EN EL TRATAMIENTO DEL COLESTEROL SOY EUROPEO. Miguel A. Cobos Gil. Instituto Cardiovascular. Hospital Clínico San Carlos.

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1 EN EL TRATAMIENTO DEL COLESTEROL SOY EUROPEO Miguel A. Cobos Gil. Instituto Cardiovascular. Hospital Clínico San Carlos.

2 Estamos ganando.

3 ENTRE TODOS

4 pero algunos más 70 40

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6 Guías de práctica clínica

7 Europa

8 EEUU

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10 Directrices ESC/EAS, 2011 El tratamiento de la dislipemia debe integrarse en el plan global de prevención cardiovascular. La intensidad del tratamiento se modulará según el riesgo CV global

11 Riesgo CV global Directrices ESC/EAS, 2011 Riesgo muy alto Enfermedad cardiovascular documentada (clínica o imagen) Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1 con lesión orgánica IRC (FGe < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Riesgo calculado SCORE > 10% Riesgo alto Un FR francamente patológico (v.g. HCT familiar) Riesgo calculado SCORE entre 5% y 10% Riesgo moderado Riesgo calculado SCORE entre 1% y 5% (refinar con otros) Riesgo bajo Riesgo calculado SCORE < 1%

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14 Guías Europa vs. EE.UU Baremos de clasificación de riesgo Discrepancias: Relevantes Baremo SCORE derivado de cohorte europea Validado para varios países Ajuste para c-hdl Directriz Europa Nuevo baremo derivado de cohortes variopintas con variables antiguas (7,5 ~ 2,5) Poco o nada validado Poco aplicable a Europa Directriz EE.UU

15 Hombre de 59 años HTA controlada (138/70 en tratamiento) TC: 166; HDL: 40; LDL: 90; TG: 180 (mg/dl) SCORE 2 Reforzar cambios en el estilo de vida Riesgo ACC/AHA 10.4 Estatinas de moderada/alta intensidad

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17 Evaluación del riesgo cardiovascular global PACIENTES CON RIESGO CARDIOVASCULAR MUY ALTO Enfermedad cardiovascular conocida (clínica o subclínica) Diabetes tipo 2 (con un factor de riesgo o LOD/microalbuminuria) Diabetes tipo 1 (con un factor de riesgo o LOD/ microalbuminuria) Riesgo cardiovascular global >10 (SCORE) Enfermedad renal crónica (MDRD < 60 / <30 ml/min) LDL < 70 mg/dl

18 Evaluación del riesgo cardiovascular global PACIENTES CON RIESGO CARDIOVASCULAR ALTO Un factor de riesgo muy alterado (HF y otras dislipemias genéticas) Diabetes tipo 2 sin factores de riesgo ni LOD) Diabetes tipo 1 sin factores de riesgo ni LOD Riesgo cardiovascular global >5 <10 (SCORE) Enfermedad renal crónica (MDRD < 60 >30 ml/min) LDL < 100 mg/dl

19 Mujer de 62 años Diabética + HTA (RCV global ACC/AHA 6.9) TC: 260; HDL: 50; LDL: 170; TG: 200 (mg/dl) Tratamiento con estatina potente y si es necesario combinaciones hasta obtener el objetivo 70 Se recomienda tratamiento con estatina de moderada intensidad

20 CHD Events (%) The Statin Decade: For LDL: Lower is Better R² = p < LIPID CARE HPS TNT PROVE IT TIMI 22 IMPROVE IT LDL Cholesterol (mg/dl) 4S Adapted and Updated from O Keefe, J. et al., J Am Coll Cardiol 2004;43:

21 CUANTO MÁS BAJO MEJOR Inclusion criteria : LDL-C < 130 mg/dl (< 3.36 mmol/l) Mean baseline : LDL-C = 108 mg/dl (= 2.8 mmol/l) Mean LDL-C decrease : 50 % N Rate Placebo LDL Achieved > 70 mg/dl LDL Achieved < 70 mg/dl % P < Ridker et al. Lancet 2009; 373:

22 Month 4 LDL and Long-Term Risk of Death or Major CV Event Hazard Ratio > Referent > (0.59, 1.07) > (0.50, 0.92) < (0.40, 0.91) Wiviott SD, et al. JACC Lower Better Higher Better Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: *Adjusted for age, gender, DM, prior MI, baseline LDL

23 Comparison of the Effects of Maximal Dose Atorvastatin and Rosuvastatin Therapy on Cholesterol Synthesis and Absorption Markers : a post-analysis of STELLAR Trial LDL cholesterol change (%) Wide individual response to therapy for LDL-C Rosuvastatin Atorvastatin 40 mg 80 mg Mean % LDL-C - 55% - 53% van Himbergen et al J Lipid Res 2009; online

