11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 33/24

Transcripción

1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 33/24 A61K 33/32 A61K 33/34 A61K 33/26 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: k Fecha de presentación : k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición y método para el tratamiento de desórdenes de la despigmentación. k 30 Prioridad: GB k 73 Titular/es: STIEFEL LABORATORIES, INC. The Alhambra International Center, 2 Alhambra Circle, Suite 1000 Coral Gables, FL 33134, US k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Wood, John Martin y Schallreuter, Karin Uta k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Dávila Baz, Angel ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 1 ES T3 2 DESCRIPCION Composición y método para el tratamiento de desórdenes de la despigmentación. La presente invención se relaciona con el tratamiento de desórdenes de la despigmentaciónpositivos a la tirosinasa y es de una aplicación particular en el tratamiento del vitíligo. La invención proporciona composiciones y métodos para dicho tratamiento. El vitíligo es un desorden crónico de la despigmentación en donde el paciente presenta parches o manchas de color blanco nada agradables a la vista y que son causados por la pérdida localizada de pigmento y muy sensibles a las quemaduras del sol. Aunque no se trata de un estado de debilitación, para el paciente suele traducirse en un estado emocionalmente tenso. En la actualidad se desconoce la causa pero se ha especulado que se deriva de una respuesta autoinmune, con implicación del sistema nervioso o con un efecto tóxico sobre los melanócitos. Normalmente, el único tratamiento consiste en el uso de productos cosméticos coloreantes de la piel para disimular los parches o, en el caso de personas de raza negra e india, el tratamiento consiste en el uso de agentes despigmentantes, tal como hidroquinona, para despigmentar el resto de la piel pigmentada. Se ha conseguido cierto éxito limitado en el tratamiento a través del uso del denominado método PUVA. En el método PUVA, se administra por vía oral methoxsalen (es decir 8-metoxi-psoraleno) o, menos normalmente, otros psoralenos, tras lo cual el paciente es expuesto a luz UVA. Los psoralenos son extractos de plantas que desde los tiempos de los antiguos egipcios se conocen por actuar como foto-sensibilizadores. El psoraleno se administra sistemícamente y, por tanto, el efecto foto-sensibilizador no es localizado y, dado que este efecto se produce en la gama UVA ( nm), el paciente debe llevar gafas especiales durante su vida con el fin de evitar daños en los ojos. Además, los efectos secundarios del método PUVA incluyen náusea, eritema, edema, vértigo, dolor de cabeza, vesiculación, formación de ampollas, onicolisis, erupción acneiforme y fuerte dolor en la piel. Los riesgos a largo plazo incluyen cáncer de piel, distrofia epidérmica, envejecimiento prematuro de la piel, formación de cataratas y alteraciones en el sistema inmune. Se cree que el tratamiento es tóxico para los linfocitos normales y para las células de Langerhans. Por tanto, el tratamiento queda normalmente limitado a pacientes de edad o a una duración de dos años. Recientemente se ha propuesto mitigar algunos de los riesgos del método PUVA haciendo que el paciente se bañe en un baño de psoraleno. Otros desórdenes de la despigmentación positivos a la tirosinasa incluyen el síndrome de Hermansky-Pudlak. Se ha encontrado ahora, de manera sorprendente, que el vitíligo y otros desórdenes de la despigmentación positivos a la tirosinasa pueden ser tratados de modo eficaz a través de la exposición del paciente a luz UVB ( nm) después de la aplicación local de bicarbonato de manga neso (II) u otra pseudocatalasa. Además, se ha comprobado que, después de la pigmentación mediante dicho tratamiento, se puede conservar un nivel de pigmentación en las zonas afectadas, al menos durante un periodo de tiempo, mediante la aplicación local de la pseudocatalasa sin la exposición a luz UVB. En la solicitud de patente copendiente de las mismas fechas de prioridad y de presentación y correspondiente a la solicitud de patente UK No , se ha descrito que la pseudocatalasa puede ser usada localmente para realzar el bronceado del sol. Por el término pseudocatalasa se quiere dar a entender un compuesto de la membrana de plasma, permeable y fisiológicamente aceptable que cataliza la dismutación de H 2 O 2 in vivo de forma análoga a la catalasa. Sin que ello suponga ninguna limitación a cualquier hipótesis en particular, se cree que el vitíligo y otros desórdenes de la despigmentación positivos a la tirosinasa son causados por una deficiencia de catalasa lo cual permite una concentración de ión peróxido en los melanocitos mayor de lo normal. Dado que la tirasinasa es inactivada por el ión peróxido, se inhibe la oxidación catalizada con tirosinasa de 1-tirosina a 1-dopa, necesaria para la biosíntesis de melanina. Además, puesto que el ión peróxido se reduce fotoquímicamente a ión hidroxilo, se produce un incremento concomitante en la producción de ión hidroxilo. La exposición de la piel a radiación UVB genera radicales de anión superóxidoelcualesun sustrato preferido para la tirosinasa humana (40 veces mejor que el oxígeno) promoviendo con ello la formación de melanina. Sin embargo, los radicales de anión superóxido son dismutados a dioxígeno e ión peróxido causando un incremento indeseable en la concentración de ión hidroxilo salvo que la catalasa o algún otro mecanismo competidor elimine el ión peróxido. De este modo, se cree que la presencia de una pseudocatalasa permite una exposición suficiente a UVB para la formación del radical de anión superóxido que promueva la pigmentación en zonas deficientes en catalasa sin quemaduras u otros daños en las células. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporcióna el uso de una pseudocatalasa en la preparación de un medicamento de uso local para el tratamiento de un desorden de la despigmentaciónpositivoalatirosinasa. En un segundo aspecto, la invención proporcióna una composición de uso local que comprende una pseudocatalasa y un vehículo de uso local fisiológicamente aceptable para la misma. Como se ha indicado anteriormente, la invención es de aplicación particular al tratamiento de vitíligo pero se puede aplicar también al tratamiento de otros desordenes de la despigmentación positivos a la tirosinasa, por ejemplo el síndrome de Hermansky-Pudlak. La pseudocatalasa puede ser cualquier compuesto fisiológicamente aceptable que catalice la dismutación de peróxido de hidrógeno. Se conocen ya algunos compuestos, tal como bicarbonato

