Universitas Médica ISSN: Pontificia Universidad Javeriana Colombia

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1 Universitas Médica ISSN: Pontificia Universidad Javeriana Colombia CORREA P, ALEJANDRO Depresion y estrógenos: son los estrógenos una opción terapéutica? Universitas Médica, vol. 48, núm. 3, 2007, pp Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia Disponible en: Cómo citar el artículo Número completo Más información del artículo Página de la revista en redalyc.org Sistema de Información Científica Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal Proyecto académico sin fines de lucro, desarrollado bajo la iniciativa de acceso abierto

2 277 Depresión y estrógenos: son los estrógenos una opción terapéutica? ALEJANDRO CORREA P 1 Resumen La depresión existe hace cientos de años y, actualmente, representa un gran problema de salud pública. Se ha visto que las mujeres padecen de trastornos depresivos dos veces más que los hombres y se estima que en la población general hasta 5 de cada 100 individuos padecen de algún trastorno depresivo. En este trabajo se revisa la acción de los estrógenos en el sistema nervioso central y en el afecto, y se realiza una revisión de la literatura sobre su posible aplicación terapéutica en estos trastornos. Los estrógenos exógenos demostraron ser útiles como coadyuvante al tratamiento farmacológico de la depresión posparto. Los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (selective estrogen receptor modulators, SERM) no han demostrado beneficio en el tratamiento de los trastornos depresivos. La información disponible es insuficiente para recomendar el uso de los estrógenos exógenos en el tratamiento de la depresión, aunque en grupos selectos con otras indicaciones para la terapia hormonal, se puede considerar el uso de estrógenos como alternativa en el tratamiento de los trastornos depresivos. Palabras clave: hormonas, estrógenos, trastorno depresivo, depresión, agentes antidepresivos. 1 Estudiante de Medicina, IX semestre, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D. C., Colombia Recibido: marzo 01/2007. Revisado: abril 9/2007. Aceptado: junio 29/2007. UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

3 278 Abstract Depression has existed for centuries and it represents nowadays an important public health issue. Women suffer twice as much depression as men, and it is estimated that up to 5 out of every 100 individuals are affected by a form of depressive disorder. In this article, the effect of estrogens in the central nervous system and mood is reviewed; and a review of the literature is made on the possible therapeutic use of estrogens in these disorders. Exogenous estrogens have demonstrated to be useful as coadjutant treatment in the pharmacological treatment of postpartum depression. Selective estrogen receptor modulators (SERM) have not demonstrated any benefit in treatment of depressive disorders. Current evidence is not sufficient to recommend the use of estrogens in treatment of depression, however, in select groups with other indications for hormone therapy the use of estrogens might be considered as an alternative for treatment of depressive disorders. Key words Hormones, estrogens, depressive disorder, depression, antidepressive agents Las enfermedades mentales representan el 8,1% de todos los problemas de salud, entre los cuales, la depresión aporta la mayor carga con un aporte global cercano al 20%. Actualmente, es una de las 10 primeras enfermedades responsables de la carga global de enfermedades (overall global disease burden), junto con la enfermedad cerebrovascular, el VIH/sida y la enfermedad cardiaca isquémica, entre otras; se espera que para el año 2020 sea la primera o segunda causa de morbilidad en el mundo[1]. Diversos estudios han demostrado que la depresión es una enfermedad de alta prevalencia, tanto en la población general (en promedio de 3 a 5%) como en la consulta médica de atención primaria (12,2 a 25% de todos los pacientes); es decir, que aproximadamente, de cada 10 pacientes que consultan al médico general o familiar en el nivel primario, uno de ellos padece de algún tipo de depresión. El problema actual es el subdiagnóstico y las bajas tasas de tratamiento de pacientes con trastornos depresivos. En Colombia, la prevalencia de la depresión en general es de 1,9%; se calcula que es de 5 a 12% en hombres y de 10 a 25 % en mujeres[2, 3]. Las mujeres sufren dos veces más que los hombres de cualquier trastorno depresivo; además, la prevalencia es mayor durante la menopausia o la perimenopausia y, también, tienen mayor riesgo suicida. La edad de aparición en hombres es entre los 40 y 70 años, mientras que la máxima frecuencia en las mujeres está entre los 30 y 60 años[3, 4]. La mayor prevalencia en mujeres se ha atribuido a la transmisión genética, la fisiología endocrina, el simple hecho de que consulten más que los hombres y las desventajas psicológicas del papel femenino en nuestra sociedad (por ejemplo, en los Amish no hay diferencias de sexo para la depresión). Las mujeres presentan un amplio espectro de trastornos depresivos, que incluye trastornos CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

