Importancia de la Microbiota Intestinal en la Salud y la Enfermedad

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3 Importancia de la Microbiota Intestinal en la Salud y la Enfermedad Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Intestinal Microbiota in Health and Disease: Role of Bifidobacteria in Gut Homeostasis de Tojo R, Suárez M, Ruas-Madiedo P y colaboradores integrantes de Hospital de Cabueñes, Gijon, España El artículo original, compuesto por 14 páginas, fue editado por World Journal of Gastroenterology 20(41): , Nov 2014 La disbacteriosis de la microbiota intestinal se asocia con diversas enfermedades intestinales y extraintestinales, y las bifidobacterias parecen ser especialmente importantes, puesto que alteraciones en su concentración se correlacionaron con la aparición de alergias, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal o cáncer de colon. La modificación de la población de bifidobacterias en el intestino podría ser un objetivo terapéutico importante para realizar intervenciones nutricionales mediante probióticos. Introducción Se estima que el intestino de los seres humanos está habitado por aproximadamente bacterias, lo que representa 10 veces más el número de células eucariontes en el cuerpo y contribuye con 1.5 a 2 kilogramos del peso corporal. El número y la complejidad de esta población de microorganismos aumentan gradualmente entre el estómago y el colon, donde su concentración es de hasta células por gramo de contenido intestinal. Si bien el colon es el órgano más densamente poblado, los microorganismos también son habitantes normales de otras partes del cuerpo, como la piel, la vagina, la garganta y el tracto respiratorio superior. Este conjunto de microbios se conoce como microbiota, y el de sus genes, microbioma. Hallazgos recientes revelaron que existen hasta especies distintas de microorganismos en el cuerpo humano, pero en los adultos la microbiota intestinal está dominada por Bacteroidetes y Firmicutes, y en menor proporción se observan Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia. Otros componentes son Methanobrevibacter smithii, eucariontes (levaduras) y virus (bacteriófagos, especialmente); se observó gran variabilidad entre las personas en cuanto a la composición de la microbiota intestinal en lo que respecta a las especies presentes, pero las bifidobacterias y los lactobacilos son sumamente comunes. La colonización bacteriana del intestino comienza con anaerobios facultativos, como enterobacterias, enterococos y lactobacilos, inmediatamente luego del nacimiento, y sigue luego con microorganismos anaerobios estrictos, como Bifidobacterium, Bacteroides y Clostridium, que se van instalando progresivamente y reducen la proporción de anaerobios facultativos. A los tres años de vida, la composición y diversidad de la microbiota intestinal ya es similar a la del adulto, y se mantiene estable con el tiempo hasta que el individuo es anciano, cuando aparecen cambios en la composición y diversidad de la microbiota. La función de la microbiota intestinal es proveer nutrientes y energía para el hospedero mediante la fermentación de componentes de la dieta no digeribles en el intestino grueso. Los principales productos que se forman de la fermentación son los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que interactúan con la microbiota intestinal y las células del hospedero. La microbiota regula por varios mecanismos funciones importantes del hospedero, como las relacionadas con el gasto de energía, la saciedad y la homeostasis de la glucosa, además de colaborar con la formación de una barrera contra el establecimiento de patógenos transmitidos por alimentos. La microbiota intestinal además está en contacto con una proporción importante de células neuronales (es posible que además influya en el desarrollo del sistema nervioso y la función cognitiva) y el mayor grupo de células inmunitarias del organismo; contribuye a la maduración del sistema inmunitario en la infancia y al mantenimiento de su homeostasis durante la vida. Algunos factores del hospedero que pueden modificar la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal son la dieta, la inmadurez funcional del sistema inmunitario y el epitelio intestinal, el tipo de alimentación en la infancia temprana y el uso de ciertos fármacos (especialmente si es crónico). El desequilibrio en la microbiota intestinal puede implicar una fuente de infección o inflamación crónica, y se asoció con cuadros gastrointestinales y enfermedades de otros sistemas. Microbiota y enfermedad gastrointestinal Existen pruebas sobre el papel importante de la microbiota intestinal sobre la homeostasis del hospedero, y cambios o desequilibrios en la función o composición de la primera, además de interacciones entre la microbiota y el hospedero, se relacionaron con diversas enfermedades gastrointestinales frecuentes. Las variaciones en la microbiota en ocasiones son una respuesta apropiada a cambios en el hospedero, o pueden representar un fenómeno sin consecuencias fisiopatológicas, por lo que sería necesario realizar un análisis funcional de las funciones inmunológicas y metabólicas de la microbiota presente y su interacción con el hospedero para definir el concepto de disbacteriosis. La infección por Clostridium difficile representa la única disbacteriosis con un papel patológico comprobado. El tratamiento con antibióticos altera la composición de la microbiota en forma transitoria, y genera así un nicho para que este patógeno se expanda. La restauración de la microbiota normal, por ejemplo por trasplante fecal de microbiota (muestra de microbiota de un donante sano), es eficaz para tratar esta infección, y recupera el equilibrio metabólico e inmunitario. Este trasplante introduce una comunidad estable y durable de microbiota intestinal en el organismo del paciente, a diferencia de los probióticos, que alteran la actividad metabólica o inmunológica de los microorganismos nativos en forma temporal. La microbiota del hospedero podría estar implicada en la aparición de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), puesto que se observaron varios cambios funcionales y taxonómicos, además de desequilibrios en su relación con las células del hospedero, en individuos afectados. Este fenómeno se debe comprender como una relación bidireccional entre las anomalías en la función inmunitaria y la comunidad bacteriana alterada; la respuesta inmune desregulada contra las bacterias comensales del intestino (reducción de la tolerancia local) podría contribuir con la aparición o perpetuación de las EII. Estudios de la microbiota intestinal asociada con las mucosas, tanto fecal como intestinal, demostraron cambios cuantitativos y cualitativos en la composición y función de la microbiota en pacientes con 3

4 estas enfermedades, con tendencia hacia microbiomas que promovían la respuesta inflamatoria. Existe menor complejidad en la composición, pérdida de bacterias anaerobias normales y disbacteriosis. En la colitis ulcerosa, por ejemplo, se detectó exceso de especies de Desulfovibrio, con potencial patogénico dado por su habilidad para generar sulfuros, y aumento en los genes relacionados con el metabolismo de la cisteína y el transporte de sulfuro. En la colitis ulcerosa se observan bajos niveles de F. prausnitzii (además de Bacteroides), microorganismo con propiedades antiinflamatorias, y este fenómeno se asoció con mayor riesgo de recurrencia posquirúrgica de la enfermedad ileal. Se detectó además aumento concomitante de la concentración de Escherichia coli (y Proteobacteria), y el fenotipo de enfermedad de Crohn ileal se asoció especialmente con las cepas adherentes e invasivas de esta bacteria. En esta enfermedad también se observó reducción de los niveles de AGCC y de los genes relacionados con su metabolismo. El componente genético de la aparición de adenomas colorrectales y cáncer de colon es importante, pero también se asocia con factores ambientales. Las alteraciones en la microbiota y sus metabolitos se asociaron con esta enfermedad, posiblemente por inflamación crónica del intestino debida a la alteración en la proporción entre la microbiota protectora y la proinflamatoria. Se cree que Bacteroides fragilis y Streptococcus bovis podrían activar células inmunitarias para que produzcan citoquinas (como la interleuquina 17) que estimulan la mitosis y la angiogénesis, y esto favorecería la aparición de cáncer de colon. Otros posibles procesos que contribuyen a la carcinogénesis son las transformaciones de sales biliares secundarias, la desulfuración de sales biliares o la producción de sulfuro de hidrógeno. Algunos cambios en la composición de la microbiota que se describieron en pacientes con cáncer de colon son la presencia de Clostridium leptum y Clostridium coccoides, con reducción de la complejidad de la composición de la microbiota. El microambiente de las lesiones neoplásicas es considerablemente diferente del intestino normal, por lo que promueve la aparición de mutaciones adicionales y cambios epigenéticos. Los trastornos gastrointestinales funcionales se definen y clasifican como los conjuntos de síntomas crónicos o recurrentes que se atribuyen al tracto gastrointestinal en ausencia de anomalías orgánicas. En estudios clínicos se observó que hasta un 20% de los casos de síndrome de intestino irritable (SII) están precedidos por infecciones entéricas, que generan alteraciones profundas en la microbiota del hospedero. Es posible que este cuadro aparezca debido a susceptibilidad genética, alteraciones de la integridad de la barrera mucosa, variaciones en la producción de AGCC (mayores niveles se correlacionaron con síntomas más graves) y aumento de las células enteroendocrinas de la mucosa. En un metanálisis se detectó que en el 4% al 54% de los casos de SII había sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, y en estudios de intervención se constató un efecto positivo de los tratamientos para restaurar la microbiota intestinal sobre esta enfermedad. Esta enfermedad se asoció con reducción de la complejidad de la microbiota, inestabilidad temporal, cambios en la microbiota asociada con mucosas, mayor proporción de Bacteroides y Clostridia y reducción de los niveles de Bifidobacterium. Una teoría es que el SII es un cuadro de inflamación de bajo grado en el que no existe gran daño sobre el tejido pero sí el suficiente para alterar la función sensoriomotora y producir síntomas. También existirían efectos sobre el sistema nervioso entérico, los procesos neuroquímicos y la conducta. precipitar las complicaciones de la cirrosis hepática. El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y las barreras mucosas disfuncionales podrían contribuir a la aparición de estas complicaciones, por translocación bacteriana o de endotoxinas hacia la circulación portal. Existen pruebas sobre los efectos positivos de los tratamientos profilácticos contra microbiota intestinal en cuanto a la aparición de encefalopatía hepática. En varios estudios se observó una asociación entre las anomalías en la microbiota y la presencia de enfermedades alérgicas, y la exposición temprana a microorganismos se correlacionó en forma inversa con la incidencia de asma bronquial. El mayor uso de antibióticos y los cambios en los patrones dietarios en los países desarrollados podrían relacionarse con alteraciones en la composición de la microbiota intestinal (menor proporción de Bacteroidetes, lactobacilos y bifidobacterias) y mayor riesgo de esta enfermedad. En pacientes con fibrosis quística se suele observar disbacteriosis, con diferencias según la mutación presente, debido a las características de la enfermedad (secreciones mucosas espesas e insuficiencia pancreática) y el efecto de los tratamientos agresivos con antibióticos. Se sugirió además que habría correlación entre las alteraciones de la microbiota de la vía aérea y las alteraciones en la microbiota intestinal, posiblemente por factores nutricionales y dependientes del patrón de colonización intestinal. La administración de prebióticos o probióticos, o la combinación de ambos, por vía oral se asoció con cambios importantes en la microbiota intestinal, y probablemente también en cuanto a los microorganismos presentes en la vía aérea; se teorizó que también modularía la respuesta inmunitaria del pulmón mediante el estímulo de la respuesta regulatoria de los linfocitos T. Bifidobacterias intestinales Las bifidobacterias son un grupo de bacterias importante en los lactantes sanos, y su concentración se mantiene estable durante la adultez, hasta que comienza a descender durante la vejez. Alteraciones en la concentración o las especies de bifidobacterias se asociaron con atopía, SII, EII, cáncer de colon, enfermedad celíaca y predisposición a la obesidad. La administración de algunas cepas de bifidobacterias (como probióticos), solas o junto con prebióticos, se correlacionó con efectos positivos sobre la salud al mejorar la disbacteriosis, como la prevención y el tratamiento de la diarrea asociada con el uso de antibióticos o la prevención de la enteritis necrotizante en niños. Sin embargo, en varias revisiones sistemáticas sobre el tema se concluyó que la información era insuficiente para apoyar su uso. Conclusión El intestino de los seres humanos está colonizado por muchos microorganismos, que forman una comunidad compleja y dinámica con un papel importante para la salud del hospedero. La disbacteriosis de la composición y función de esta microbiota se asocia con diversas enfermedades intestinales y extraintestinales. Las bifidobacterias parecen ser especialmente importantes, puesto que alteraciones en su concentración se correlacionaron con la aparición de alergias, SII, EII o cáncer de colon. La modificación de la población de bifidobacterias en el intestino podría ser un objetivo terapéutico importante para realizar intervenciones nutricionales mediante probióticos. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), Microbiota y patología extraintestinal Se cree que la disbacteriosis intestinal podría relacionarse con patologías como las alergias, la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades reumáticas y los procesos degenerativos. Cambios en la microbiota intestinal se asociaron con la fisiopatología de la esteatohepatitis no alcohólica, la enfermedad hepática por alcohol y la enfermedad hepática por nutrición parenteral total e insuficiencia intestinal, además de 4

