INMUNIDAD antitumoral

Transcripción

1 INMUNIDAD antitumoral Marisol Pocino Gistau; PhSc Cátedra de Inmunología Escuela de Medicina José María Vargas - UCV 2016

2 Qué es el cáncer? Es la perdida de la homeóstasis celular debida a una alteración estable y heredable en el material genético de las células.

3 CICLO CELULAR

4 Los trillones de células que forman el cuerpo mantienen una compleja colaboración Regulan mutuamente su proliferación y reproducción solo cuando reciben las señales de su entorno para hacerlo. Las células cancerosas ignoran este tipo de control y siguen su propia agenda interna de proliferación sin obedecer las señales reguladoras de su entorno

5 Neoplasia Estas células que no están sujetas a los mecanismos normales de control del crecimiento, dan lugar a clones que pueden alcanzar tamaños considerables, con producción de un tumor. Tumor Benigno Es aquel que no es capaz de proliferar indefinidamente y que no invade los tejidos sanos circundantes

6 Tumor Maligno o Cáncer Se define como el proceso de proliferación celular incontrolado que invade a los tejidos normales, y a menudo puede extenderse (metastatizar) y proliferar en lugares distantes al tejido de origen.

7 Crecimiento Tumoral y Metástasis

8 LAS CÉLULAS CANCEROSAS PUEDEN EXHIBIR CAMBIOS DE TODO TIPO Y DE MAGNITUD VARIABLE Las alteraciones que pueden presentar las células cancerosas incluyen: Modificaciones en su forma y tamaño Cambios en su apariencia: Aparecen más blastoides, menos diferenciadas, frecuentemente con nucleolos. Alteraciones en la distribución de la cromatina nuclear: Esta se condensa y deja de aparecer homogénea Alteraciones en la forma y número de cromosomas: Copias en exceso (poliploidia), pérdida de cromosomas (aneuploidia) y cromosomas aberrantes Cambios bioquímicos ligados a diversas alteraciones metabólicas En algunos casos aparición de antígenos asociados a células cancerosas

9 ESTOS CAMBIOS TIENEN UNA CAUSA GENÉTICA APARECEN CUANDO OCURREN ALTERACIONES EN LOS GENES QUE NO SON CORREGIDAS POR LOS MECANISMOS DE REPARACIÓN DEL MATERIAL GENÉTICO

10 CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES CANCERÍGENOS Físicos: Radiaciones Ultravioleta; Radiaciones Ionizantes Químicos: Alquitrán, metilcolantreno, nicotina, algunos solventes, fármacos y aditivos en algunos alimentos Mutaciones espontáneas: Ocurridas al azar durante el proceso de replicación del material genético celular. Virus oncogénicos: Virus de Epstein-Barr (linfoma de Burkitt), VPH, Virus de la Leucemia Humana (HTLV-1), Virus del Herpes-8 (Sarcoma de Kaposi). - Provocan cambios cancerosos en células infectadas ya que portan Oncogenes - o tienen un promotor fuerte que por azar se integra en alguno de los oncogenes de la célula huésped.

11 Factores Psicosociales: Al presente, hay evidencias que demuestran que factores como El estrés La depresión La ansiedad Influyen en el desarrollo y evolución del cáncer.

12 LA TRANSFORMACIÓN NEOPLÁSICA OCURRE POR LA ACUMULACIÓN PROGRESIVA DE MUTACIONES EN ALGUNOS GENES QUE FAVORECEN Y PERPETUAN EL CRECIMIENTO CELULAR Los genes que participan en el desarrollo del cáncer corresponden a 3 categorías: Proto-oncogenes y oncogenes (genes que promueven el crecimiento) Genes supresores de tumores o anti-oncogenes (genes que inhiben el crecimiento) Genes de control o revisión ( check-point genes ) que supervisan la calidad del ADN en determinadas etapas del ciclo celular y deciden si la célula se repara o se destruye por apoptosis.

