6 ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES

Transcripción

1 Humberto Sánchez de Cima Carrillo 6 ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES D entro de las enfermedades neurológicas más comunes en adultos jóvenes se encuentran las que afectan la mielina. Estas se producen por fallas en la formación de la mielina o por una destrucción de la vaina de mielina debida a defectos metabólicos. A estas últimas se les conoce como enfermedades mielinoclásticas o desmielinizantes. (Correale, Garcea, Villa, Melamud, & Rugilo, 2011) Por probable causa autoinmunitaria Esclerosis múlyple Neuromieliys ópyca o enfermedad de Devic Esclerosis cerebral difusa o enfermedad de Schilder Esclerosis concétrica o enfermedad de Baló Encefalomieliys aguda diseminada Despues de infecciones virales Despues de vacunaciones Leucoencefaliys aguda o subaguda hemorrágica necrosante Infecciosas Leucoencefalopaza mulyfocal progresiva Tóxicas y metabólicas Intoxicación por monóxido de carbono Déficit de vitamina B12 Intoxicación por mercurioles Mielinolisis ponyna central Síndrome de Marchiafava- Bignami Hipoxia Radiación Vasculares Enfermedad de Binswanger Trastornos hereditarios del metabolismo de la mielina Adrenoleucodisto a Leucodistrofia metacromáyca Enfermedad de Krabbe Enfermedad de Alexander Enfermedad de Canavan Enfermedad de Pelizaus- Merzbacher Enfermedad de Tay- Sachs Enfermedad de Niemann- Pick Gangliosidosis GM3 Figura 6.1 Mielina y sistema nervioso Recapitulando, la mielina es una capa aislante que se forma alrededor de los nervios que se encuentran en el cerebro y médula espinal. Se compone de proteínas y sustancias grasas. Su función es permitir una rápida y eficiente transmisión de impulso entre las neuronas. Cuando esta se daña, los impulsos se retrasan. (Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU., 2013) Existe un gran número de enfermedades causadas por desmielinización como lo son la neuromielitis óptica o enfermedad de Schilder, esclerosis concéntrica o enfermedad de Baló, encefalomielitis aguda diseminada, leucoencefalitis aguda o subaguda hemorrágica necrosante y esclerosis múltiple, por mencionar algunas. Siendo la última una de las más comunes. En el cuadro a la izquierda se muestran las clasificaciones tentativas de las afecciones de la mielina. En este trabajo me enfoco en la esclerosis múltiple la cual entra dentro de la categoría de enfermedades desmielinizantes por causa autoinmunitaria. 26

2 Liberación controlada de interferón y Copaxone usando nanopartículas de SiO 2 y TiO 2 por Sol- Gel 6.1 Esclerosis Múltiple En la actualidad no se conoce la razón específica por la cual se da la desmielinización relacionada con la esclerosis múltiple. Se manejan tres hipótesis principales: a) una infección viral persistente; b) un proceso autoinmune con pérdida de tolerancia hacia los antígenos de la mielina; c) un fenómeno de semejanza molecular entre antígenos virales y proteínas de la mielina. (Correale, Garcea, Villa, Melamud, & Rugilo, 2011) Como una infección viral, surge en 1868 por Pierre Marie. Esta idea fue alentada por el descubrimiento de virus lentos y las infecciones latentes como causa de otras alteraciones en el sistema nervioso central. Los más estudiados fueron herpes, paramixovirus y retrovirus. Dentro de estos se propuso que el herpes tipo 6 podría ser el posible agente etiológico de la esclerosis múltiple ya que se presentaba en los oligodentrocitros 1 de pacientes con esta enfermedad. Existe mucha evidencia indirecta de esto, pero hasta el momento no se ha podido aislar una causa viral en tejidos como responsable de la esclerosis múltiple, ya que este tipo de virus también se ha localizado en tejido encefálico de pacientes que no padecen esclerosis múltiple. Por esta razón, la hipótesis aun se mantiene en debate. (ter Meulen V, 1997) Anatopatologícamente, las lesiones típicas de la esclerosis múltiple están representadas por pérdida de mielina y ausencia de oligodentrocitros, en algunos casos acompañada de infiltrados inflamatorios constituidos por células T, células B, células plasmáticas y macrófagos activados o células microgliales. Algunos investigadores han encontrado que la muerte de los oligodendrocitos son el evento inicial en la formación de las lesiones de esclerosis múltiple, es decir, lo que inicia el proceso de desmielinización dentro del sistema nervioso central. (Lucchinetti C, 2000) Ilustración 6.1 Distribución global de esclerosis múltiple. Epidemiología, es la rama de la ciencia que estudia los patrones de cómo las enfermedades afectan a grupos de personas. En la actualidad se han realizado estudios sobre las poblaciones con mayor número de casos con esclerosis múltiple. Sabemos que 1 Célula responsable de la formación de la vaina de mielina en el sistema nervioso central. 27