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25 AND PHYSIOLOGICALLY NORMAL. SERES HUMANOS CAZADORES RECOLECTORES Hazda Esquimales Ikung Pigmeos San PRIMATES SALVAJES Babuino Mono aullador Mono de noche MAMÍFEROS SALVAJES Caballo Jabalí Pécari Rinoceronte negro Elefante africano SERES HUMANOS MODERNOS Norteamericano adulto Colesterol total medio (mg/dl) Las cifras de C-Total en cazadores-recolectores, primates salvajes y mamíferos salvajes, oscilan generalmente entre 70 y 140 mg/dl, que corresponde a concentraciones de c-ldl de aproximadamente 35 a 70 mg/dl Tomado de O Keefe JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl. Lower is better and physiologically normal. Journal of the American College of Cardiology 2004;43(11):

26 Recent Coronary IVUS Progression Trials Relationship between LDL-C and Progression Rate CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin Median Change In Percent Atheroma Volume (%) Nissen S. JAMA 2006 ASTEROID rosuvastatin REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo ACTIVATE placebo r 2 = 0.95 p< Mean Low-Density Lipoprotein Cholesterol (mg/dl)

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28 The document has, according to the Spanish Atherosclerosis Society, many positives aspects: the systematic review of the literature, the definition of the groups susceptible to treatment, the classification of the statins effects, and the new calculation of cardiovascular risk. However, the uncertainty and nihilism in many important issues is worrisome and may harm many patients; leaving behind the concept of intensive reduction of LDL-c will confuse many doctors; and being focused on statins will be detrimental to the investigation and development of other lipid-lowering drugs. For these reasons, the Spanish Society of Arteriosclerosis does not support this document, and better recommends the guidelines from the ESC/EAS Civeira F, Ascaso J, Masana L, Letter to the Editor: Should we forget about LDL cholesterol?, Journal of the American College of Cardiology (2014), doi: /j.jacc

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30 Necesitamos soluciones

31 Control de cldl (>70 mg/dl) por especialidades

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34 Proportion suffering event (%) Baigent et al. Lancet 2011 June 9; online SHARP : Major Atherosclerotic Events Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Eze/Simv Years of follow-up

35 Relation between proportional reduction in incidence of major coronary and vascular events and absolute LDL cholesterol reduction at 1 year SHARP Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators Lancet 2005;366:

36 IMPROVE-IT Design Patients stabilized post-acs 10 days LDL-C 125 mg/dl (or 100 mg/dl if prior statin) Double-blind ASA + Standard Medical Therapy N~18,000 Simvastatin 40 mg* Ezetimibe/ Simvastatin 10/40 mg* Follow-up visit day 30, every 4 months *up titrated to 80 mg if LDL-C >79 Duration: Minimum 2 1/2 year follow-up (5250 events) Primary Endpoint: CV Death, MI, Hospital Admission for UA, Revascularization (>30 days after randomization), or Stroke Cannon C. Am Heart J 2008;156:826-32

37 conclusiones

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39 From: STATIN, RISK OF DIABETES AND IMPACTS ON MORTALITY: INSIGHT FROM TAIWAN NATIONAL HEALTH INSURANCE DATABASE Date of download: 9/26/2012

40 LDL response to ezetimibe is inversely related to the response to statin Statin monotherapy, followed by ezetimibe adjunct therapy r = p = Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122 Senaratne et al. J Cardiopulm Rehabil Prev 2012; July 10

41 Percent of Total Calculated Risk Reduction in Cardiovascular Disease- Related Events STENO-2: Lipid-Lowering Therapy Accounted for 70% of Cardiovascular Risk Reduction Analysis of STENO-2 data based on the risk engine from the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Lipids Hemoglobin A 1c Systolic Blood Pressure Gaede P, Pederson O. Diabetes. 2004;(Suppl 3):S39 S47.

42 Antecedentes Este estudio fue diseñado para probar la eficacia de añadir ERN/LRP al tratamiento hipolipemiante en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular con c-ldl en objetivo. Antes de la randomización, los pacientes se siguieron durante un periodo de estabilización siendo el tratamiento simvastatina 40mg; si no alcanzaban el objetivo de c-ldl, se añadía ezetimibe 10mg/día. El valor medio basal de c-ldl fue 63 mg/dl. Entre los pacientes randomizados, estaban en tratamiento con simvasatina en monoterapia y necesitaron la coadministración con ezetimibe.