13 CICLO CELULAR Genes Reguladores de la División Celular

14 CONVERSIÓN DE PROTO-ONCOGENES EN ONCOGENES Células Normales Transducción Retroviral Células Transformadas Oncogenes virales Proto-oncogenes Expresión Mutágenos, virus, predisposición genética Oncogenes Celulares Expresión Proteínas esenciales para controlar crecimiento. Factores de crecimiento o sus receptores. Transductores de señal. Reguladores de muerte celular programada Alterada en calidad Alterada en cantidad (amplificación del gen o translocación). Aumento o disminución del nivel de productos

15 CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LOS ONCOGENES

16 Los tumores malignos se clasifican de acuerdo con el origen embrionario del tejido del que deriva la masa tumoral CARCINOMAS SARCOMAS LINFOMAS LEUCEMIAS MELANOMAS CÉLULAS EPITELIALES TEJIDOS MESENQUIMATOSOS TEJIDO LINFOIDE MÉDULA Y SANGRE CÉLULAS PRODUCTORAS DE MELANINA

17 LA INMUNOLOGÍA TUMORAL ESTUDIA: LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS DEL HUESPED CONTRA ESTAS CÉLULAS TUMORALES. LAS PROPIEDADES ANTIGÉNICAS DE LAS CÉLULAS TRANSFORMADAS. LOS MECANISMOS DE EVASIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES. LOS MEDIOS PARA MODULAR EL SISTEMA INMUNITARIO DE MANERA DE ERRADICAR EL TUMOR (INMUNOTERAPIA)

18 Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Aunque esto se ha puesto en duda, existen numerosas evidencias sobre su existencia: Los datos post-mortem sugieren el desarrollo de un mayor número de tumores que los aparentes clínicamente. Muchos tumores tienen infiltrados de linfocitos y otras células mononucleares y en algunos tumores es indicador de buena prognosis. Los tumores ocurren más frecuentemente en período neonatal y en el envejecimiento, cuando el sistema inmunitario funciona menos eficientemente. La regresión espontánea ocurre.

19 Existe una respuesta inmune anti-tumoral????? Cont... Los tumores son más frecuentes en individuos inmunodeficientes o inmunosuprimidos El desarrollo de RI, es demostrable en pruebas de piel o in vitro, contra numerosos tipos de cáncer. Las alteraciones de la inmunidad observadas en pacientes con tumores. La posibilidad de transferir de un animal a otro, de manera adoptiva, células linfoides con actividad anti-tumoral. La demostración de la existencia de numerosos antígenos tumorales.

20 LA POSIBILIDAD DE TRANSFERIR CÉLULAS LINFOIDES CON ACTIVIDAD ANTI-TUMORAL, DE UN ANIMAL A OTRO, DE MANERA ADOPTIVA.

21 A menudo las células inmunitarias no pueden evitar el crecimiento de los tumores Similitud entre células normales y tumorales Capacidad inmunogénica de células transformadas suele ser escasa Rápido crecimiento y propagación de células tumorales Desarrollo de mecanismos inmunosupresores Mecanismos especializados de los tumores para evadir respuestas inmunitarias

22 RESPUESTAS INMUNITARIAS FRENTE A LOS TUMORES

23 EFECTORES INMUNITARIOS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA ANTITUMORAL Estos efectores involucran: Células como: Linfocitos T citotóxicos Células NK Macrófagos Células Dendríticas Citocinas como: TNF IFN- IL-2

24 Teoría de la Vigilancia Inmunológica Postulada por Burnet y Thomas (1959) Propone: Las células cancerosas surgen con frecuencia en el cuerpo pero son reconocidas y eliminadas por la rama celular del SI. El tumor surgirá solo si las células cancerosas son capaces de escapar a esa vigilancia.

25 La vigilancia inmunológica requiere: Que las células tumorales sean antigénicas para el hospedador La antigenicidad debe provocar la estimulación del sistema inmunológico Las células tumorales deben ser sensibles al ataque inmunológico El hospedador debe ser inmunocompetente La interacción hospedador tumor no debe dar lugar a fenómenos de tolerancia

26 MECANISMOS INMUNITARIOS DE DEFENSA ANTITUMORAL Antígenos tumorales Respuestas celulares y humorales: ESPECÍFICAS Células T citotóxicas y células B productoras de anticuerpos NO ESPECÍFICAS Otros tipos celulares: macrófagos y linfocitos NK Respuesta inmune celular: mayor importancia.

27 Inmunidad específica contra tumores Requiere que el tumor tenga: un antígeno propio capaz de inducir una respuesta inmunitaria que exprese moleculas del MHC Así las células inmunes serán más capaces de reconocerlas y matarlas

28 Inmunidad celular mediada por linfocitos T Importante en rechazo de tumores sólidos (inducidos por virus) Las células T citotóxicas (CTL) son críticas en el rechazo de tumores (reconocen antígenos unidos a MHC-I). Lisan a la célula diana. Las CTL inhiben diseminación de células cancerosas: reconocen antígenos tumorales y lisan células tumorales en sitios metástasicos. Citocinas