5 Efectos de los Probióticos sobre la Microbiota Intestinal y sus Beneficios en Ciertas Enfermedades y las Personas Sanas Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Effect of Probiotic Administration on the Intestinal Microbiota, Current Knowledge and Potential Applications de de Moreno A, LeBlanc J integrantes de Centro de Referencia para Lactobacilos (CERELA-CONICET), San Miguel de Tucumán, Argentina El artículo original, compuesto por 11 páginas, fue editado por World Journal of Gastroenterology 20(44): , Nov 2014 En esta reseña se analizó la asociación de la microbiota intestinal humana y la salud, específicamente los beneficios que los probióticos pueden conferir y la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas. Introducción La asociación entre probióticos y microbiota intestinal es reciente y cada vez más se tiene en cuenta a nivel mundial. De hecho, aproximadamente el 75% de las publicaciones se realizaron en los últimos 5 años (entre 2009 y comienzos de 2014). La definición de probióticos más aceptada es la elaborada por la Organización Mundial de la Salud y la Food and Agricultural Organization en el 2001, según la cual se consideran probióticos a los microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas brindan un beneficio para la salud del hospedero. Un probiótico debe estar vivo cuando se suministra, debe someterse a una evaluación controlada para documentar los beneficios para la salud en el hospedero, debe ser taxonómicamente definido como microbio o una combinación de microbios y debe ser seguro. El término microbiota se refiere a los microorganismos de un sitio particular, hábitat o período geológico; mientras que microbioma corresponde a los genomas de los microorganismos. El término microflora es un equivalente de microbiota que se utilizó mucho en el pasado. La asociación entre el hospedero y su microbiota (denominada simbiota) brinda una relación beneficiosa mutua. La simbiota protege al hospedero de los patógenos, disminuye los trastornos inmunes mediante inmunomodulación y mejora diversas funciones corporales como la digestión; mientras que el hospedero protege y nutre a la simbiota. Si bien diferentes partes del cuerpo humano (boca, faringe, sistema respiratorio, piel, tracto gastrointestinal y urogenital) están colonizadas por una amplia variedad de poblaciones microbiológicas, muchos de los efectos no están completamente dilucidados. En esta reseña se analizó la asociación de la microbiota intestinal humana y la salud, específicamente los beneficios que los probióticos pueden conferir y la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas. Efectos de la microbiota intestinal humana sobre la salud y las enfermedades En el tracto gastrointestinal habitan más de microorganismos, 10 veces más que las células del cuerpo humano. Actualmente, cada vez más se reconoce que la composición de la microbiota es muy importante para la salud humana debido a la cantidad creciente de investigaciones que demostraron que la disbiosis de la microbiota gastrointestinal puede provocar enfermedades o que en ciertas enfermedades se observa un cambio en la composición de la microbiota. Según una reseña reciente, la microbiota saludable se define por su gran diversidad y su capacidad para resistir cambios bajo situaciones de estrés fisiológico; mientras que la microbiota asociada con las enfermedades se caracteriza por una menor diversidad de especies, cantidad inferior de microbios beneficiosos y la presencia de patobiontes. La disbiosis inducida por la dieta fue un factor contribuyente para la aparición de enfermedades gastrointestinales como la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), el síndrome de intestino irritable (SII) y el cáncer colorrectal (CCR); así como enfermedades sistémicas como la obesidad, la aterosclerosis, trastornos autoinmunes, alergia, y la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA). La proximidad de la microbiota gastrointestinal con la mucosa y el tejido linfoide intestinal explican por qué una microbiota equilibrada probablemente preserve la integridad de la mucosa; mientras que el desequilibrio, como el observado en la disbiosis, puede aumentar la prevalencia de enfermedades. Esto ocurre por las interacciones con el sistema inmune intestinal, que es el sistema inmune más grande, y la mucosa intestinal, que es la primera línea de defensa contra la invasión de patógenos y tóxinas provenientes de los alimentos. Los antígenos que ingresan por vía oral se enfrentan con el GALT (tejido linfoide asociado con el intestino) que constituye una red inmune bien organizada que protege al hospedero de los patógenos y evita que las proteínas ingeridas hiperestimulen la respuesta inmune mediante un mecanismo que se denomina tolerancia oral. El principal mecanismo de protección del GALT se debe a la respuesta inmune humoral mediada por inmunoglobulina A secretoria (IgA-s) que evita el ingreso de antígenos potencialmente perjudiciales mientras interactúa con los patógenos mucosos sin potenciar el daño. El estímulo de esta respuesta inmune puede utilizarse para evitar ciertas enfermedades infecciosas cuya vía de ingreso es la oral. Diversas investigaciones demostraron que ciertas cepas de probióticos pueden aumentar la IgA-s de la mucosa y modular la producción de citoquinas involucradas en la regulación, activación, crecimiento y diferenciación de las células inmunes. Se cree que en individuos con predisposición genética, la EII, la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y el SII pueden surgir a partir de las alteraciones de la tolerancia inmune de la microbiota comensal intestinal, con la consiguiente inflamación intestinal crónica y el daño de la mucosa. Las especies de Enterobacterias y Bacteroides se involucraron como factores importantes en la disbiosis y en la aparición y recurrencia de la EII. En forma concomitante con esta disbiosis se encuentran los defectos de la inmunidad innata y de defensa contra las bacterias junto con una respuesta inmune adaptativa hiperagresiva, todo lo cual se considera la base de la patogénesis de la EII. Los cambios en el equilibrio en la microbiota intestinal 5

6 también se asociaron con el CCR. Se encontró que en las personas con CCR hay menor cantidad de bacterias productoras de butirato, un hallazgo que se correlacionó con concentraciones disminuidas de butirato y aumentadas de acetato en la materia fecal de estos pacientes en comparación con las personas sanas. Se comprobó que el butirato tiene efectos antitumorales, asociados con una disminución en la inflamación colónica, el refuerzo de la barrera colónica y la disminución del estrés oxidativo. Sin embargo, se desconocen los mecanismos exactos por los cuales los cambios en la microbiota intestinal se relacionan con la carcinogénesis del colon. Se demostró que en los pacientes con CCR, además de la modificación en los metabolitos intestinales, los cambios en la microbiota intestinal influyen en la respuesta inmune del hospedero, con upregulation (regulación en más) de interleuquina (IL) 17C, que cumple un papel en la tumorogénesis mediada por la microbiota. En una cohorte de lactantes con alergia alimentaria se encontró disbiosis de la microbiota fecal con reducción de Bacteroidetes, Proteobacterias y Actinobacterias y aumento del filo Firmicutes. Estudios recientes indicaron que el desequilibrio de la microbiota intestinal puede estar involucrado en la aparición de obesidad y diabetes mellitus (DBT) tipo 2. En una reseña reciente se encontró que la dieta rica en grasas induce disbiosis, que se asocia con inflamación de bajo grado, obesidad y otros trastornos metabólicos. En otra investigación, se observó la presencia de una disbiosis microbiana intestinal de grado moderado en la DBT2, junto con una disminución en la cantidad de bacterias productoras de butirato y un incremento en los patógenos oportunistas. Los mecanismos propuestos acerca de los efectos de la microbiota intestinal sobre los trastornos metabólicos como la obesidad, la DBT y las enfermedades cardiovasculares son la respuesta inmune innata a los componentes estructurales de las bacterias que provocan inflamación y los metabolitos bacterianos de los componentes alimentarios que regulan las funciones del hospedero. Una microbiota obesogénica puede alterar la función hepática mediante el estímulo de los triglicéridos hepáticos y la modulación del metabolismo lipídico sistémico que impactan indirectamente sobre el almacenamiento de los ácidos grasos en el hígado. En un estudio reciente se demostraron mecanismos comunes en muchas de las manifestaciones locales y sistémicas de la EHNA que llevan a un incremento en el riesgo cardiovascular y del SII que produce disbiosis microbiana, alteraciones en la barrera intestinal y en la motilidad intestinal. Los ensayos en seres humanos y en modelos con animales demostraron el papel de la microbiota y las respuestas del hospedero en las infecciones primarias y recurrentes por Clostridium difficile, la causa principal de diarrea asociada con antibióticos y colitis pseudomembranosa. En un análisis genómico se demostró un descenso del filo Firmicutes en la infección por C. difficile. Trasplante fecal de la microbiota intestinal El trasplante microbiano fecal (TMF) es el proceso de trasplante de bacterias fecales de un donante sano a un hospedero con enfermedad. Tanto el TMF como el trasplante de microbiomas sintéticos se consideran terapias promisorias en las enfermedades asociadas con disbiosis. Se demostró la eficacia del TMF en la infección recurrente por C. difficile. Dado que la disbiosis microbiana se asoció con enfermedades intestinales y no intestinales, el TMF se consideró para el tratamiento del SII, la EII, la resistencia a la insulina, la esclerosis múltiple, la obesidad y las enfermedades cardíacas, pero es necesaria la realización de ensayos controlados antes de que el TMF pueda ser aplicado clínicamente. Efectos de la administración de probióticos sobre la microbiota intestinal y la enfermedad Las cepas más comúnmente usadas como probióticos son miembros de los grupos de Lactobacilos, Enterococos y Bifidobacterias. Las bacterias ácido lácticas (BAL) representan un grupo heterogéneo de microorganismos que están presentes en la dieta normal de algunas personas y en el tracto gastrointestinal y urogenital de los animales. Actualmente, se cuenta con muchos productos que contienen BAL u otros microorganismos probióticos. Se demostró que las BAL y otros microorganismos probióticos pueden contrarrestar los procesos inflamatorios en el intestino mediante la estabilización del ambiente microbiano y la permeabilidad de la barrera intestinal y por el aumento en la degradación de antígenos enterales y la alteración de su inmunogenicidad. Sin embargo, es incierto el uso potencial de probióticos en la EII, aun cuando algunos autores informaron su eficacia contra patologías específicas y la modificación de la microbiota gastrointestinal. El uso de los probióticos para influir sobre la microbiota gastrointestinal también se evaluó en las enfermedades no intestinales. Estudios recientes indicaron que la microbiota gastrointestinal puede cumplir un papel crucial en la aparición de obesidad y las BAL se señalaron como candidatos para el efecto contra la obesidad. En una reseña de 61 artículos, el principal efecto observado a nivel de la microbiota después de la administración de probióticos o prebióticos en los obesos se asoció con incrementos en la población de bifidobacterias. Las investigaciones en animales también mostraron efectos beneficiosos de los probióticos sobre la obesidad mediante la modulación de la microbiota intestinal. También, se informó el papel beneficioso de los probióticos en la EHNA relacionada con la obesidad. Asimismo, la administración de probióticos se vinculó con una disminución del riesgo cardiovascular, especialmente por la reducción en los niveles plasmáticos de colesterol. Efectos de los probióticos en los hospederos sanos Hay investigaciones que demostraron un potencial beneficio de los probióticos en los hospederos sanos mediante el mantenimiento de una microbiota equilibrada, un factor importante para la salud, principalmente por la mejoría en la defensa contra los patógenos y las agresiones gastrointestinales y la función inmune. Conclusión La disbiosis de la microbiota intestinal se considera uno de los factores contribuyentes más importantes en la aparición de enfermedades gastrointestinales como la EII, el SII y el CCR y sistémicas como la obesidad, la DBT, la aterosclerosis y la EHGNA. Cada vez más hay estudios que indican que ciertas cepas de probióticos permiten mejorar el equilibrio de la microbiota intestinal que está alterado en diversas enfermedades, entre las cuales las más estudiadas en cuanto a los beneficios de los probióticos son la EII y la obesidad. La importancia del consumo de probióticos también se demostró en las personas sanas. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