3 3 ES T3 4 de Mn (II) como pseudocatalasas y otros compuestos pueden ser determinados a través de simples ensayos de evaluación. Las pseudocatalasas actualmente preferidas son complejos de coordinación de metales de transición en donde el efecto inductivo del ligando aceptor de electrones aumenta el efecto redox del metal sobre la dismutación de peróxido de hidrógeno. Normalmente, el metal será Cu (I), Fe (II) o, especialmente, Mn (II) y el ligando será bicarbonato. En especial es preferible que la pseudocatalasa sea el complejo de bicarbonato de Mn (II). Dicho complejo se puede preparar fácilmente poniendo en contacto cloruro manganoso con exceso de bicarbonato en solución acuosa. Para su aplicación, la pseudocatalasa se formula en un vehículo de uso local. Convenientemente, el vehículo comprende una crema hidrófila alacualseañade una solución o suspensión acuosa de la pseudocatalasa para formar una crema o loción. Alternativamente, el vehículo puede ser un aceite de baño aunque se puede utilizar cualquier otro vehículo de uso local compatible para proporciónar una composición de aplicación local. Preferentemente, la composición contiene iones calcio, incorporados adecuadamente como cloruro de calcio, para compensar el defecto de calcio que al parecer está presenteenlapielvi- tiliginosa. Normalmente, la concentración de ión calcio será de a 20 milimolar. La composición puede contener componentes tales como emolientes, perfumes, etc., tradicionalmente usados en preparados de uso local. Normalmente, la composición de uso local se aplica dos veces al día a por lo menos las zonas despigmentadas de la piel, en general a toda la superficie de la piel. Después de haber realizado al menos una de dichas aplicaciones, el paciente se expone a la luz UVB después de un corto intervalo de tiempo, normalmente de 20 a 60 minutos aproximadamente, para permitir el transporte de la pseudocatalasa al interior de la epidermis. La exposición a UVB ha de limitarse para prevenir el eritema y se aumenta durante el periodo de tratamiento desde unos pocos segundos a minutos aproximadamente dado que la dosis mínima de eritema aumenta con la tolerancia a UVB. Se continúa el curso de tratamiento durante varios meses hasta que se presenta un nivel aceptable de pigmentación en las zonas previamente despigmentadas. A continuación, se mantiene la pigmentación continuando la aplicación diaria de la composición de uso local, posiblemente con una menor frecuencia, sin exposición a UVB. En el casodequeelpigmentosepierdadelaszonas afectadas, se recomienda la exposición a luz UVB durante el tiempo que sea necesario para restaurar la pigmentación. La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo I Se añadió cloruro manganoso (380 mg) a una solución de bicarbonato sódico (2,3 g) en agua purificada (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó en reposo hasta que había cesado el desprendimiento de gas. El líquido de color marrón rosáceo resultante se mezcló con una crema hidrófila (100 g, Neribase) para proporciónar una crema blanca. Neribase es un vehículo para cremas que contiene Macrogol stearate 2000; alcohol estearílico; parafina líquida; parafina blanda blanca; ácido poliacrílico; hidróxido sódico; EDTA disódico (es decir, sal disódica de ácido etilendiaminatetraacético); metil- y propil-parabeno (es decir, ésteres de metilo y propilo de ácido 4-hidroxibenzoico); y agua. Ejemplo II La crema blanca del Ejemplo I se aplicó dos veces al día (por la mañana y o bien a mediodía o bien por la tarde) a las zonas despigmentadas (manchas de vitíligo) de varios pacientes que padecían de vitíligo. Transcurridos aproximadamente 20 minutos desde una de tales aplicaciones, las zonas afectadas se expusieron a luz UVB durante un corto periodo de tiempo para proporcionar una dosis de eritema sub-mínima. A medida que aumentaba la tolerancia del paciente a la luz UVB, se aumentó el tiempo de exposición de unos pocos segundos hasta un máximo de minutos aproximadamente. En todos los casos, las manchas de vitíligo fueron pigmentadas de manera importante después de un curso de tratamiento comprendido entre 3 y 6 meses. Las figuras I y II adjuntas muestran una mejora típica en los pacientes de vitíligo tratados. Ambas figuras muestran la oreja del mismo paciente. Cuando la paciente se presentó en la clínica tenía varias manchas grandes de vitíligo incluyendo una en la región de la oreja derecha (figura I). Después de 3 meses de tratamiento con pseudocatalasa / UVB como se ha descrito anteriormente, muchas de las manchas de vitíligo habían disminuido sustancialmente de tamaño incluyendo la mancha de la oreja derecha (figura II). El tratamiento con pseudocatalasa / UVB de esta paciente se continuó durante 3 meses mas, en cuyo tiempo se produjo otra reducción importante en el tamaño de las manchas de vitíligo. La paciente se mantuvo entonces solo con tratamiento con pseudocatalasa. Ejemplo III Se repitió el procedimiento del Ejemplo I utilizando cremas a las cuales se había añadido cloruro cálcico para proporcionar un contenido en ión calcio de milimolar. Se trataron 18 pacientes durante un tiempo medio de 4,2 meses; 14 de estos pacientes mostraron una respuesta parcial y 2 de ellos mostraron una pigmentación notable, aunque no completa, de las zonas de piel vitiliginosa. Ejemplo IV Se repitió el procedimiento del Ejemplo I usando cremas a las cuales se había añadido cloruro cálcico para proporcionar un contenido en ión calcio de 10 milimolar. 12 de los pacientes fueron tratados durante un tiempo medio de 2,2 meses; todos ellos mostraron una respuesta parcial pero ninguno de ellos mostró una pigmentación importante de las zonas de piel vitiliginosa. 3