29 Inducción de respuestas de Linfocitos T citotóxicos frente a tumores

30 Inmunidad humoral mediada por anticuerpos La unión específica de anticuerpos puede afectar a la célula cancerosa por varios mecanismos: Lísis celular mediada por anticuerpos y C ADCC Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos La inmunidad humoral en muchos casos no es beneficiosa

31 Inmunidad no específica contra tumores Mediada por células Citotóxicas Naturales (NK) macrófagos y granulocitos mediante lísis no específica. NK: Activas en vigilancia inmunológica, sin restricción por MHC. Citotoxicidad directa. ADCC. Actividad NK reducida relacionada con progresión tumor. Macrófagos: Sin restricción por MHC. ADCC. Se agrupan alrededor del tumor, su presencia correlaciona con regresión

32 Tolerancia En la generación de la respuesta inmunitaria contra el tumor se generan también mecanismos supresores, que conducen a tolerancia al tumor y favorecen el crecimiento del mismo. Se han identificado células reguladoras/supresoras involucradas: T CD4+CD25+ Expresión de CTLA-4

33 Antígenos Tumorales

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35 SE HAN DESCRITO NUMEROSOS ANTÍGENOS TUMORALES

36 TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALES Las primeras clasificaciones se basaron en patrones de expresión: TSA (Tumor-specific antigens): Antígenos que se expresan en células tumorales pero no en células normales. Ej. HbsAg (carcinoma hepatocelular) TAA (Tumor-associated antigens): Antígenos tumorales que también se expresan en células normales. En la mayoría de los casos son componentes normales de la célula pero su expresión es aberrante. Ej: MUC 1 (mamario, ovárico).

37 La clasificación moderna de los antígenos tumorales se basa en la estructura molecular y en la fuente de los antígenos Productos de oncogenes, genes supresores de tumores: Her-2/Neu (Cáncer de mama), mutaciones del Ras (10% CA) Productos de genes silentes en tejidos normales : MAGE Proteínas celulares normales sobre-expresadas Antígenos glucolipídicos y glucoprotéicos alterados: gangliósidos, grupos sanguíneos y mucinas

38 Productos de otros genes mutados TSTA (tumor-specific transplantation antigens). Inducen activación de la respuesta inmunitaria antitumoral específica y de memoria de linfocitos T citotóxicos. Tumores inducidos por carcinógenos químicos expresan TSTA : -son antígenos únicos, -corresponden a péptidos derivados de proteínas celulares alteradas -presentados por MHC-I Los tumores espontáneos no expresan TSTA

39 Tumores inducidos por oncovirus expresan TSTA que son de orígen viral Tomado del Roitt

40 Antígenos tumorales codificados por genomas de virus oncogénicos Productos de virus oncógenos actúan como antígenos tumorales y provocan respuestas de células T específicas que pueden servir para erradicar los tumores. Los tumores inducidos por virus tienen genomas provirales integrados en sus genomas y a menudo expresan proteínas codificadas por el genoma viral.

41 Microorganismos y tumores en humanos TUMOR Leucemia de células T Sarcoma de Kaposi Linfoma de Burkitt y Linfoma en inmunodeprimidos Cáncer de Cuello Uterino Cáncer Nasofaríngeo Cáncer de Piel Cáncer Hepático Cáncer de Estómago Organismo Virus de la Leucemia T humana (HTLV-1) Citomegalovirus Virus Epstein Barr (VEB) Virus del Papiloma Humano (VPH) VEB Probablemente VPH Virus de la Hepatitis B y C Helicobacter pylori

42 Antígenos Oncofetales Son proteínas que se expresan en niveles elevados en las células cancerígenas y en tejidos normales en desarrollo o fetales, pero no en tejidos adultos. No hay pruebas que indiquen que sean buenos inductores de la inmunidad anti-tumoral Los dos antígenos mejor caracterizados: Antígeno Carcinoembriónico (CEA) aumentado en muchos carcinomas de colon, páncreas,estómago y mama. Alfafetoproteína (AFP) aumentada en pacientes con carcinoma hepatocelular, tumores de células germinales y algunos cánceres gástricos y pancreáticos

43 TIPOS DE ANTÍGENOS TUMORALES RECONOCIDOS POR LAS CÉLULAS T

44 Todos los antígenos específicos de tumor, definidos por inmunización, pertenecen a la familia de las Proteínas de choque térmico (hsp: del inglés Heat Shock Proteins) Al fraccionar los tumores inducidos en modelos experimentales, por métodos bioquímicos y probar la capacidad de las fracciones proteicas de inducir una inmunidad protectora, se identificaron diferentes antígenos tumorales protectores en diferentes tipos de tumores (sarcomas, melanomas, hepatomas y carcinomas de colon y pulmón). Independientemente del tipo de tumor utilizado, todos los péptidos antígénicos pertenecían a la familia de las hsp, las cuales: -Pueden producir inmunidad protectora - Y eran miembros de las familias hsp70, hsp90 y hsp117