7 Variaciones de la Microbiota Intestinal según la Edad Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Probiotics and Prebiotics and Health in Ageing Populations de Duncan S y Flint H integrantes de Rowett Institute of Nutrition and Health, Aberdeen, Reino Unido El artículo original fue editado por Maturitas (2013) Desde el nacimiento se producen cambios en la flora microbiana intestinal. La alimentación, y en particular los prebióticos y los probióticos, pueden modular estos cambios y ser beneficiosos para la la salud de las personas mayores. Introducción En los adultos sanos, las bacterias que colonizan el colon proveen nutrientes y energía al fermentar determinados componentes de la dieta no digeribles. Es necesario que exista un equilibrio entre las especies microbianas del intestino grueso para que el metabolismo y la inmunidad del huésped se mantengan saludables. Cuando ese equilibrio se altera la salud puede afectarse, debido al aumento de la inflamación y las infecciones intestinales. Esos cambios se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal, el colon irritable, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer colorrectal. La mayor parte de las bacterias del colon son anaerobios que cumplen variadas funciones metabólicas, como la fermentación de carbohidratos y la formación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Algunas especies participan del metabolismo de péptidos y aminoácidos. Pueden influir sobre la disponibilidad de los precursores de la serotonina al metabolizar aminoácidos como el triptófano. La flora intestinal podría relacionarse entonces con la química y las funciones cerebrales. Una de las especies que se encuentran en mayor número en el colon de las personas sanas, Faecalibacterium prausnitzii, ha mostrado efectos antiinflamatorios. Como las colonias bacterianas intestinales también incluyen gérmenes que provocan efectos adversos en el huésped, el balance entre los beneficios y los efectos indeseados depende de la distribución y diversidad de los gérmenes presentes, y de los productos metabólicos producidos por las especies que componen la colonia bacteriana propia de cada individuo. Existe cada vez mayor consenso acerca de que el equilibrio microbiano del intestino grueso puede alterarse durante el proceso de envejecimiento, acelerando la aparición de enfermedades. Diferentes factores del modo de vida y la alimentación de las personas mayores de 65 años influyen en la composición de las colonias microbianas intestinales, entre ellos la inmunosenescencia, que se ha relacionado con una microbiota intestinal distal alterada. Se han producido grandes avances en la identificación de las especies dominantes en el intestino grueso y sus funciones en el metabolismo del huésped. Ha mejorado el conocimiento del impacto de la dieta, los prebióticos y los probióticos en la composición microbiana del colon humano, hechos importantes para comprender cómo mantener una función intestinal saludable en una población formada por un porcentaje de ancianos en aumento. Los objetivos de esta investigación fueron reseñar los cambios microbianos intestinales asociados con el envejecimiento y analizar cómo la dieta, los prebióticos y los probióticos modularían la microbiota intestinal para mantener la salud en las personas mayores. Uno de los aspectos destacados es que el envejecimiento de la población se está convirtiendo con rapidez en una prioridad de la salud pública a nivel global. Por primera vez en la historia el número de personas mayores de 65 años superará en número a los menores de 5 años. El cambio demográfico hace necesario mejorar la calidad de vida de los ancianos y amortiguar el exceso de requerimientos y costos de los servicios de salud. Probióticos, prebióticos y envejecimiento Los probióticos son células microbianas vivas que administradas en cantidades adecuadas benefician la salud del huésped. Se han estudiado los lactobacilos, las bifidobacterias y también la Escherichia coli. Entre los efectos beneficiosos de las bifidobacterias se encuentra la síntesis de vitaminas, incluyendo los folatos. Además, entre los productos finales de su metabolismo están el acetato y el lactato, que pueden inhibir a otros gérmenes productores de enfermedades. La cantidad de colonias de bifidobacterias disminuye en las personas ancianas. Se ha observado que mediante su administración aumentó la frecuencia de las deposiciones y disminuyeron los signos y síntomas de inflamación intestinal. Hasta la fecha, para la producción a gran escala, primó la selección de las cepas probióticas para cuya producción se contaba con mayores avances tecnológicos, por sobre aquellas en las que se habían demostrado beneficios claros para la salud. Con frecuencia la selección se basa en la estabilidad y viabilidad durante el procesamiento y almacenamiento a largo plazo de las cepas. Como los probióticos deberían llegar viables al intestino, es necesario que superen la acción de la acidez gástrica y las sales biliares. En la actualidad se encuentra en discusión si para ejercer sus efectos beneficiosos las células bacterianas deberían necesariamente estar vivas, ya que se observaron acciones favorables mediadas por bacterias inactivadas por el calor y también en componentes bacterianos parciales. De todos modos, el desarrollo de nuevos probióticos podría ser recomendable aunque su producción representara un desafío tecnológico. Esto ocurre por ejemplo con ciertos anaerobios estrictos, que se encuentran en abundancia en el colon de los adultos jóvenes, pero disminuyen con el aumento de la edad. Además, como los beneficios para la salud probablemente sean específicos para cada especie, las propiedades de cada cepa no pueden extrapolarse directamente a otra. Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que, cuando se consumen en cantidad suficiente, estimulan selectivamente el crecimiento, la actividad, o ambas, de una especie o un grupo de gérmenes en el colon, con efectos beneficiosos para la salud. 7

8 Habitualmente son carbohidratos de digestibilidad baja presentes en los productos alimenticios, como los mannooligosacáridos (MOS), los pecticooligosacáridos (POS), los xilooligosacáridos (XOS), los galactooligosacáridos (GOS), los transgalactooligosacáridos (TOS) y los chitooligosacáridos. Recientemente se han estudiados los efectos de la administración de los arabinoxilanooligosacáridos (AXOS) en los seres humanos, y se encontró como resultado el aumento de la población bacteriana total y la concentración de butirato en la materia fecal. De todos modos, la mayor parte de los estudios con prebióticos en personas se realizaron con inulina y fructooligosacáridos (FOS), y en los ancianos se evaluó principalmente su capacidad para promover el desarrollo de grupos específicos de bacterias, entre las que se incluyeron las bifidobacterias y F. prausnitzii. La respuesta a los prebióticos no es universal y estaría influida por la composición inicial individual de la microbiota intestinal. Las investigaciones continúan, y se encuentran en desarrollo azúcares como L-fucosa, D-glucosa o D-galactosa. Se ha observado que las propiedades específicas de los prebióticos que pueden influir en la microbiota intestinal también podrían ser específicas según su grado de polimerización u otras características de la estructura química. Perspectivas Los cambios en la conformación de la flora bacteriana intestinal se comportarían como indicadores de envejecimiento, si bien hasta el presente las investigaciones que estudien en profundidad la composición de la microbiota intestinal y su influencia sobre la salud de los ancianos no son suficientes. Los ancianos cuyas dietas tienen mayor calidad y viven en un entorno comunitario tienen una microbiota diferente de aquellos que viven en instituciones. Entre otros factores, se observó que probablemente en la composición de la microbiota intestinal influya la convivencia estrecha, que puede conducir al aumento de la susceptibilidad al desequilibrio microbiano y finalmente a la infección por gérmenes como el C. difficile. Uno de los avances logrados en el área fue comprender que, además de los probióticos, los prebióticos podían beneficiar el funcionamiento intestinal de los adultos mayores. Algunos productos dietarios que mejoran la fermetación fibrolítica en el colon podrían ser beneficiosos para los ancianos, al aumentar los niveles de AGCC y por esa vía mejorar la función de barrera contra gérmenes que producen enfermedad, mejorando además la motilidad colónica. Un mayor conocimiento y comprensión de los mecanismos de intercambio entre el huésped y la microbiota podría contribuir al diseño de nuevas estrategias nutricionales para los ancianos. El desarrollo de técnicas de análisis rápido de metabolitos, marcadores microbianos y señales moleculares probablemente producirán avances, al combinar conocimientos epidemiológicos, gastroenterológicos y de la microbiología intestinal. Podrían desarrollarse degradadores de hidratos de carbono primarios y nutrientes cruzados para mantener las funciones intestinales. Además, con la utilización de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento, podría evaluarse el rol de los prebióticos en la composición de la microbiota intestinal. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