3 Humberto Sánchez de Cima Carrillo es más común entre las personas en Europa, Estados Unidos, Canadá, Nueva Zelanda y algunas secciones de Australia y menos común en las personas de Asia y el trópico Activación Periférica Es normal la existencia de células T en el sistema inmunitario con potencial agresividad contra los antígenos de la mielina. El primer evento de la esclerosis múltiple surge cuando estas células se activan fuera del sistema nervioso central, ya sea por el reconocimiento de un antígeno específico o por respuestas desencadenadas por semejanza molecular inducida por una infección. Se han propuesto diferentes componentes proteínicos y lipídicos de la mielina como autoantígenos determinantes de la respuesta autoinmunitaria observada en la esclerosis múltiple. Una vez iniciado el daño tisular, inicia un proceso de diversificación de dichos epítopos 2, le sigue de respuesta inmunitarias contra otras epítopes o proteínas, una dispersión intramolecular. Este cambio en la especificidad de la respuesta inmunitaria es de gran importancia ya que cambia y limita a las estrategias de tratamiento de manera normal. Al momento de su activación, los linfocitos T cuentan con la capacidad de replicarse, producir diferentes citocinas e incrementar las expresión de moléculas de adhesión, lo cual les permite interactuar con moléculas completarías presentes en las células endoteliales, atravesar el espacio perivascular y llegar al sistema nervioso central. Se tiene gran cantidad de estudios con los que se marca una importante correlación entre la producción de citocinas por las células T y la destrucción tisular. (Correale, Villa, & Garcea, Neuroinmunología Clinica, 2011) Pasaje de linfocitos activados a través de la barrera hematoencefálica Una vez activados, los linfocitos T pueden atravesar la barrera hematoencefálica, independientemente de sus especificidad antigénica. Las células T que encuentran un antígeno específico quedan retenidas en el parénquima encefálico y propician un proceso inflamatorio local. Para que estas células atraviesen la barrera hematoencefálica se lleva a cabo una débil adhesión de los leucocitos a las células endoteliales a través de interacciones mediadas por selectinas e hidratos de carbono específicos. Luego, la activación de los leucocitos a través de quimiocinas que estimulan receptores de proteínas G. Esto Ilustración 6.2 Lesiones de la mielina. 2 Epítopo, es la porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente la secuencia a la que se unen los anticuerpos, receptores de la células B o células T. 28

4 Liberación controlada de interferón y Copaxone usando nanopartículas de SiO 2 y TiO 2 por Sol- Gel determina la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de los leucocitos, las cuales permiten la degradación de la membrana basal y la migración de los leucocitos a través de la barrera hematoencefálica, a este proceso se le conoce como diapedésis. Las metaloproteínas participan en la patogenia de la esclerosis múltiple a través de mecanismo adicionales, como el fraccionamiento de moléculas precursoras de citocinas pro inflamatorias, el daño directo a la vaina de la mielina y la inducción de lesión axonal. La relevancia de estas metaloproteínas también se debe a que el proceso desmielinizantes puede resultar tanto por la sobreproducción de estas como por fallas en los mecanismo reguladores. Una vez que las células T alcanzan al sistema nervioso central estas se vuelven a reactivar al reconocer el antígeno no específico unido al complejo mayor de histocompatibilidad presente en los astrocitos. Esta reactivación produce diferentes citocinas y mediadores inflamatorios. (Correale, Villa, & Garcea, Neuroinmunología Clinica, 2011) Inducción del proceso de desmielinización En el sistema nervioso central los linfocitos T de clase CD4 + secretan citocinas que inducen un daño directo a la vaina de mielina. Los linfocitos T al estar activos también activan a las células B, las cuales producen anticuerpos contra diferentes componentes de la mielina. Por otra parte los linfocitos B también participan en la patogenia del la esclerosis múltiple, esto es evidente con la producción de inmunoglobulinas, las cuales en su mayor parte no reconocen a los componentes específicos del sistema nervioso central. Estas también actúan como células presentadoras de antígenos, interactuando de esta forma con las células T y secretar citocinas pro- inflamatorias o reguladoras. Esto se ha comprobado por los incrementos de células B encontradas en pacientes con esclerosis múltiple. Los mastocitos también han sido identificados como responsables del daño a la mielina, la expresión del receptor Fc I en los mastocitos les permite promover el fenómeno de fagocitosis de la mielina, así como inducir el fenómeno de citotoxicidad medida por anticuerpos. El proceso autoinmunitario que ocurre en la esclerosis múltiple, puede desencadenar procesos no mediados inmunológicamente que también contribuyen a la desmielinización. Sustancias como la perforina y la calpaína también han mostrado ser un efecto negativo en las proteínas de la mielina. Por otro lado también se han reportado alteraciones en el metabolismo del glutamato en los procesos de muerte neuronal y de oligodendrocitos, debido al incremento de la secreción del glutamato por las células T activadas. (Werner P, 2001) 29