45 Las hsp se deben aislar directamente de los tumores para ser activas inmunologicamente Hay dos aspectos de la inmunidad antitumoral inducida por las hsp que son destacables: - Las hsp también están presentes en tejido normal y las hsp derivadas de estos tejidos no inducen rechazo del tumor. Las hsp deben ser aisladas del tumor para poder ser inmunológicamente activas. - Las hsp inducen inmunidad específicamente contra el tumor individual del cual ellas fueron aisladas. Estas dos observaciones sugieren que: - Las hsp presentes en los tumores difieren de aquellas de los tejidos normales - Las hsp en cada tumor difieren de la misma molécula en otro tumor.

46 A qué se debe esto???? Las hsp actúan como chaperonas de péptidos tumorales, mediante un bolsillo que une péptidos similar al de las moléculas MHC (pero que difieren estructuralmente). La especificidad de la inmunidad deriva de los péptidos más que de la hsp misma. Si se disocia el péptido asociado a la hsp, se elimina la actividad antitumoral.

47 Las hsp se unen a las CPA y les ceden el péptido tumoral Las hsp tiene otras funciones importantes además de ser chaperonas: Se unen a macrófagos y células dendríticas y a través de receptores que las reconocen (ej: CD91) y penetran a estas células con péptido unido. Una vez introducido en la CPA, el péptido va a seguir las rutas endógenas y exógenas de procesamiento antigénico y será presentado por las moléculas de MHC I y MHC II de estas células.

48 MECANISMOS DE EVASION TUMORAL DE LA RESPUESTA INMUNE

49 Evasión del tumor a los mecanismos anti-tumorales Modulación de antígenos propios del tumor Falta de señales coestimuladoras Pobre inmunogenicidad Reducción en la expresión de moléculas MHC-I

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51 FasL

52 Como se potenciaría una buena respuesta inmunitaria en estos casos??? Aumentando la expresión de MHC I (Ej: tratamiento con IFN) Estimulando la Inmunogenicidad (Generando señales de peligro) Aumentando la expresión de coestimuladores

53 Tomado del Abbas Aumentando los Coestimuladores

54 Estimulando la Inmunogenicidad Tomado del Roitt

55 Evolución del tumor Va a depender del equilibrio que exista entre los mecanismos antitumorales y los mecanismos de evasión del mismo Factores genéticos Mecanismos anti-tumorales Inmunidad Natural Inmunidad adaptativa Mecanismos de evasión del tumor Productos del tumor Factores genéticos Tolerancia Enmascaramiento antígenos Alteración inmune

56 Inmunoterapia en Cáncer

57 Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia Activa: Destinada a estimular una fuerte RI antitumoral en el paciente. Células tumorales alogénicas (Resultados variables en el melanoma) Mezcla de células tumorales autólogas en adyuvantes. Inyección de extractos de células tumorales o de polisacáridos derivados de células cancerosas de los pacientes.

58 ...Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia Pasiva: Se utilizan efectores de la respuesta inmune específica como: Anticuerpos policlonales o monoclonales contra antígenos tumorales. Inyección de citocinas, como la IL-2 (resultados controversiales). Combinación de linfocitos cultivados in vitro con IL-2 y luego inyectados a pacientes (resultados benéficos en pacientes con melanoma y otras formas graves de cáncer). Uso de linfocitos específicos contra un tumor, estimulados con IFN o IL-2 antes de ser inyectados directamente dentro del tumor o en cavidades invadidas por el cáncer como pleura o peritoneo.

59 ...Inmunoterapia contra el cáncer Inmunoterapia Inespecífica: Destinada a estimular una fuerte RI no específica en el paciente. Inyección de la vacuna BCG, tal como se aplica en la vacunación contra tuberculosis (reducción del tumor, efectos molestos como inflamación, dolor, fiebre). Aplicación de la vacuna intratumor (lo que disminuye los efectos sistémicos). Ej: Instilación de BCG en vejiga de pacientes con carcinoma vesical

60 Anticuerpos Conjugados

61 Inmunizaciones

62 Tarea Estudiar en los libros de texto la Inmunoterapia Antitumoral Profundizar en los libros de texto las nuevas propuestas para aumentar la inmunogenicidad contra las células tumorales.

63 GRACIAS!!!!!!!