9 Efectos de Prebióticos, Probióticos y Simbióticos Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Healthy Effects Exerted by Prebiotics, Probiotics, and Symbiotics with Special Reference to Their Impact on the Immune System de Jirillo E, Jirillo F, Magrone T integrantes de University of Bari, Bari, Italia El artículo original, compuesto por 9 páginas, fue editado por International Journal for Vitamin and Nutrition Research 82(3): , 2012 La alteración en el equilibrio entre hospederos genéticamente susceptibles y la microbiota intestinal se asocia con cuadros inflamatorios crónicos e incluso cáncer. Es necesario investigar aún más sobre la microbiota involucrada en el mantenimiento de la salud gastrointestinal, con el fin de diseñar intervenciones dietarias con prebióticos, probióticos y simbióticos para sujetos con riesgo de estas enfermedades. Introducción La microbiota o microflora intestinal consiste en varias especies de bacterias de distintas cepas (hasta 400 especies y cepas por individuo), en concentraciones de o células por gramo de contenido luminal. Estudios metagenómicos revelaron que en adultos los principales componentes de la microbiota intestinal son Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria. La homeostasis de los microbios intestinales contribuye con el mantenimiento de la salud debido al equilibrio dinámico entre el hospedero y los microorganismos, que depende de la función del tejido linfoide asociado con el intestino y las placas de Peyer, principal sitio de respuesta inmune intestinal. Cuando el individuo envejece, se observa una reducción de la proporción de Anaerobes y Bifidobacteria, con aumento de la de Enterobacteria, transición que se debe a cambios dietarios, mayor incidencia de eventos infecciosos y fármacos utilizados por enfermedades concomitantes. La microbiota está en contacto con la mucosa intestinal, con la que forma la barrera mucosa, un sistema de defensa contra agentes luminales potencialmente inmunogénicos o patogénicos. El potencial efecto beneficioso de prebióticos, probióticos y simbióticos depende de la modificación de la respuesta inmune del hospedero y del metabolismo del ecosistema microbiano colónico. Existen factores de la dieta que evitan la colonización de bacterias patogénicas como Clostridia y algunos Bacteroides al favorecer la predominancia de bacterias saludables como Lactobacilli y Bifidobacteria. El objetivo de la presente revisión es evaluar las modificaciones en la microbiota intestinal que se deben al uso de prebióticos, probióticos y simbióticos, con el objetivo de evitar o reducir enfermedades inflamatorias crónicas o relacionadas con el envejecimiento, y el cáncer. Intervenciones dietarias Se define como prebiótico al ingrediente no digerible de un alimento que estimula en forma selectiva el crecimiento o la actividad de algunos tipos de bacterias en el colon, para mejorar la salud del hospedero. La inulina y la oligofructosa, los galactooligosacáridos y la lactulosa son los principales prebióticos. Varios estudios demostraron que la fermentación de fructanos tipo inulina en el colon estimula la producción de butirato, producto del metabolismo de las Bifidobacteria. La fermentación de carbohidratos se asocia con la generación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), especialmente acetato, propionato y butirato, que generalmente son absorbidos y metabolizados, lo que representa una fuente de energía para el hospedero. La mayor síntesis de AGCC genera reducción del ph en el intestino, y esto mejora la resistencia contra la colonización por parte de patógenos, reduce la formación de ácidos biliares secundarios y altera la actividad de enzimas específicas como las proteasas. Los AGCC además tienen efecto trófico sobre el epitelio intestinal, con proliferación y diferenciación de células del epitelio en el intestino. El butirato además inhibe la proliferación celular y estimula la diferenciación en líneas celulares epiteliales neoplásicas in vitro. Los AGCC tienen propiedades antiinflamatorias, afectan las hormonas de la saciedad y mitigan la resistencia a la insulina. Además, existen indicios de que ingresan a la circulación sanguínea y afectan los procesos metabólicos en otros tejidos y órganos. Los probióticos son bacterias vivas que cuando se administran en cantidades adecuadas son beneficiosas para la salud del hospedero. Estos microbios fueron desprovistos de virulencia o resistencia a antibióticos, y crean un ambiente poco favorable para los patógenos. Pueden interactuar en forma directa con la microbiota intestinal, comprometen la capa mucosa intestinal y el epitelio (lo que modula la función de barrera intestinal y el sistema inmune de la mucosa) y tienen efecto sobre la función de órganos remotos como el sistema inmune periférico, el hígado y el cerebro. El rango de beneficios sobre la salud de las mezclas de probióticos parece ser mayor, incluso si la eficacia es menor, en comparación con la administración de una única cepa. Los simbióticos son la combinación de prebióticos y probióticos, y su uso a largo plazo se asoció con beneficios sobre la salud en adultos, por reducción de la incidencia y gravedad de enfermedades respiratorias durante el invierno, probablemente por un efecto de sinergia entre los componentes de los preparados. Se cree que los simbióticos son capaces de alterar la composición de la microbiota colónica, reducir los procesos de inflamación de la mucosa intestinal y potencialmente inducir la remisión de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). Efecto de los prebióticos, probióticos y simbióticos sobre la inflamación crónica La colonización del intestino de seres humanos por parte de la microbiota comienza al nacimiento, y la lactancia representa una vía oral de acceso de microbios y antígenos. La leche materna provee al recién nacido de moléculas con actividad antimicrobiana, como la lactoferrina, y de probióticos como Lactobacillus gasseri y Lactobacillus fermentum. Prebióticos como la inulina y la oligofructosa se asociaron con reducción de la inflamación de la mucosa colónica y podrían representar oportunidades para evitar las EII y otros cuadros clínicos que cursan con inflamación de la mucosa. Las EII se caracterizan por 9

10 alteraciones en la barrera mucosa epitelial y las respuestas inmunes innata y adquirida del hospedero, lo que facilita la penetración de contenido luminal a tejidos subyacentes, y la menor limpieza de material extraño genera inflamación crónica y las lesiones características de estas enfermedades. La microbiota intestinal es importante para la patogénesis de las EII, y existen pruebas de que en ambientes libres de gérmenes no aparece inflamación intestinal, e incluso en modelos experimentales de colitis se realizó un tratamiento exitoso con antibióticos. El desvío del contenido intestinal mejora la inflamación en estas entidades, y en la enfermedad de Crohn se han observado anticuerpos sistémicos contra antígenos microbianos. La flora intestinal parece contribuir con la aparición de inflamación por secreción de moléculas específicas o por daño directo sobre el epitelio de las bacterias. El ADN bacteriano puede ser un componente inmunomodulador de la flora intestinal saludable, o bien puede provocar inflamación persistente del intestino. La flora bacteriana asociada con las mucosas parece ser más importante para la patogénesis de las EII que la flora luminal. Los pacientes con EII carecen de tolerancia normal a la flora intestinal comensal, y sus componentes bacterianos son reconocidos por receptores tipo Toll (TLR), lo que contribuye con la respuesta inflamatoria. En las EII la concentración de bacterias en la mucosa suele ser mayor, y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero no con el grado de inflamación. La degradación proteolítica de la matriz extracelular derivada de los microbios podría también contribuir con la patogénesis de estas enfermedades. El efecto de los fructanos tipo inulina como moduladores de las EII fue demostrado en modelos experimentales en los que la inflamación fue inducida por agentes químicos o en ratas transgénicas que sufrieron colitis espontáneamente. La administración de los primeros compuestos, solos o como simbióticos, redujo los niveles de citoquinas y mejoró los marcadores clínicos e histopatológicos de la enfermedad. En seres humanos con colitis ulcerosa la concentración de Bifidobacteria es 30 veces menor en comparación con individuos sanos, y la suplementación con inulina rica en oligofructosa y el probiótico Bifidobacterium longum durante 1 mes se asoció con aumento considerable de estas bacterias en las biopsias de mucosa, y en algunos casos mejoría clínica (reducción de los puntajes de las sigmoidoscopías y de citoquinas proinflamatorias, y mayor regeneración del tejido epitelial). La inulina se relacionó con reducción de los niveles de calprotectina fecal, con mejoría en la respuesta al tratamiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la administración de inulina y oligofructosa mejoró los marcadores de actividad de la enfermedad, así como la producción de interleuquina 10 por parte de células dendríticas de la lámina propria, y la expresión de TLR 2 y 4. La obesidad es una alteración inflamatoria crónica que se caracteriza por la presencia de microbiota anormal. En estos individuos se hallaron menores niveles de Bacteroidetes y mayor concentración de Firmicutes en el colon, y en ratones alimentados con dietas ricas en grasas se observó una alteración importante de la microbiota, con cambios metabólicos sugerentes de un fenotipo proinflamatorio y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Algunos de los cambios observados podrían deberse a endotoxemia por las dietas ricas en grasas, y esta se correlacionó en forma negativa con la concentración de Bifidobacterium. La restauración de los niveles de estas bacterias en el intestino de ratones luego de la suplementación con oligofructosa redujo la endotoxemia y los niveles de varios marcadores proinflamatorios, y mejoró la función de la barrera mucosa, en comparación con los animales que no recibieron estos suplementos. Efectos de los prebióticos, probióticos y simbióticos sobre el envejecimiento En ancianos se observa una reducción de la respuesta inmune, y esto se asocia con mayor incidencia de infecciones, neoplasias y eventos autoinmunes. En este grupo etario se estudió el efecto de los nutrientes sobre la función inmune, y se observó que la suplementación con zinc, vitamina E y betacarotenos mejora la inmunidad reducida. Es posible que las alteraciones en la microbiota sean la causa de la inflamación relacionada con el envejecimiento, y existen informes de que la concentración de Bacteroides se reduce (así como la diversidad de especies presentes) a medida que las personas envejecen, especialmente debido a los tratamientos antibióticos. Estas especies son responsables importantes de la digestión de polisacáridos en el colon. En individuos de edad avanzada se observó, además, un aumento de los niveles de Fusobacteria, que se asocian con producción de amoníaco e indoles, y Clostridia; la reducción de Bifidobacteria que acompaña a este fenómeno se asoció con reducción de la respuesta inmune del intestino y con mayor susceptibilidad a las infecciones gastrointestinales. Los efectos estimulantes de la inmunidad por parte de los probióticos dependen en parte de la regulación de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias; también se cree que aumentan la respuesta inmune humoral y mejoran la barrera inmunológica intestinal. Además, los probióticos atenúan las reacciones de hipersensibilidad, como la intolerancia alimenticia y el eccema atópico, y podrían incluso promover la fagocitosis de Escherichia coli. El suplemento con Bifidobacterium lactis en ancianos se asoció con aumento de los linfocitos T y los natural killer (con efecto de eliminación de tumores), y mayor actividad fagocítica de polimorfonucleares y mononucleares. El uso de un simbiótico se vinculó además con reducción de las infecciones en invierno con normalización de la microbiota, y en otro estudio mejoró los mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios y la inmunidad innata por acción sobre la interleuquina 8. Conclusiones Las pruebas experimentales y clínicas apoyan la conclusión de que la microbiota intestinal otorga beneficios al hospedero, especialmente por la comunicación con el epitelio y los efectores de inmunidad innata y adaptativa. La alteración en este equilibrio en hospederos genéticamente susceptibles se asocia con cuadros inflamatorios crónicos e incluso cáncer intestinal. Es necesario investigar aún más sobre la microbiota involucrada en el mantenimiento de la salud gastrointestinal, con el fin de diseñar intervenciones dietarias con prebióticos, probióticos y simbióticos para sujetos con riesgo de estas enfermedades. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