4 279 catameniales, puerperales y perimenopáusicos, entre los cuales se encuentran el síndrome premenstrual (del inglés premenstrual syndrome, PMS), el síndrome disfórico premenstrual, la depresión posparto y la depresión perimenopáusica (la perimenopausia o climaterio es el periodo que precede a la menopausia y se caracteriza por ciclos menstruales irregulares, disminución de la fertilidad y disminución en la producción de estrógenos)[4-6]. Todos los anteriores trastornos están en relación con la regulación del sistema endocrino, más precisamente con las hormonas esteroideas ováricas o sexuales: estrógenos y progestágenos. Estrategia de búsqueda y criterios de selección Se realizó una búsqueda, en MEDLINE, PubMed y la Biblioteca Cochrane, de trabajos publicados relevantes para esta revisión con las siguientes palabras de búsqueda: depresión, trastorno depresivo, hormonas, estrógenos, agentes antidepresivos, tratamiento. Se limitó la búsqueda a artículos publicados en inglés, francés o español entre el año 2001 y noviembre de Se seleccionaron artículos originales, ensayos clínicos aleatorios, revisiones basadas en la evidencia, metaanálisis y revisiones sistemáticas de la literatura para su análisis. Estrógeno: hormona o neurotransmisor? Desde hace ya algún tiempo está demostrado que el estrógeno no sólo cumple funciones endocrinas en hueso, glándula mamaria, útero, ovarios y el sistema cardiovascular, sino que también afecta directamente la expresión de genes en neuronas del sistema nervioso central (SNC)[7]. Se ha documentado su acción sobre los sistemas adrenérgico, serotoninérgico y colinérgico, aunque se sabe que no actúa directamente como un neurotransmisor. Como todas las hormonas esteroideas, el estradiol (principal y más potente estrógeno endógeno) es transportado en sangre por diferentes tipos de proteínas, y en el SNC se han identificado dos receptores específicos (receptores estrogénicos, ER, tipo α y β) ubicados en diversos lugares (amígdala medial, hipocampo y sistema límbico) de manera que, al encontrar la célula, el estradiol penetra por difusión simple y puede interactuar con los receptores ERα o ERβ[5, 8]. Los efectos inmediatos del estradiol son producto de su interacción con los receptores de membrana, son de corta duración y se han descrito como aumento de la excitabilidad neuronal y una disminución del umbral convulsivo. Estos efectos de excitación de los estrógenos en algunas áreas cerebra- UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

5 280 les ocurren por dos mecanismos: al reducir la glutámico decarboxilasa del ARNm se disminuye la inhibición neuronal mediada por GABA (acido γ-amino butírico); y, por otro lado, los estrógenos pueden actuar como agonistas del receptor NMDA (Nmetil-D-aspartato). Una vez en el citoplasma, el estradiol se une a los receptores nucleares ERα o ERβ (se necesitan dos) que, posteriormente, se unen a elementos de respuesta a estrógenos para, finalmente, modificar la expresión génica (figura 1) [5, 7, 8]. De esta manera, el estradiol puede acceder directamente al genoma, evitando el largo camino de segundos mensajeros que deben seguir las hormonas proteicas, para finalmente activar o inactivar la expresión de Figura 1. Mecanismo de acción del estradiol, una hormona esteroidea. FTL-D: factores de transcripción ligando-dependientes nucleares (receptores estrogénicos α y β); ERE: elemento de respuesta a estrógenos; marn: ácido ribonucleico mensajero. Finalmente, la expresión génica resulta en la síntesis de diversas proteínas, como receptores, factores de crecimiento, enzimas, factores neurotróficos derivados del cerebro y muchas otras proteínas que regulan el funcionamiento celular y la neurotransmisión, en el caso de la serotonina: aumento en la síntesis de triptófano-hidroxilasa (TH), disminución de transportador para la recaptación de serotonina (TRS)(ver texto). Original (Correa, 2007). CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