5 Humberto Sánchez de Cima Carrillo Inducción del proceso de daño axonal El daño en la vaina de mielina causa un descenso de la velocidad de conducción o hasta un bloqueo en la conducción del impulso nervioso. Si bien la desmielinización es la base de la patología de la esclerosis múltiple, no explica por sí sola todas las alteraciones observadas en la enfermedad. Se comprobó la acumulación de proteína precursora de amiloide en los axones dentro de las lesiones activas de esclerosis múltiple, esta proteína solo se ha detectado en los axones con compromiso de transporte axonal rápido, lo que marca la alteración del funcionamiento del axón, lo cual se manifiesta dentro de las lesiones inflamatorias. La densidad de los axones dañados se correlaciona con el grado de actividad inflamatoria de las lesiones activas. Si bien la esclerosis múltiple ha sido considerada una enfermedad que afecta selectivamente la sustancia blanca, se comprobó en años recientes, la presencia de desmielinización en la corteza cerebral y en otras áreas de la sustancia gris. En comparación con las lesiones de la sustancia blanca, las lesiones corticales presentan una menor infiltración de macrófagos. Las lesiones en la corteza cerebral muestran un extenso daño neuronal representado por edema de las neuritas 3, así como un importante incremento en el número de neuronas apoptóticas en comparación con las áreas de corteza mielinizada. Ilustración 6.3 Lesiones de la mielina en el cerebro y medula espinal. Estas lesiones tiene una asociación entre las células de la microglia y las neuronas o dendritas. Esto señala que en las lesiones corticales en la esclerosis múltiple, al igual que en otras afecciones como la enfermedad de Alzheimer, la activación de la microglia desempeña un importante papel en los fenómenos de pérdida neuronal Cuadro clínico Los síntomas y signos en la esclerosis múltiple son en extremo variables, pero en general reflejan el compromiso de las partes del sistema nervioso central que se encuentra 3 Neurita, transección de las dendritas y los axones. 30

6 Liberación controlada de interferón y Copaxone usando nanopartículas de SiO 2 y TiO 2 por Sol- Gel altamente mielinizadas. En un estado inicial, suele observarse pérdida de fuerza en uno o más miembros en alrededor la mitad de los pacientes. La presencia de parestesias en los en los miembros o alrededor del tronco puede asociarse con torpeza motora de una o ambas piernas. La flexión del cuello en este estado puede desencadenar una sensación de electricidad que se propaga a lo largo de la columna vertebral o en los hombros. A este fenómeno se le conoce como signo de Lhermitte, sin embargo, las formas de presentación más frecuentes son la neuritis óptica, la mielitis transversa, la ataxia cerebelosa y la oftalmoplejía internuclear. Con menor frecuencia, se pueden observar otros síntomas y signos que sugieren el compromiso del tronco encefálico, como anestesia facial, neuralgia del trigémino, vértigo o trastornos auditivos. Los pacientes con esclerosis múltiple suelen tener trastornos de la memoria, la atención, la conceptualización abstracta y la velocidad de procesamiento de la información. Asimismo, suelen presentar depresión, labilidad emocional, euforia y enfermedad bipolar. La fatiga es un síntoma frecuente en estos pacientes desde el inicio de la enfermedad y puede o no persistir a lo largo de su curso. De un 10 a 20% de los pacientes presentan dolor desde el comienzo de la esclerosis múltiple y hasta un 65% sufren dolor agudo o crónico durante su toda la enfermedad. El curso clínico de la enfermedad puede adoptar diferentes patrones, si bien la enfermedad se caracteriza por una gran variedad de signos y síntomas, en ocasiones presenta un cuadro monosintomático. Por lo general, la mitad de los pacientes cuya enfermedad comienza con exacerbaciones y remisiones, luego de 10 a 15 años de evolución ingresan en una fase de lenta y creciente progresión, esclerosis múltiple progresiva secundaria. Por otro lado cuando los periodo entre recaídas se hallan representados por episodios de progresión continua, se le conoce como esclerosis múltiple de progresión recurrente. (Correale, Villa, & Garcea, Neuroinmunología Clinica, 2011) 31