11 Importancia de la Nutrición para Estimular la Inmunidad en la Vejez Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo The Role of Nutrition in Enhancing Immunity in Aging de Pae M, Nikbin Meydani S, Wu D integrantes de Tufts University School of Medicine, Boston, EE.UU. El artículo original, compuesto por 39 páginas, fue editado por Aging and Disease 3(1): , Feb 2012 Los defectos intrínsecos en la inmunidad de las personas mayores se intensifican por la deficiencia absoluta o relativa de varios nutrientes que estimulan la inmunidad, por lo que las intervenciones nutricionales podrían ser formas prácticas y rentables de atenuar la reducción de la función inmune asociada con la edad y mejorar la resistencia a las infecciones y el cáncer. Introducción El envejecimiento es un proceso complejo para los organismos vivos, y en los seres humanos implica la acumulación de daño a nivel molecular, celular y orgánico, lo que provoca reducción o desregulación de las funciones y mayor riesgo de enfermedad y muerte. El envejecimiento afecta al sistema inmunitario, con daño sobre distintos tipos de células en diferentes grados, lo que se denomina inmunosenescencia. Este fenómeno es muy heterogéneo, puesto que depende de factores genéticos, ambientales, del estilo de vida y de la nutrición. Si bien gran parte de la función inmunitaria se deteriora, algunas células se sobreactivan, lo que genera mayor producción de anticuerpos y estado de inflamación. Existen pruebas de que la inmunosenescencia implica mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y tiempos prolongados de recuperación, peor respuesta a la inmunización, mayor incidencia de cáncer y mayor riesgo de algunas enfermedades autoinmunitarias. La nutrición es un factor modificable que impacta sobre la función inmunitaria, y se sabe que la deficiencia de micronutrientes y macronutrientes puede alterar la inmunidad, fenómeno reversible mediante la nutrición adecuada. Las deficiencias nutricionales son prevalentes en todos los grupos etarios en los países en vías de desarrollo, y contribuyen con la alta incidencia de morbimortalidad por enfermedades infecciosas. Incluso en los países desarrollados se observan deficiencias de nutrientes específicos en gran parte de los sujetos ancianos, especialmente en quienes sufren discapacidad física o mental, enfermedades digestivas o metabólicas o anorexia inducida por la medicación, y en quienes seleccionan mal los alimentos o tienen un nivel socioeconómico bajo. Los requerimientos diarios de nutrientes muchas veces son mayores en los ancianos; por ejemplo, requieren consumir más antioxidantes para compensar el mayor estrés oxidativo que presentan y la reducción de las defensas enzimáticas antioxidantes asociados con la edad. El objetivo de la presente revisión es evaluar la información actual sobre los enfoques nutricionales ideados para retrasar o revertir la inmunosenescencia y mejorar la resistencia del hospedero a las infecciones. Alteraciones en la inmunidad asociadas con el envejecimiento El envejecimiento afecta tanto la inmunidad adaptativa como la innata, si bien existen más pruebas del impacto negativo del envejecimiento sobre la primera. Las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T y B se reducen cuando el sujeto envejece, y los cambios más importantes se observan en cuanto a la respuesta mediada por células, tanto en el desarrollo temprano en el timo (por la involución crónica de este órgano, factor central de la inmunosenescencia) como en el proceso de expansión y diferenciación continua y en la función del tejido linfoide periférico. La reducción relativa de linfocitos T que no han sido expuestos a antígenos, en comparación con los de memoria se asocia con mayor longevidad de los primeros, que acumulan defectos que empeoran su función. El envejecimiento se asocia con reducción de la síntesis de interleuquina 2 y expresión de sus receptores, lo que genera menor proliferación de linfocitos T. En sujetos ancianos estas células pierden, además, expresión de la molécula CD28, importante para la supervivencia de los linfocitos y con varios efectos antiinflamatorios. Existen otros cambios asociados con el envejecimiento no relacionados con los linfocitos T, como la mayor síntesis de prostaglandina E2 (por mayor acción de la ciclooxigenasa 2) por parte de los macrófagos, la aparición de defectos intrínsecos (con conservación del número total de células, si bien su longevidad es mayor) en linfocitos B, la reducción de respuestas antigénicas específicas, el aumento de los niveles de autoanticuerpos (posiblemente por respuestas autorreactivas de los linfocitos B de memoria), y procesos crónicos de inflamación por parte de la inmunidad innata. En este grupo etario se suele observar un incremento de los niveles de citoquinas inflamatorias y proteínas de reacción de fase aguda, que son factores de predicción independientes de la mortalidad. El estado de inflamación se asoció con la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la osteoporosis y la artritis reumatoidea. La citotoxicidad por parte de las células natural killer (NK) y su capacidad de producir citoquinas y quimioquinas están alteradas en las personas añosas, lo que se asoció con mayor riesgo de infecciones virales y neoplasias. También se observó reducción de la actividad (quimiotaxis, fagocitosis, reacciones oxidativas y lisis intracelular) de los neutrófilos. Intervenciones nutricionales para retrasar o revertir la inmunosenescencia Varios factores ambientales, como la nutrición, tienen un impacto importante sobre la composición y la función del sistema inmunitario. Las intervenciones nutricionales son una forma eficaz, viable y rentable de aliviar el impacto de la inmunosenescencia y sus enfermedades asociadas. Existen pruebas de que durante la vejez es necesario aumentar la ingesta de algunos nutrientes sobre los niveles recomendados para mantener la función adecuada del sistema inmunitario y reducir la incidencia de infecciones. La vitamina E es un antioxidante liposoluble muy eficaz que se encuentra presente en la membrana de todas las células, especialmente las de la inmunidad, y las protege del daño oxidativo relacionado con la intensa actividad metabólica. Se considera uno de los nutrientes más eficaces para estimular la función inmunitaria, y en varios estudios se demostró que su deficiencia se asocia con deterioro de la función inmune humoral y la mediada por células. La suplementación con vitamina E podría incrementar la resistencia frente a varios tipos de patógenos. En 11

12 ratones y en seres humanos añosos, la suplementación se asoció con mayor respuesta de hipersensibilidad retardada, proliferación de linfocitos y síntesis de interleuquina 2, con menor producción de prostaglandina E2 (por inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa) y mejor función de los linfocitos T, en comparación con placebo. La dosis de vitamina E que parece ser óptima para estimular la función de los linfocitos T en las personas ancianas es de 200 mg diarios. Se cree que el efecto de esta suplementación sobre la producción de citoquinas depende de los niveles de previos al tratamiento y de factores genéticos, como polimorfismos a nivel del gen del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa. En diversos estudios se observó que la vitamina E parece tener un papel de protección sobre las infecciones virales, especialmente en ancianos (probablemente por el estímulo de la respuesta Th1) y para infecciones respiratorias. Sin embargo, en otros estudios los resultados fueron variables. El cinc es un elemento esencial para el crecimiento y el desarrollo de todos los organismos, y existen pruebas de su impacto sobre el sistema inmunitario. La deficiencia de cinc afecta distintos tipos de células de la inmunidad innata y adaptativa; se asoció con involución del timo y reducción de los linfocitos Th1, de la proliferación de linfocitos, de la producción de interleuquina 2, de la respuesta de hipersensibilidad retardada y de anticuerpos, de la actividad de las células NK y de la de fagocitosis por parte de los macrófagos, además de algunas funciones de los neutrófilos. Estos efectos se correlacionaron con mayor susceptibilidad a varios patógenos. No existen pruebas firmes sobre los efectos beneficiosos de la suplementación con cinc sobre la respuesta inmunitaria, pero en ratones ancianos pudo revertir la involución del timo y favorecer la proliferación de linfocitos y la actividad de las células NK. En los seres humanos, la suplementación se asoció con mejoría en la respuesta de hipersensibilidad retardada y mayor actividad de citotoxicidad de las células NK, y el efecto parece depender en parte de factores genéticos en cuanto al gen de la interleuquina 6. La suplementación con cinc podría proteger contra infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. Los probióticos son microorganismos vivos que se radican en el intestino y tienen efectos beneficiosos sobre la salud del hospedero; generalmente son lactobacilos, bifidobacterias o estreptococos. El envejecimiento se asocia con reducción de los microorganismos beneficiosos del colon y aumento de las bacterias proteolíticas, menores respuestas de inmunoglobulina A secretoria específica de antígenos y reducción de los tejidos linforeticulares asociados con el intestino (con menor tamaño de las placas de Peyer y menor capacidad de los linfocitos T de la lámina propria de proliferar y producir interleuquina 2). Se cree que los probióticos modulan la función inmunitaria del tracto gastrointestinal al interactuar con células del epitelio intestinal, células de las placas de Peyer y células dendríticas; probablemente también sean capaces de afectar positivamente el sistema inmunitario sistémico. Puesto que la inmunidad intestinal y la sistémica están deterioradas en los ancianos, el uso de probióticos podría favorecer ambos sistemas. Algunas cepas de probióticos mejoran la inmunidad innata, como los procesos de fagocitosis y citotoxicidad, probablemente en forma independiente de la edad. Pueden inducir la síntesis adecuada de citoquinas proinflamatorias en respuesta a las infecciones, así como la de citoquinas antiinflamatorias, que atenúan la reacción inflamatoria excesiva, en forma dependiente de la cepa administrada. El uso de probióticos por vía oral reduce la translocación de patógenos y la infección por Salmonella typhimurium y Listeria monocytogenes, entre otros. En ancianos que reciben estos suplementos se informaron menores tasas de infecciones, especialmente respiratorias. Los mamíferos deben incorporar ácidos grasos esenciales de los alimentos, y los ácidos grasos poliinsaturados n3 de cadena larga, que provienen casi exclusivamente de productos del mar, tienen efecto considerable sobre las funciones de las células de la inmunidad. El aceite de pescado con estos ácidos grasos parece tener efectos beneficiosos sobre varias enfermedades prevalentes relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad cardiovascular, las neurodegenerativas, las autoinmunitarias e inflamatorias y la degeneración macular. Estos ácidos grasos actúan mediante sus propiedades antiinflamatorias, puesto que suprimen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas (en parte de los linfocitos T), como las mediadas por eicosanoides, citoquinas proinflamatorias, quimioquinas, moléculas de adhesión celular, factores activadores de plaquetas y especies reactivas del oxígeno o el nitrógeno. Estos efectos parecen ser más marcados en los sujetos de mayor edad, y serían la causa por la que estos ácidos grasos poliinsaturados reducen el riesgo de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, algunas de ellas asociadas con el envejecimiento, pero podrían en teoría reducir las defensas contra las infecciones (en ratones infectados con influenza se observó mayor mortalidad, mayor carga viral en el pulmón y más tiempo para la recuperación, pero en otros estudios el efecto fue beneficioso por reducir la inflamación asociada con la infección) y el desarrollo de neoplasias. Existen indicios de que la restricción calórica no asociada con la malnutrición podría a largo plazo incrementar la expectativa de vida en varias especies, y retrasaría la aparición de distintas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, además de reducir su gravedad. En ratones, este tratamiento se asoció con reversión de manifestaciones de la inmunosenescencia, tales como los defectos en las células hematopoyéticas, la reducción de linfocitos T no expuestos a antígenos y el aumento de los de memoria, la menor respuesta proliferativa de linfocitos T ante mitógenos o antígenos, la menor producción de interleuquina 2 y la menor actividad de las células NK y los linfocitos T citotóxicos, así como el aumento de TNF alfa e interleuquina 6 en relación con el envejecimiento. En los seres humanos, la restricción calórica mejoró la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T y redujo la síntesis de prostaglandina E2. El efecto de esta intervención en ratones infectados por influenza varía según los estudios, pero en algunos se observó mayor susceptibilidad y mortalidad por infecciones, con un efecto independiente de la edad. Conclusiones La inmunosenescencia es un problema importante que se asocia con mayor incidencia de enfermedades infecciosas y neoplasias, y la expectativa de vida de los seres humanos es cada vez mayor. Los defectos intrínsecos en la inmunidad de las personas mayores se intensifican por la deficiencia absoluta o relativa de varios nutrientes que estimulan la inmunidad, por lo que las intervenciones nutricionales podrían ser formas prácticas y rentables de atenuar la reducción de la respuesta inmunitaria asociada con la edad y mejorar la resistencia a las infecciones y el cáncer. A pesar de esto, el impacto de prácticamente todos los nutrientes estudiados sobre la respuesta inmune y los criterios clínicos de valoración es controvertido, puesto que incluso los beneficios sobre las funciones de las células inmunitarias no necesariamente se traducen en mejores resultados clínicos. Sería necesario consumir 5 a 10 veces mayores concentraciones de vitamina E en las edades avanzadas, en tanto el efecto de los probióticos depende de la cepa, la dosis y sus combinaciones. Los ácidos grasos poliinsaturados n3 evitan las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, pero podrían generar mayor riesgo de infecciones, y la restricción calórica podría ser incluso nociva en algunas circunstancias. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