6 281 algunos genes; se puede, entonces, decir que el estradiol es, en sí mismo, un factor de transcripción. Asimismo, se ha podido demostrar que uno de los efectos últimos de esta regulación génica por parte del estrógeno es el aumento en la síntesis de la enzima triptófano-hidroxilasa (T-H), paso limitante en la síntesis de serotonina, y la disminución de la síntesis del transportador para la recaptación de serotonina (TRS)[5, 8, 9]. El efecto último de los estrógenos es agonista sobre la actividad serotoninérgica; aumentan el número de receptores, transportadores e inhiben la recaptación de serotonina. También, realizan inducción de receptores (up regulation) 5-HT 1 y, en oposición, down regulation de receptores 5-HT 2, así como disminuyen la actividad de la monoaminooxidasa (MAO)[9, 10]. Por otro lado, se han identificado receptores estrogénicos tipo β (ERβ) en los núcleos del rafé, lo cual puede sugerir que es aquí donde los estrógenos ejercen su acción reguladora directa sobre la serotonina. También, se ha encontrado de manera independiente que los estrógenos y los progestágenos disminuyen la expresión del autorreceptor 5-HT 1A en el rafé dorsal, y que los estrógenos aumentan la densidad de receptores 5-HT 2A en las áreas cerebrales relacionadas con el afecto[5, 8, 9]. Los estrógenos tienen la capacidad de inducir cierta plasticidad sináptica al regular los factores neurotróficos y neuropéptidos (neuropéptido Y, hormona liberadora de corticotropina o CRH) y estimular la sinaptogénesis en áreas específicas del cerebro, todo esto en tan sólo unas semanas, el tiempo que dura un ciclo menstrual. Inversamente, la ausencia de estrógenos, e incluso la presencia de progesterona una hormona con efectos casi opuestos disminuye la posterior formación de nuevas sinapsis y, por medio de un mecanismo excitotóxico con glutamato, destruye las nuevas uniones previamente formadas[5, 8]. Todo esto nos permite pensar que los efectos directos del estrógeno sobre la plasticidad neuronal y los diferentes sistemas de neurotransmisión (como la serotonina, por ejemplo) podrían alterar la transmisión en estas vías (mesencéfalo, corteza, locus ceruleus, ganglios basales) durante los cambios del ciclo hormonal y así afectar el comportamiento, el afecto o las funciones cognitivas; o eventualmente, alterar favorablemente o no la acción de los psicofármacos que intervienen en estas vías, particularmente los antidepresivos del grupo de los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, entre otros. Finalmente, el estrógeno es un neuromodulador que permite explicar la aparición del síndrome premens- UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

7 282 trual (PMS), la depresión posparto o blues, y los cambios perimenopáusicos en el afecto, debido a las fluctuaciones fisiológicas de esta hormona[5, 6, 11]. Esto también permite suponer que los cambios hormonales pueden desencadenar una enfermedad mental, particularmente con compromiso del afecto. Los estrógenos como antidepresivos Desde hace mucho tiempo se ha visto que la depresión y los cambios hormonales se comportan de manera similar. Primero se vio que, en general, durante la vida de una mujer, los cambios del ciclo hormonal se asemejan bastante a los de las tasas de depresión (figuras 2 y 3)[11]: son similares en la medida en que se observa un aumento en las tasas de depresión cuando hay cambios en los niveles de estrógenos; esto no quiere decir que si aumentan los niveles hormonales aumenta la tasa de depresión. Lo observado entre niveles hormonales y depresión en las mujeres es diferente de lo que ocurre en los hombres cuando se comparan los niveles de testosterona con las tasas de depresión[11]. Posteriormente surgieron nuevas hipótesis y se empezó a estudiar la fisiopatología de la depresión y la re- Figura 2. Riesgo de depresión durante el ciclo hormonal femenino. Las flechas negras indican el momento de mayor riesgo de depresión. PMS: síndrome premenstrual. Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin Psychiatry 2001; 62: CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

