411.

62 Intensive Glucose Lowering Intensive blood pressure control Fenofibrate

63 Combination Therapy Versus Intensification of Statin Monotherapy: An Update

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65 Survival as a function of HbA 1c in people with type 2 diabetes: Volume 375, Issue 9713, 6 12 February 2010, Pages

66 Hazard Ratio Aggressive Blood Pressure Control Increases Coronary Heart Disease Risk Among Diabetic Patients. PAS (mmhg) PAD (mmhg) Published online before printmay 20, 2013, 1.doi: /dc Diabetes Care May 20, 2013

67 Control of Glycemia and Cardiovascular Risk Factors in Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care in Catalonia (Spain Diabetes Care April 2012 vol. 35 no

68 DIABETES Estudio epidemiológico, internacional multicéntrico, transversal, Criterios de inclusión En tratamiento actual con estatinas 3 meses Edad 45 años Perfil lipídico Consentimiento informado GLOBAL ESPAÑA Pacientes (n) Centros Atención primaria 73,8% 68,8% Especialistas 26,2% 31,2% Millan et al. Med Clin (Barc) G Juanatey Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):

69 Control de colesterol LDL en pacientes diabéticos en tratamiento con estatinas ESPAÑA n = 1048 (DM sin enf CV) LDL >100 (63%) OBJETIVO ESTRICTO LDL >70 mg/ dl 91% LDL media 113 mg/dl Tratamiento 38% SIMVA (24 mg) 42% ATORVA (25 12% EZE OPTIMIZACION ESTATINA 90 mg/dl Millan et al. Med Clin (Barc) G Juanatey Rev Esp Cardiol. 2011;64(4):

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72 ADA Standards of Diabetes Care HbA1C <7% Diabetes <7% (<6,5-8%) HbA1c < 7% Individualizar 6.5-8% TA <130/80 < 140/80 Hipertensión < 130/80? < 140/80 mmhg Dislipemia LDL <100 LDL <100 Antiagregación Si FR estimado > 10% (<130?) LDL <70 Dislipemia estatinas si LDL < 100 mg/dl Enf. CV Antiagregacion Otros FRV Valoración clínica riesgo sangrado Considerar si FR estimado > 10% ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2014;37(suppl 1):S38

73 ADA Standards of Diabetes Care? HbA1C <7% Diabetes <7% (<6,5-8%)? HbA1c < 7% Individualizar 6.5-8% TA <130/80 < 140/80 Hipertensión < 130/80?!!! < 140/80 mmhg Dislipemia LDL <100 LDL <100 Antiagregación Si FR estimado > 10%? (<130?) LDL <70 Dislipemia estatinas si LDL < 100 mg/dl Enf. CV Antiagregacion Otros FRV Valoración clínica riesgo sangrado Considerar si FR estimado > 10% ADA. VI. Prevention, Management of Complications. Diabetes Care 2014;37(suppl 1):S38

74 OBJETIVO LDL ESTATINAS

75 GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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77 GUION Diabetes y alto riesgo vascular Objetivo ambicioso: LDL en la diana también en diabéticos? Necesidad de optimizar el tratamiento por qué tratamiento combinado? Efectos protectores vasculares del tto combinado Objetivos ambiciosos al alcance

78 Patients suffering events (%) Effect of NIACIN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS Risk ratio 0.96 (95% CI ) Logrank P= % 14.5% 10 5 Placebo Niacin/LRPT Years of follow-up ACC 2013

79 Estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection ) The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heartand Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377:

80 SHARP: Criterios de Inclusión 9438 Pacientes con enfermedad renal crónica No dializados: creatinina elevada en 2 ocasiones Hombres: 1.7 mg/dl (150 µmol/l) Mujeres: 1.5 mg/dl (130 µmol/l) En diálisis: hemodiálisis o diálisis peritoneal. Edad 40 años Sin historia de infarto de miocardio o revascularización coronaria. Lancet 2011; 377:

81 Porcentaje de eventos (%) SHARP: Principales eventos isquémicos Ratio de riesgo 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Eze/simv Años de seguimiento Lancet 2011; 377:

82 CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos Reducción de riesgo relativo de eventos isquémicos (95% CI) 30% 25% 20% Tratamiento hipolipemiante intensivo vs convencional (5 estudios) Estatinas vs control (21 estudios) 15% 10% 5% 0% SHARP 32 mg/dl Diferencia media de cldl entre los grupos tratados (mg/dl) Lancet 2011; 377:

83 CTT: Efectos sobre los eventos isquémicos Reducción de riesgo relativo de eventos isquémicos (95% CI) 30% 25% 20% 15% 10% 5% Tratamiento hipolipemiante intensivo vs convencional (5 estudios) Estatinas vs control (21 estudios) SHARP 17% de reducción de riesgo SHARP 32 mg/dl 0% Diferencia media de cldl entre los grupos tratados (mg/dl) CGH 2011

84 SHARP: Eventos isquémicos Según diabetes en la aleatorización Eze/simv (n=4650) Placebo (n=4620) Risk ratio & 95% CI No Diabéticos (n=7176) 333 (9.3%) 385 (10.8%) Diabéticos (n=2094) 193 (18,3%) 234 (22.5%) Eventos isquémicos 526 (11.3%) 619 (13.4%) NO hay diferencia significativa entre pacientes diabéticos y no diabéticos (p=0.58) Eze/simv Mejor Placebo Mejor reducción 16.5% SE 5.4 (p=0.0022)

85 GUION Diabetes y alto riesgo vascular Objetivo ambicioso: LDL en la diana también en diabéticos? Necesidad de optimizar el tratamiento por qué tratamiento combinado? Efectos protectores vasculares del tto combinado Objetivos ambiciosos al alcance

86 CONCLUSIONES La DM es una condición de alto riesgo vascular El objetivo lipídico ambicioso es el que puede producir mayor beneficio clínico Las estatinas son el eje del tratamiento Es difícil llevar muchos pacientes a objetivos en monoterapia Considerar el tratamiento hipolipemiante combinado para alcanzar objetivos

87 Type 2 diabetes is a disease in search of a definition Carl von Noorden regretfully noted in 1907 that diabetes can only be defined in terms of glucose. The diagnostic thresholds for intervention in diabetes, prediabetes, gestational diabetes, and so forth are also decided by votes cast in expert committees. Investigators did not distinguish between type 1 and type 2 diabetes before the 1970s Idiopathic hyperglycaemia will no longer be considered as a disease in its own right, but as an outcome of networked processes contributing to the affluent phenotype of adiposity, hypertension, hyperglycaemia, hyperlipidaemia, and cancer. Volume 381, Issue 9881, 1 7 June 2013, Pages

88 Catapano Atherosclerosis May;228(1): doi: /j.atherosclerosis Epub 2013 Feb 8.

89 Catapano Atherosclerosis May;228(1): doi: /j.atherosclerosis Epub 2013 Feb 8.

90

91 Statin use before diabetes diagnosis and risk of microvascular disease: A nationwide nested matched study Diabetic retinopathy Diabetic neuropathy HR 0 70 ( ) HR 0 64 ( ) Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Published Online September 10, S (14)

92 HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials Cholesterol Weight BMI Type II Diabetes online September 24,

93 *p-interaction = 0.023, No diabetes Diabetes Ezetimibe/Simva Better * Simva Better

94 IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

95 Safety ITT No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events Simva n=9077 % EZ/Simva n=9067 % p ALT and/or AST 3x ULN Cholecystectomy Gallbladder-related AEs Rhabdomyolysis* Myopathy* Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* Cancer* (7-yr KM %) * Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/n for the trial duration

96 Conclusions IMPROVE-IT: First trial demonstrating incremental clinical benefit when adding a non-statin agent (ezetimibe) to statin therapy: YES: Non-statin lowering LDL-C with ezetimibe reduces cardiovascular events YES: Even Lower is Even Better (achieved mean LDL-C 53 vs. 70 mg/dl at 1 year) YES: Confirms ezetimibe safety profile Reaffirms the LDL hypothesis, that reducing LDL-C prevents cardiovascular events Results could be considered for future guidelines

97 LDL LEVELS & CV EVENTS IMPROVE-IT ODYSSEY-LTO SECONDARY PREVENTION SHARP PRIMARY PREVENTION CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE 2014; 81; doi: /ccjm.81a.13161

98 IMPROVE-IT / ODYSSEY vs. CTT: Ezetimibe / Alirocumab / Statin ODYSSEY-LTO IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

99 Causes of international increases in older age life expectancy The Lancet. November 6,

100 IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366: ; Lancet 2010;376:

101 1878 La constance du milieu intérieur 1929 "Organization for physiological homeostasis"