13 Resultados del Aporte de Probióticos en los Pacientes Internados de Edad Avanzada Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Probiotics Improve Bowel Movements in Hospitalized Elderly Patients - The Proage Study de Zaharoni H, Rimon E, Shahar D y colaboradores integrantes de Ben Gurion University of the Negev, Beer-Sheva, Israel El artículo original, compuesto por 6 páginas, fue editado por Journal of Nutrition, Health and Aging 15(3): , 2011 En los enfermos de edad avanzada, internados por problemas ortopédicos, los suplementos con probióticos mejoran el tránsito intestinal y los indicadores del estado nutricional. Introducción La constipación y la diarrea son trastornos del ritmo intestinal, sumamente comunes en los sujetos de edad avanzada internados; la frecuencia estimada es del 50% al 80% y del 14.2%, respectivamente. En esta población, la constipación y la diarrea graves pueden generar deficiencias nutricionales importantes, posiblemente relacionadas con los cambios en el equilibrio de la flora intestinal. Por este motivo, se considera que la modulación de las bacterias intestinales podría ser útil, en términos preventivos, en los enfermos con estas características. Los probióticos, esencialmente las bacterias productoras de ácido láctico, podrían ser seguros en este contexto; por ejemplo, en dos estudios previos, los suplementos con probióticos evitaron la aparición de diarrea asociada con el uso de antibióticos. Asimismo, si bien su eficacia para prevenir la constipación aún no se ha establecido, es probable que los probióticos estimulen el tránsito intestinal. Aunque numerosos trabajo evaluaron los efectos de distintos probióticos sobre la respuesta inmunitaria y el estado nutricional, sólo unas pocas investigaciones han sido realizadas en pacientes ancianos o muy añosos, internados. Cabe destacar, sin embargo, que estos enfermos son particularmente vulnerables a presentar complicaciones clínicas y deterioro del estado nutricional. El objetivo del presente estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo fue, por lo tanto, determinar los efectos de los probióticos sobre el tránsito intestinal, el estado nutricional y los niveles de la proteína C-reactiva (PCR). Pacientes y métodos Fueron considerados todos los pacientes de edad avanzada internados en el Departamento de Rehabilitación Ortopédica Geriátrica del Harzfeld Geriatric Center, Gedera, Israel, entre 2004 y Las fracturas de cadera (50% de los casos) y las cirugías para reemplazo de cadera y rodilla son las causas más comunes de internación en la unidad. Una semana antes del reclutamiento, los participantes fueron evaluados por un especialista en geriatría, quien determinó el estado general y la función cognitiva. Se excluyeron los enfermos con posible alergia a los probióticos, los pacientes con neutropenia y los sujetos con una expectativa de vida inferior a los 6 meses. Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con placebo o probióticos dos veces por día; éstos se administraron mediante un preparado comercial con 450 mil millones de bacterias liofilizadas viables: cuatro especies de Lactobacillus (L. plantarum, L. paracasei, L. bulgaricus y L. acidophilus), tres especies de Bifidobacterium (B. breve, B. longum y B. infantis) y una especie de Streptococcus (S. thermophilus). La adhesión a la terapia fue controlada en forma diaria por el personal de enfermería. El criterio principal de valoración fue el número de días en los cuales los pacientes presentaron diarrea o constipación y la cantidad de días con indicación de laxantes. El estado nutricional, las variables bioquímicas y la presencia de las toxinas de Clostridium difficile y de Helicobacter pylori al inicio, al final del estudio y a los 45 días fueron criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los autores señalan que, en la institución, los laxantes se indican según la necesidad de los enfermos, sobre la base de la presencia de dificultades para la evacuación intestinal. El tránsito intestinal y la utilización de laxantes definieron la constipación, en forma similar a los criterios de Roma III. Se diagnosticó constipación en los pacientes sin evacuación intestinal durante más de 2 días, en tanto que en los enfermos con dos o más evacuaciones de materias fecales líquidas por día se estableció el diagnóstico de diarrea. El tránsito intestinal se determinó sobre la base de la cantidad de días con constipación o diarrea y el uso de laxantes. Los pacientes completaron un cuestionario específico que permitió conocer la presencia de malestar intestinal y flatulencia, efectos adversos comunes asociados con el uso de probióticos. El estado nutricional se conoció mediante el Mini Nutritional Assessment Short Form (MNA-SF), valorado sólo al inicio del estudio, y el Nutritional Risk Assessment (NRA), especialmente creado por la Canadian Dietetic Association para los pacientes internados de edad avanzada. El riesgo de aparición de úlceras por presión se determinó con la escala de Norton. Se consideraron el hemograma, las pruebas de función renal, los niveles séricos de electrolitos y la concentración de las distintas fracciones de lípidos, albúmina, prealbúmina, hormona estimulante de la glándula tiroides (TSH), vitamina B12, ácido fólico y PCR. En muestras de materia fecal se determinó la presencia de toxinas de Clostridium difficile y de Helicobacter pylori. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, de Chi al cuadrado y de Mann-Whitney, según el caso. Mediante modelos de Cox se analizaron las asociaciones entre el tratamiento, la presencia de diarrea y el uso de laxan tes; se evaluaron por separado los enfermos de menos de 80 años y los pacientes de 80 años o más. Resultados Durante el período de estudio fueron internados 599 enfermos para rehabilitación posterior a cirugía ortopédica o fracturas esqueléticas; en general, los pacientes estaban en buen estado de salud. La muestra para el presente análisis incluyó a 243 pacientes, 129 asignados al grupo de tratamiento activo, y 114, al grupo control. Veintiocho enfermos interrumpieron el protocolo en forma prematura. Las características clínicas, demográficas y nutricionales basales fueron semejantes en los dos grupos. Tampoco se observaron 13

14 diferencias entre los participantes de ambos grupos en las variables antropométricas y bioquímicas. La utilización de antibióticos fue semejante en los dos grupos. Al inicio del estudio no se encontraron diferencias importantes entre los grupos en la prevalencia de diarrea (2.1% en el grupo activo y 0.9% en el grupo control) o constipación (17.8% y 18.3%, respectivamente). La prevalencia de toxina de Clostridium difficile en materia fecal disminuyó de un 6.1% al inicio del estudio a 4.1% luego del tratamiento con probióticos, en tanto que aumentó de 2.2% a 6.6% en el grupo control (p < 0.04). En los dos grupos de enfermos, según la edad, la administración de probióticos tendió a reducir el uso de antibióticos (hazard ratio [HR] = 0.85; p = 0.06 en los pacientes de menos de 80 años y HR = 0.89; p = 0.09 en los enfermos de más de 80 años). Se registraron diferencias significativas en el tránsito intestinal entre los dos grupos (p < 0.001). El porcentaje de días con diarrea fue considerablemente más bajo en el grupo activo, respecto del grupo control, especialmente entre los sujetos de 80 años o más (HR = 0.32; p = 0.026). Asimismo, la utilización de laxantes fue menor en el grupo asignado al tratamiento con probióticos, sobre todo entre los pacientes de menos de 80 años. El parámetro de análisis, integrado por la diarrea y el uso de laxantes, mejoró más que cada una de las variables por separado, en relación con el uso de probióticos. La frecuencia de constipación no disminuyó de manera sustancial en el grupo de terapia activa; la prevalencia de constipación aumentó durante el período de internación en la totalidad de la cohorte (p < 0.001). La internación fue más prolongada en los enfermos que presentaron constipación (p = 0.04). No se registraron diferencias entre los grupos en la frecuencia de dolor abdominal (p = 0.53) y en la duración de la internación (p = 0.78). Los niveles séricos de albúmina, prealbúmina y proteínas totales aumentaron en el transcurso de la investigación en todos los enfermos; sin embargo, el incremento fue más importante entre los pacientes que recibieron probióticos y en los pacientes de más de 80 años. La concentración de PCR disminuyó en todos los enfermos, pero más en los sujetos asignados al grupo activo. El tratamiento con probióticos, respecto del placebo, se asoció con efectos más importantes sobre los niveles de PCR en los pacientes de más de 80 años (p = 0.054). La concentración de PCR se redujo en los enfermos diabéticos de ambos grupos; sin embargo, la disminución fue más importante en el grupo activo, respecto del grupo placebo (p = 0.06). No se registraron diferencias entre los grupos en la prevalencia de Helicobacter pylori, los niveles séricos de vitamina B12, las pruebas de función renal y el perfil de lípidos. Durante el seguimiento, 8 enfermos interrumpieron el protocolo por efectos adversos: náuseas o dolor abdominal, reacciones alérgicas o diarrea. Los efectos adversos fueron infrecuentes y de intensidad leve. y niños, la necesidad de laxantes se redujo en los participantes de este estudio asignados a probióticos, especialmente en los sujetos de menor edad, tal vez como consecuencia de que la constipación es un trastorno muy común entre los pacientes de más edad. Cabe destacar que, en los enfermos seniles, los laxantes frecuentemente se asocian con efectos adversos; los trastornos en los niveles de los electrolitos son uno de los más importantes. Por el contrario, los suplementos con probióticos son seguros. En los pacientes de más de 80 años, la terapia redujo considerablemente el riesgo de diarrea. En los sujetos de edad avanzada, la diarrea es menos común que la constipación; sin embargo, es relativamente frecuente luego de la utilización de antibióticos. La prevalencia de diarrea asociada con la infección por C. difficile aumenta en relación con la edad. La diarrea aguda se asocia con importante morbilidad y mortalidad en estos enfermos, de modo tal que cualquier estrategia preventiva eficaz es bienvenida. Los trastornos nutricionales aumentan considerablemente el riesgo de enfermedades agudas y crónicas; en los pacientes de edad avanzada, la mejora del estado nutricional podría mejorar la salud general y la calidad de vida. Si bien no se encontraron mejorías en el NRA, los niveles séricos de la albúmina, prealbúmina y proteínas totales aumentaron considerablemente en los pacientes que recibieron probióticos y, especialmente, en los individuos de más de 80 años. En opinión de los autores, el menor uso de antibióticos entre los participantes asignados a probióticos podría reflejar mejoras en el estado inmunológico. De hecho, algunos estudios previos sugirieron que el aporte de probióticos incrementaría la reactividad inmunológica. La principal limitación del estudio tuvo que ver con la inclusión de una población de sujetos de edad avanzada, en buen estado general. En los estudios futuros se deberán determinar los efectos de esta forma de intervención en los enfermos seniles en general. Conclusiones Los resultados del estudio PROAGE sugieren que los suplementos con probióticos se asocian con efectos favorables en los pacientes de edad avanzada, internados por problemas traumatológicos. El tratamiento afectó favorablemente el tránsito intestinal, los indicadores del estado nutricional y los niveles de PCR. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), Discusión En el estudio PROAGE, el aporte de probióticos se asoció con efectos beneficiosos en la utilización de laxantes y antibióticos y en los niveles de ciertos marcadores nutricionales y de inflamación y con mejoras del tránsito intestinal. Entre los enfermos de más de 80 años, la terapia redujo la incidencia de diarrea. Aunque no se observó un efecto directo del tratamiento sobre la constipación, tal como ha sido referido en estudios previos realizados en adultos 14