8 283 Figura 3. Correlación entre tasas de depresión y niveles de estrógenos en mujeres. Modificado de: Stahl SM. Natural estrogen as an antidepressant for women. J Clin Psychiatry 2001; 62: lación con la regulación hormonal, primero en animales y, luego, en humanos con diversos estudios epidemiológicos. Desde la publicación de la Women s Health Initiative en junio de 2002[12], estudio que mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama y enfermedad cardiovascular en mujeres que participaban en el estudio y recibían estrógeno/progesterona, se vio un gran cambio en el uso de la terapia de remplazo hormonal. No sólo los médicos cambiaron de parecer a la hora de prescribirla, sino que las pacientes que se encontraban en este tratamiento lo descontinuaron de manera abrupta. Al cabo de dos meses de la publicación del estudio, en aquellas pacientes con una antigua historia de depresión que estaban en remisión de sus síntomas, fue evidente la reactivación de sus síntomas al poco tiempo de haber suspendido la terapia. Desde los primeros hallazgos que indicaban la posible potenciación de los antidepresivos por parte del estrógeno, se han venido haciendo diversos estudios, de diversos tipos, con UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

9 284 diferentes resultados e, infortunadamente de calidad muy variable, lo cual no permite sacar conclusiones absolutas como es costumbre en la medicina. Luego de varios estudios[5, 6, 9,13], se ha encontrado que la terapia de remplazo hormonal con estrógenos puede aumentar los niveles de los antidepresivos en las mujeres con depresión refractaria al tratamiento farmacológico usual. Otros estudios[9, 14] reportan que algunas terapias de remplazo o de anticoncepción oral, con progestágenos, pueden originar cambios menstruales como la exacerbación de los síntomas de una enfermedad subyacente, o de base, que la paciente padecía previamente (como la diabetes, la migraña, el asma o trastornos mentales como la depresión) o, incluso, desencadenar un trastorno mental previamente ausente pero para el cual tenía una determinada vulnerabilidad. Entre otros beneficios de la terapia de remplazo hormonal, se encontró que puede disminuir significativamente la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Una de las dificultades actuales es la gran variabilidad en la presentación farmacéutica de los estrógenos; existen como formas farmacéuticas: tabletas, parches, aplicaciones intranasales o sublinguales, así como inyecciones e implantes intradérmicos[9]. Esto dificulta enormemente la investigación clínica sobre los posibles beneficios de los estrógenos como agente terapéutico antidepresivo. Además, las sustancias usadas hoy en día (la mayoría sintéticas) son diferentes y cada día aparecen nuevas moléculas cuyos efectos pueden ser opuestos, aunque provengan del mismo origen. En oposición, algunos estudios[10] demuestran que los estrógenos pueden tener un efecto teóricamente inverso al previamente descrito. Al disminuir la piridoxina, un importante cofactor enzimático, los estrógenos pueden disminuir la síntesis de serotonina; sin embargo, los estudios no sustentan esta hipótesis. Qué dicen los datos de los estudios? Como ya se mencionó, existen varios estudios de diferentes tipos y de diferente calidad que evalúan la efectividad de los estrógenos como coadyuvantes en el tratamiento antidepresivo. Una revisión sistemática de la literatura publicada en la Biblioteca Cochrane[15] evaluó sólo 2 ensayos clínicos aleatorios (en Sudáfrica y en el Reino Unido) que tenían resultados clínicamente significativos. Uno demostró que los progestágenos aumentaban el riesgo de CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