4 ES T3 6 REIVINDICACIONES 1. Uso de una pseudocatalasa en la preparación de un medicamento de uso local para el tratamiento de un desórden de la despigmentación positivo a la tirosinasa. 2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la pseudocatalasa es un complejo de coordinación de metal de transición. 3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque la pseudocatalasa es un complejo de coordinación de Cu (I), Fe (II) o Mn (II). 4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque el ligando de dicho complejo de coordinación es bicarbonato.. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la pseudocatalasa es un complejo de Mn (II) - bicarbonato. 6. Uso según la reivindicación, caracterizado porque el complejo de Mn (II) - bicarbonato ha sido obtenido poniendo en contacto cloruro manganoso con un exceso de bicarbonato sódico en solución acuosa Una composición farmacéutica de uso local, caracterizada porque comprende una pseudocatalasa elegida entre complejos de coordinación de Cu (I), Fe (II) o Mn (II) - bicarbonato y un vehículo de uso local fisiológicamente aceptable para la misma. 8. Una composición según la reivindicación 7, caracterizada porque contiene de a 20 milimoles de iones calcio. 9. Una composición según la reivindicación 7, caracterizada porque la pseudocatalasa es un complejo de Mn (II) - bicarbonato. 10. Una composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el complejo de Mn (II) - bicarbonato ha sido obtenido poniendo en contacto cloruro manganoso con un exceso de bicarbonato sódico en solución acuosa. 11. Una pseudocatalasa elegida entre complejos de coordinación de Cu (I), Fe (II) o Mn (II) - bicarbonato para utilizarse en el tratamiento de un desórden de la despigmentación positivo a la tirosinasa NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluída en la mencionada reserva. 4

5 ES T3

6 6 ES T3