15 Probióticos y Simbióticos para el Tratamiento de Pacientes en Estado Crítico Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Probiotic/Synbiotic Therapy for Treating Critically Ill Patients From a Gut Microbiota Perspective de Shimizu K, Ogura H, Sugimoto H y colaboradores integrantes de Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japón El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por Digestive Diseases and Sciences 58(1): 23-32, 2013 El papel del tracto digestivo en pacientes en estado crítico es importante, pero es necesario mayor conocimiento sobre la relación entre las alteraciones de la microbiota intestinal y las complicaciones clínicas específicas para diseñar tratamientos adecuados. El uso de probióticos y simbióticos parece ser una terapia promisoria para mantener y mejorar la microbiota y el ambiente del intestino y reducir la tasa de complicaciones sépticas en pacientes con SIRS grave. Introducción El intestino es un órgano que suele ser afectado por distintos tipos de estrés, como el que aparece en presencia de sepsis, traumatismos, quemaduras, shock, hemorragia o infecciones. Las lesiones graves del intestino se consideran un factor de riesgo importante para las complicaciones infecciosas y el síndrome de disfunción orgánica múltiple, que se correlacionan con deterioro del epitelio intestinal, del sistema inmunitario y de las bacterias comensales. Si bien cada vez más se reconoce el papel importante del intestino sobre la función de distintos órganos (y la progresión de enfermedades), no existen guías en el campo de la nutrición que describan tratamientos digestivos estandarizados. Es necesario que se caracterice la microbiota intestinal y cómo las alteraciones en su composición se relacionan con complicaciones en pacientes en estado crítico para diseñar recomendaciones terapéuticas apropiadas. El objetivo de la presente revisión fue resumir algunos hallazgos sobre la microbiota intestinal y los resultados clínicos de la aplicación de probióticos y simbióticos en pacientes internados en unidades de cuidados intensivos. Microbiota e inmunidad intestinal El intestino es el órgano inmunitario más grande del cuerpo humano, y su función inmune requiere de la flora intestinal, el epitelio intestinal y el sistema inmunitario del intestino. La flora intestinal comensal tiene funciones específicas importantes sobre el metabolismo, la nutrición y la protección contra organismos patógenos; el mantenimiento de la salud del individuo depende en parte del equilibrio entre las distintas especies que componen la microbiota. Alteraciones en la composición de esta comunidad de bacterias o de la homeostasis se asocian frecuentemente con enfermedades. En estudios con animales se observó una baja tasa de translocación bacteriana en presencia de anaerobios estrictos en el intestino, por lo que estos organismos serían inhibidores importantes del sobrecrecimiento bacteriano y la translocación de patógenos como Escherichia coli. El sistema inmunitario del intestino es capaz de distinguir entre antígenos inofensivos (presentes en los alimentos y las bacterias comensales) y los patógenos potenciales o las sustancias nocivas, y se relaciona con el sistema inmunitario sistémico. Se cree que gran parte del metabolismo depende de la acción conjunta de los microbios y los seres humanos, y en esta relación existe tolerancia inmunológica hacia muchas bacterias, a la vez que la microbiota ofrece resistencia a la colonización por parte de microorganismos patógenos. En un modelo con ratones libres de microbiota se observó que el tamaño de las placas de Peyer y la lámina propria era menor, así como el número de linfocitos T y varias funciones inmunitarias. La microbiota intestinal parece modelar el equilibrio entre la respuesta inmune regulatoria por linfocitos T y la acción de linfocitos Th17 proinflamatorios, con lo que modula el estado inmunitario por parte del sistema inmune adaptativo. La invasión de microorganismos que generan respuestas inmunes innatas fuertes provoca reacciones inflamatorias que generan destrucción de la barrera intestinal. La disfunción del sistema inmune del intestino se asocia con mayor susceptibilidad a infecciones, autoinmunidad, alergias e inflamación excesiva. El metabolismo anaeróbico de péptidos y proteínas por parte de la microflora genera ácidos grasos de cadena corta (AGCC), con funciones importantes sobre la fisiología del hospedero. Esta producción está regulada por varios factores, como la disponibilidad de sustratos, las especies bacterianas y la composición de la microbiota; los AGCC son utilizados principalmente por las células epiteliales intestinales como sustrato de energía, y en parte son absorbidos a la circulación portal para su uso como fuente de energía sistémica. El papel del butirato es especialmente importante en la expresión génica, y tiene actividad antiinflamatoria, por inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleuquina 12 y factor nuclear kappa B, y aumento de la interleuquina 10. La estimulación de receptores específicos afecta la respuesta inflamatoria, y en ratones sin estos receptores se observó mayor inflamación en casos de colitis, artritis y asma. El ph gastrointestinal también afecta la flora bacteriana, la absorción de vitaminas y electrolitos y la actividad de las enzimas digestivas. La ingesta de alimentos, leche o antiácidos incrementa el ph estomacal hasta alrededor de 7, y el intestinal a 5.5 a 6.5, probablemente por secreción de bicarbonato (que se intercambia por AGCC) y ácidos biliares. Influencia de la microbiota en la respuesta inflamatoria El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (systemic inflammatory response syndrome [SIRS]) se define como la presencia de dos o más alteraciones de los siguientes parámetros: temperatura corporal, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria o niveles de leucocitos. Esta entidad no constituye una enfermedad en sí misma sino que puede aparecer en el contexto de distintos cuadros críticos, y se ha atribuido en parte a alteraciones intestinales. La translocación bacteriana debida a la pérdida de función de la barrera intestinal podría provocar efectos sistémicos de las bacterias y sus toxinas; existen mediadores linfáticos intestinales que se asociarían con activación excesiva de los neutrófilos, daño endotelial y disfunción orgánica, y la inmunidad intestinal 15

16 parece ser un factor importante para el desequilibrio entre la inflamación sistémica y la respuesta antiinflamatoria. En pacientes en estado crítico la flora intestinal suele estar afectada por los traumatismos y los tratamientos utilizados, como bloqueantes de los receptores H2 de histamina, catecolaminas, antibióticos de amplio espectro y la asistencia respiratoria mecánica. En el intestino de los pacientes con SIRS grave se observaron 100 a veces menos miccroorganismos anaerobios totales, incluyendo especies consideradas beneficiosas como las bifidobacterias y los lactobacilos, y 100 veces más estafilococos, considerados patogénicos, en comparación con voluntarios sanos. Además, se detectó reducción de la concentración de ácidos orgánicos (ácido acético y, especialmente, ácido butírico) en los primeros, con mayor ph fecal (p < 0.05). Las alteraciones en la flora intestinal se asociaron con la aparición de complicaciones sépticas y mayor mortalidad, por lo que se sugiere complementar el uso de antibióticos con probióticos y simbióticos. Efectos de la terapia con probióticos y simbióticos en enfermedades graves Se definen como probióticos los microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas generan beneficios sobre la salud del hospedero, y se utilizan como suplementos alimenticios que mejoran el equilibrio microbiano intestinal. Las bifidobacterias y los lactobacilos son los microorganismos más ampliamente utilizados, y se observaron efectos preventivos sobre varias enfermedades, como la diarrea aguda e inducida por antibióticos, la enterocolitis necrotizante y la enteritis inducida por Campylobacter, asociados con su uso. Se definen como prebióticos los ingredientes no digeribles de alimentos que benefician al hospedero al estimular en forma selectiva el crecimiento o la actividad, o ambos, de algunos tipos de bacterias en el colon. Por ejemplo, los galactooligosacáridos estimulan el crecimiento de las bifidobacterias; la combinación de probióticos y prebióticos se denomina simbiótico. La pared de las bacterias incluye patrones moleculares que son reconocidos por receptores específicos en la mucosa gastrointestinal, y esto estimula la inmunidad del hospedero por diversos mecanismos, como la producción de defensinas beta y el estímulo de neutrófilos. En pacientes con SIRS grave que recibieron Bifidobacterium breve y Lactobacillus casei, además de galactooligosacáridos, por vía oral se observó mayor concentración de estas bacterias y de AGCC, con menor incidencia de complicaciones infecciosas (enteritis, neumonía y bacteriemia) en comparación con quienes no recibieron este tratamiento, probablemente por el estímulo de la función inmunitaria en los primeros. En un estudio se detectó que de 95 sujetos que fueron sometidos a trasplante hepático había menor probabilidad de infecciones bacterianas en aquellos que recibieron lactobacilos vivos y fibra, en comparación con un grupo de pacientes en los que se realizó descontaminación selectiva del intestino (13% contra 48%, respectivamente). De 101 individuos con cáncer de las vías biliares, operados, quienes recibieron simbióticos dos semanas antes y después del procedimiento presentaron significativamente menos infecciones posquirúrgicas, en comparación con quienes sólo tomaron simbióticos luego de la cirugía (12% contra 30%, respectivamente). En una investigación se observó que de 65 pacientes con politraumatismos la incidencia de complicaciones infecciosas resultó significativamente inferior en quienes recibieron simbióticos en comparación con los no tratados (49% contra 77%, respectivamente), y en los primeros los niveles de TNF alfa e interleuquina 6 eran menores. En otro grupo, el tratamiento con simbióticos se asoció con menor incidencia de neumonía (16% contra 40% en los no tratados), y en otro estudio los simbióticos evitaron en parte la neumonía asociada con asistencia respiratoria mecánica por Acinetobacter baumannii, si bien la incidencia de neumonía fue similar. La incidencia de complicaciones infecciosas se redujo más cuando se utilizó Lactobacillus plantarum que cuando no se administró Lactobacillus plantarum (4.5% contra 30.4%). Es probable que la microbiota sea distinta en aquellos casos en los que hubo un estrés importante antes de la internación que cuando la causa de la internación fue una enfermedad aguda, como en el caso de los pacientes que sufren traumatismos, por lo que los estudios deberían tener en cuenta la etiología de la internación. Las dos principales estrategias de tratamiento del tracto digestivo que existen en la actualidad son la descontaminación digestiva selectiva y el tratamiento simbiótico. En diversos estudios se observó que el primer procedimiento se relacionaba con reducción de la tasa de infecciones, incluyendo las asociadas con la asistencia respiratoria mecánica y, en ocasiones, con reducción de la mortalidad y las tasas de disfunción orgánica múltiple, con menores niveles de bacilos aeróbicos gramnegativos. Por otro lado, esta técnica se correlacionó con mayores concentraciones de bacterias gramnegativas multirresistentes y Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en zonas donde estos patógenos son endémicos. Es por esto que no existe consenso sobre si la descontaminación digestiva es un tratamiento recomendable, especialmente en casos de sepsis grave. En cuanto a los riesgos del uso de simbióticos, existen informes de bacteriemia, endocarditis y otras complicaciones, pero son pocos y dependen de la especie utilizada y la salud del hospedero. En pacientes en estado crítico la motilidad intestinal muchas veces está alterada por varios factores, como la isquemia, el uso de analgésicos o adrenérgicos, el manejo de fluidos y las enfermedades preexistentes, y está reducida en los pacientes sometidos a cirugía abdominal, traumatismo craneoencefálico, daño medular, quemaduras o pancreatitis. Esto provoca intolerancia a la alimentación enteral, mayor permeabilidad mucosa a mediadores luminales y bacterias y aumenta el riesgo de SIRS. Las complicaciones gastrointestinales se asociaron con mayor mortalidad, y la intolerancia a la alimentación se correlacionó con mayores tasas de disfunción orgánica múltiple y sepsis, en comparación con individuos sin este cuadro. Conclusiones Se sabe que el papel del tracto digestivo en pacientes en estado crítico es importante, pero es necesario un mayor conocimiento sobre la relación entre las alteraciones de la microbiota intestinal y complicaciones clínicas específicas para diseñar tratamientos adecuados o herramientas para establecer el pronóstico. El uso de probióticos y simbióticos parece ser una terapia promisoria para mantener y mejorar la microbiota y el microambiente del intestino y reducir las tasas de complicaciones sépticas en pacientes con SIRS grave. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