43 Patients suffering events (%) Effect of ERN/LRPT on MAJOR VASCULAR EVENTS Risk ratio 0.96 (95% CI ) Logrank P= % 14.5% 10 5 Placebo ERN/LRPT Years of follow-up

44 Los resultados El número de eventos vasculares mayores (objetivo principal del estudio) reportados, de acuerdo con la terapia para reducir el c-ldl previa sin tener en cuenta el grupo asignado de ERN/LRPT o placebo, fue: ( ) (14%) en el grupo de Simvastatina ( ) (12,8% mean) en el grupo de Simvastatina + EZE

45 Los resultados El número de eventos vasculares mayores (objetivo principal del estudio) reportados, de acuerdo con la terapia para reducir el c-ldl previa sin tener en cuenta el grupo asignado de ERN/LRPT o placebo, fue: ( ) (14%) en el grupo de Simvastatina ( ) (12,8% mean) en el grupo de Simvastatina + EZE

46 Reducción de Eventos El grupo de Simvastatina + EZE tuvo una reducción relativa incremental significativa (1,2%) en el número de eventos (Chi square test, p= 0,008*). Aunque las diferencias entre ambos grupos eran pequeñas, la principal conclusión de estos resultados es que la reducción de c-ldl obtenida con la combinación Simvastatin+EZE es al menos de la misma calidad, en términos de reducción de RCV, que la de la estatina en monoterapia (figura abajo del Profesor Lluis Masana) 14% 14% 14% 13,3% RRA: 1,2% RRR: 8,6% p= 0,008 12,8% 12,4%

47 HPS2 THRIVE: Investigación Original en Aterosclerosis Conclusiones 1) Esta observación es importante para los clínicos que necesitan herramientas adicionales para alcanzar los objetivos de c-ldl de sus pacientes, siguiendo las recomendaciones establecidas por las Guías de Dislipemia ESC/EAS cuando las altas dosis de estatinas altamente eficientes no son de ninguna manera suficientes para alcanzar el objetivo de c-ldl. 2) La teoría/paradigma lipídica del c-ldl: No importa la terapia que uses para alcanzar menores concentraciones de c- LDL para reducir Eventos Cardiovasculares Mayores. 3) Confirma El c-ldl: Cuanto más bajo mejor (Tambien confirma el metaanálisis del CTT: A menor c-ldl, menor incidencia de eventos cardiovasculares mayores) 4) Hasta que los datos del estudio IMPROVE-IT estén disponibles, los resultados de estos análisis secundarios respaldan la actividad clínica diaria de los médicos usando terapia combinada para reducir los niveles de c-ldl en pacientes de muy alto RCV.

48 Month 4 LDL and Long-Term Risk of Death or Major CV Event Hazard Ratio > Referent > (0.59, 1.07) > (0.50, 0.92) < (0.40, 0.91) Wiviott SD, et al. JACC Lower Better Higher Better Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: *Adjusted for age, gender, DM, prior MI, baseline LDL

49 Median LDL-C (mg/dl) with IQR Pooled Median (IQR) LDL-C Data from 15,494 patients D 34 mg/dl 35% Qual Day 1 Mth 1 Mth 4 Mth 8 Mth 12 Mth 16 Mth 24 Mth 36 Ave M4-48 N: 15,494 15,196 14,642 13,407 12,144 11,166 10, ,396 58,768

50 PREDIMED dieta mediterránea y riesgo CV n 7447 (55-80 años, 57% +) en P1, sin criterios lipídicos t 4.8 años aleatorizado a O1 +CV IAM ACV dieta mediterránea (+ aceite oliva virgen / frutos secos) dieta pobre en grasas dieta sin grasa, 109ep mediterr AOV 96ep, RR 0.7 mediterr FrS 83ep, RR 0.7 DMD DSG

51 reunión consenso NCEP4 - ATP4 -no estaba prevista publicación del consenso -se presentan 2 casos clínicos acordes con la valoración de los panelistas de la sesión del consenso c# tipología descripción discusión evidencia 1 P2 IAM, SM, DMX, muy alto riesgo, tratamiento máximo sin alcanzar objetivos 2 P1 deportista joven, sin FRC excepto HTA controlada con IECA a baja dosis, colesterol limite, con HDL 91 descartan asociación c/fibratos descartan asociación c/niacina descartan asociación c/ezetimibe promueven cambio estilo de vida, dieta, y estanoles valoración de caso de riesgo intermedio sugestión de tratamiento STA por existencia de HTA A A C C C