10 285 depresión posparto y el otro demostró que los estrógenos disminuían la incidencia de depresión posparto, comparados con placebo. Así, es posible que la administración concomitante de estrógenos exógenos con antidepresivos sea beneficiosa en algunas mujeres con depresión posterior al parto. En un estudio de Cohen et al.[13], 22 mujeres (10 en edad perimenopáusica y 12 en edad posmenopáusica) con diagnóstico de trastorno depresivo mayor, menor o distimia (según criterios del DSM-IV), recibieron tratamiento con estradiol durante 4 semanas. Las 20 mujeres que completaron el estudio tenían un puntaje medio de 20 (entre 15 y 32) en la escala Montgomery-Åsberg al comienzo del estudio y de 11,50 (entre 1,0 y 31,0) al cabo de 4 semanas (p<0,01). Esta mejoría fue consistente con aquélla reportada por las mujeres en la escala de Beck (Beck Depression Inventory) (p<0,01). La remisión de la depresión (definida como un descenso mayor de 10 en la escala de Montgomery-Åsberg) se vio en la totalidad de las 20 pacientes. Sin embargo, otro estudio[14] demostró que en 57 mujeres posmenopáusicas con depresión leve a moderada tratadas con estradiol durante 8 semanas, no hubo una mayor disminución de los síntomas depresivos en comparación con el placebo, utilizando la escala de Hamilton (disminución de 40% para grupo de estradiol vs. 44% para el grupo de placebo). En los últimos años han aparecido varias alternativas terapéuticas, como algunas intervenciones no hormonales (en teoría, menos riesgosas), entre las cuales están los nuevos moduladores selectivos de receptores de estrógeno como el tamoxifeno (selective estrogen receptor modulators, SERM). Estos moduladores son compuestos sintéticos no hormonales que actúan como agonistas del estrógeno en algunos órganos (sistema cardiovascular y hueso) y como antagonistas de éste en otros (tejido mamario). La utilidad actual de estos compuestos es su gran efectividad en el carcinoma de mama, puesto que no ha sido posible demostrar su utilidad en los cambios en el afecto; los pocos datos que se tienen son controversiales y muchas veces con resultados opuestos, algunos incluso demuestran que tienen efectos depresores en el afecto. Su potencial eficacia radica en la modulación serotoninérgica que realizan; sin embargo, aún falta mucho para poder sacar conclusiones al respecto[10]. Discusión La investigación en el área de la endocrinología, la psiquiatría, la neuroinmunología y otras especialida- UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

11 286 des afines nos ha permitido saber que los estrógenos tienen efectos directos en el SNC y regulan directa o indirectamente la neurotransmisión en áreas que tienen que ver con el afecto. Sin embargo, las numerosas limitaciones metodológicas impiden la realización de grandes estudios clínicos que nos permitan llegar a una sola conclusión. Debemos ser cuidadosos en el momento de afirmar las implicaciones de esta regulación del afecto por parte de los estrógenos. Con la enorme y abrumadora variabilidad entre las mujeres, los cambios y ciclos hormonales, la anatomía y fisiología femenina son impredecibles y biológicamente únicos. Algunos estudios son particularmente enfáticos al mencionar los efectos benéficos de los estrógenos en el afecto; sin embargo, se debe proceder con cautela en el momento de formular recomendaciones pues, como ya es bien sabido, los estrógenos no son sustancias inocuas y pueden tener efectos más deletéreos que beneficiosos sobre la salud de la mujer, muchos de los cuales actualmente desconocemos. Es sensato decir que, por ahora, conviene mejor acogerse a los tratamientos antidepresivos actuales, que están sustentados por pruebas contundentes y suficientes para hacer recomendaciones generales en el tratamiento de los trastornos depresivos. Conclusión Teniendo en cuenta los pocos indicios existentes, y dado que los pocos estudios realizados hasta el día de hoy tienen varios problemas metodológicos (muestras pequeñas, diferentes técnicas para la evaluación de la depresión, diferentes grados para la evaluación de la depresión), no se puede llegar a una conclusión certera en cuanto a la utilidad de los estrógenos como antidepresivos. Debemos esperar mejores estudios y guías de manejo para acogernos al uso adecuado de los estrógenos en los trastornos depresivos. No obstante, en grupos de pacientes seleccionadas que tengan indicada la terapia hormonal con estrógenos por otros motivos (terapia de remplazo hormonal o pacientes con trastornos hormonales), el uso de estrógenos podría mejorar el manejo de los síntomas depresivos. Igualmente, sería posible considerar el uso de estrógenos como coadyuvantes en el tratamiento farmacológico de la depresión posparto. CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

12 287 Tabla 1. Efectos de los estrógenos Original (Correa, 2007) Tabla 2. Resumen de estudios sobre la relación entre anticonceptivos orales y afecto. UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

13 288 CORREA A., DEPRESIÓN Y ESTRÓGENOS: SON LOS ESTRÓGENOS UNA OPCIÓN TERAPÉUTICA?

14 289 UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 3

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