17 Uso de Simbióticos en el SIRS Grave Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Synbiotics Decrease the Incidence of Septic Complications in Patients With Severe SIRS: A Preliminary Report de Shimizu K, Ogura H, Sugimoto H y colaboradores integrantes de Osaka University Graduate School of Dentistry, Suita, Japón El artículo original, compuesto por 8 páginas, fue editado por Digestive Diseases and Sciences 54(5): , 2009 Los simbióticos de Bifidobacterium y Lactobacillus con galactooligosacáridos mejoran significativamente la flora y el ambiente intestinal deteriorados, y reducen la tasa de complicaciones sépticas en pacientes con SIRS grave. Este tratamiento se asoció con mantenimiento de la concentración de estas bacterias y niveles adecuados de ácidos grasos de cadena corta en el intestino, con ph fecal bajo. Introducción La flora comensal intestinal tiene funciones importantes y específicas en cuanto al metabolismo, el trofismo y la inmunidad. El intestino es un órgano que suele ser afectado por las lesiones graves, como los traumatismos y la sepsis; cuando el hospedero está internado en una unidad de cuidados intensivos la flora intestinal generalmente está alterada, no sólo por el estrés de la enfermedad sino por el uso de antibióticos y las deficiencias nutricionales. Estudios en la flora fecal de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (systemic inflammatory response syndrome[sirs]) grave revelaron que había concentraciones de bacterias anaeróbicas, especialmente bifidobacterias y lactobacilos, significativamente inferiores, con mayores niveles de estafilococos y Pseudomonas, en comparación con individuos de control saludables. La concentración de ácidos orgánicos totales (especialmente ácidos grasos de cadena corta [AGCC] beneficiosos, como el ácido acético, el ácido propiónico y el ácido butírico) en las heces era significativamente menor en los primeros, y el ph era mayor. Es posible que alteraciones de la flora intestinal comensal afecten la función de la barrera intestinal y las respuestas inflamatorias sistémicas asociadas con las lesiones graves. Los probióticos son ampliamente utilizados como suplementos nutricionales de microorganismos vivos que mejoran el equilibrio microbiano intestinal. Suelen incluir lactobacilos y bifidobacterias, con efectos preventivos sobre diversas enfermedades, como la diarrea aguda y la inducida por antibióticos y la enteritis necrotizante y la inducida por Campylobacter. Los prebióticos, como los galactooligosacáridos que estimulan el crecimiento de lactobacilos y bifidobacterias, también son suplementos que favorecen el equilibrio microbiano, y se denomina simbióticos a la combinación de prebióticos y probióticos. El uso de simbióticos se asoció con reducción del riesgo de complicaciones sépticas en cuadros graves como trasplantes hepáticos y traumatismos, pero sus efectos en la pancreatitis aguda son controvertidos. El objetivo del presente estudio fue determinar si los simbióticos pueden mantener la flora y el ambiente intestinal en pacientes con SIRS grave y si su empleo se asocia con beneficios clínicos. Métodos Se incluyeron en el estudio 29 pacientes con SIRS grave que recibieron tratamiento con simbióticos y 26 individuos que habían presentado ese cuadro y no habían sido tratados con simbióticos. Se diagnosticó SIRS mediante los criterios del Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos, con valores de proteína C-reactiva (PCR) mayores de 10 mg/dl y que hubieran estado internados en la unidad de cuidados intensivos durante más de dos días. Se utilizaron como probióticos dosis de 1x10 8 de Bifidobacterium breve y Lactobacillus casei, y los prebióticos fueron galactooligosacáridos (10 gramos diarios). Se administraron los simbióticos por vía oral desde el día de la internación. Se inició la alimentación enteral lo antes posible en ambos grupos, y en caso de infecciones los pacientes fueron tratados empíricamente (con las mismas estrategias de antibióticos en ambos grupos) por el cuadro clínico subyacente, y luego según el perfil de las pruebas de resistencia bacteriana. Se tomaron muestras de materia fecal en los días 1 a 10, 11 a 20 y 21 a 40 tras la internación, y todos los pacientes que recibieron simbióticos lo hicieron al menos 24 horas antes de la primera toma de muestra de materia fecal. Se utilizaron muestras de 14 voluntarios sanos como control, y en todos los casos se realizaron pruebas de determinación de la flora intestinal y los ácidos orgánicos presentes. Las complicaciones infecciosas se definieron como la existencia de infecciones que no estaban presentes al momento de la internación, y se determinó la temperatura corporal en forma continua. Se tomaron muestras de orina, sangre y esputo en forma rutinaria en cada paciente, y en caso de diagnóstico presuntivo de infección se realizaron pruebas de laboratorio, radiografías de tórax y tomografías computarizadas. Se diagnosticó infección bacteriana (enteritis, infección urinaria o neumonía) según los criterios de infecciones nosocomiales de 2004 de los Centers for Disease Control(CDC) estadounidenses; se definió como enteritis la presencia de al menos un episodio agudo de diarrea (deposiciones líquidas durante más de 12 horas), con o sin vómitoso fiebre (> 38 C), sin causas probables que no fueran infecciosas y con patógenos entéricos detectados en los estudios de laboratorio. Se definió bacteriemia como la presencia de hemocultivos positivos. Para el análisis estadístico se realizaron las pruebas de Fisher, la de la t de Student y análisis de regresión logística, y se consideraron significativos valores de p < Resultados Todos los pacientes que recibieron simbióticos toleraron bien el tratamiento, sin efectos adversos en ninguno de ellos. No se detectaron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a edad, sexo, pico de PCR plasmática, causa del SIRS (la principal fue sepsis, en 34 de 55 pacientes), puntaje de gravedad de las lesiones o puntaje de APACHE II el día del diagnóstico de SIRS grave. De los 29 sujetos que recibieron simbióticos, 27 toleraron bien la alimentación enteral, en 17

18 comparación con 21 de 26 en el otro grupo, sin diferencias significativas entre ambos. Las primeras causas de intolerancia a la alimentación enteral fueron dismotilidad intestinal y hemorragia gastrointestinal grave, y no se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto al número de tipos de antibióticos utilizados (3.1 ± 2.4 contra 2.5 ± 2.8, respectivamente) o la duración del tratamiento con antibióticos (19.9 ± 23.3 días contra 21.4 ± 24.2 días, respectivamente). El análisis de la flora fecal reveló que el número total de bacterias anaeróbicas en el grupo que recibió simbióticos era mayor que en el otro, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. El número de Bacteroidaceae en los primeros sí fue significativamente mayor en comparación con los otros en los días 21 a 40, y el número de bacterias beneficiosas, como bifidobacterias y lactobacilos, fue significativamente mayor en los días 11 a 20 y 21 a 40 en quienes recibieron simbióticos (p < 0.05). El número de Enterobacteriaceae fue significativamente menor en el grupo que no recibió simbióticos en los días 21 a 40 en comparación con los días 1 a 10 (p < 0.05), y fue menor que en el otro grupo, sin diferencias significativas entre los grupos en cuanto al número de estafilococos, Pseudomonas y Candida. La concentración de ácidos orgánicos totales, incluyendo los AGCC acetato, propionato y butirato fue significativamente mayor en los días 11 y 20 y 21 a 40 en el grupo tratado con simbióticos, en comparación con el otro grupo (p < 0.05), y el ph en los primeros fue significativamente menor en los días 21 a 40 (p < 0.05). La incidencia de complicaciones infecciosas (enteritis, neumonía y bacteriemia) fue significativamente inferior en el grupo que recibió simbióticos (p < 0.05), sin diferencias en la tasa de infecciones urinarias (31% contra 38%, respectivamente). La mortalidad por disfunción orgánica múltiple fue de 11% y 29%, respectivamente, sin diferencias estadísticamente significativas. El análisis de regresión logística reveló que el sexo no fue un factor de pronóstico de importancia significativa para la mortalidad o las complicaciones infecciosas. El número de días sin asistencia respiratoria mecánica y el número de días sin internación en la unidad de cuidados intensivos (12.5 ± 9.5 contra 12.8 ± 10.3 y 5.2 ± 6.5 contra 5.9 ± 6.5 días, respectivamente) no fue significativamente diferente el día 28 entre quienes recibieron o no simbióticos, ni se registraron diferencias entre ellos en cuanto al porcentaje de individuos que requirieron más de 21 días de internación. Conclusiones De acuerdo con sus autores, los resultados del presente estudio muestran que, in vivo, los simbióticos de Bifidobacterium y Lactobacillus con galactooligosacáridos como prebióticos mejoran significativamente la flora y el ambiente intestinal deteriorados, y reducen la tasa de complicaciones sépticas en pacientes con SIRS grave. Este tratamiento se asoció con mantenimiento de la concentración de estas bacterias y niveles adecuados de AGCC en el intestino, con un ph fecal bajo. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC),

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