SEGURIDAD... José V. Castell. Hospital Universitario La Fe / Facultad Medicina, U. Valencia

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Natividad Lozano Robles
hace 8 años
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1 Plataforma Española Medicamentos Innovadores Barcelona 6 Julio 2005 SEGURIDAD... José V. Castell Hospital Universitario La Fe / Facultad Medicina, U. Valencia

2 European Technology Platform for Innovative Medicines Plataforma Española Tecnológica Medicamentos Innovadores Seguridad Eficacia Análisis y gestión de la información Educación y formación

3 ... Desarrollo más rápido y eficaz de medicamentos seguros y eficaces... Seguridad... Toxicología predictiva Valoración del riesgo

4 ...alrededor de un 30% de los compuestos en fase de desarrollo son descartados por toxicidad en animales no previstas en estudios de desarrollo previos y/o efectos adversos en estudios clínicos... Nature Rev. Drug Discov. 3, , 2004

previstas en estudios de desarrollo previos y/o efectos

5 nuestra capacidad predictiva, basada en estudios animales, ha quedado estancada, a pesar de la exhaustiva regulación (rayana al perfeccionismo) impulsada por las Agencias Reguladoras... y sin embargo, las deficiencias de los actuales modelos de predicción, son reconocidos como un factor limitante para un desarrollo más rápido y eficaz de fármacos...

6 Diferencias/similitudes entre modelos animales y el hombre Las Las respuestas farmacológicas a un fármaco son, en gran medida, similares en el hombre y los animales de experimentación No ocurre así con otros parámetros que influyen en su farmacocinética,, como por ejemplo su metabolización. Tampoco son equivalentes los fenómenos de bioactivación/ detoxificación DichasDichas diferencias explican por qué hay compuestos cuyo comportamiento (eficacia clínica, toxicidad) en los animales y en el hombre difieren notablemente.

7 Algunas ideas erróneas Las diferencias farmacocinéticas entre animal de experimentación y el hombre son escalables teniendo en cuenta diferencias de peso corporal, tamaño del órgano, flujo sanguíneo etc. La toxicidad es un problema fundamentalmente de dosis. Por tanto, los resultados son extrapolables al hombre teniendo en cuenta relaciones tales como peso corporal, superficie corporal, tamaño relativo del órgano etc.

La toxicidad es un problema fundamentalmente de dosis.

8 Toxicidades que aparecen en humanos, y sin embargo son difícilmente anticipables con los actuales modelos preclínicos... Reacciones de hipersensibilidad a fármacos Toxicidad hepática debida a diferencias en el metabolismo/ bioactivación Hiperplasia biliar Alteraciones metabólicas (fosfolipidosis) Vasculitis......

.. Reacciones de hipersensibilidad a fármacos Toxicidad hepática debida a

9 Differences in drug metabolism... Pre-clinical development Clinical development DRUG DRUG HUMAN METABOLITES CYP3A6 ANIMAL METABOLITES CYP3A4 DRUG CYP3A1 Wrong prediction Side effects Withdrawal

10 The axiom... DNA RNA Protein Cell function Observable effect

11 DNA Genomics RNA Proteomics Protein Metabonomics/ Cytomics Cell function Cell response to injury Xenobiotic

12 TOXICOGENOMICS Changes in the differential expression of identified genes Toxic compound Non-toxic compound Unknown compound? NON TOXIC TOXIC

13 The limitations of the genomic analysis (I). What can not detect the genomic analysis...? Effects on transcription Postranscriptional and postranslational changes mrna / protein correlations

14 Changes in the proteoma, as consequence of the exposure of cells to a potentially toxic compound

15 The limitations of the omic analysis (II). What can not detect the proteomic analysis...? Inactivation, denaturalization and modifications resulting in impairment of their biological function

16 End-point parameters and their relationship to the mechanism of toxicity Toxin Relationship with the mechanism of toxicity Directly related to the mechanism of damage: Functional inhibition of a transporter, inhibition of an enzyme, transcription blocking Defence against injury: Changes in gene expression such as SOD, stress proteins, inflammatory response. Adaptative metabolic changes: Re-routing of energetic metabolism, service functions. Epiphenomena: Changes (in some cases very striking), but without a clear relation to the mechanisms of toxicity.

Changes in gene expression such as SOD, stress proteins, inflammatory response.

17 Parameters affected in the course of toxic phenomena and their relevance Primary Secondary Epiphenomena 100% 0% Relationship to the mechanism of toxicity Nr. changed parameters 0% 100% Value High (10x) Med. (3x) Low (1x) Algorithm (numeric value): Rating/scale of classification

18 Iniciativa Nacional en Medicamentos Innovadores Seguridad Joan-Albert Vericat Neuropharma, SA Avda de la Industria, 52 E Tres Cantos (Madrid) neuropharma.es CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

Industria, 52 E-28760 Tres Cantos (Madrid) E-mail:

19 Orígenes de la TP in New Medicines Se establece una iniciativa europea. Se definen varios temas. Uno de ellos es: Improved predictivity of safety evaluation El objetivo fundamental es mejorar el sistema de evaluación del riesgo: (1) eliminando actividades innecesarias, y (2) evitando las sorpresas tardías. CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

Uno de ellos es: Improved predictivity of safety evaluation El objetivo fundamental

20 I+D: Una secuencia de etapas de complejidad creciente Number of compounds to be tested Amount of product required Work complexity HTS Tertiary Screens Trials Chemical Libraries Hits Leads Candidates Preclin & Clin Dev. Market Secondary Screens Safety Assessment El coste por compuesto es millones de US$ ( )! CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

Hits Leads Candidates Preclin & Clin Dev.

21 A modo de ejemplo: La investigación en Neuropharma SA Figura presente en el borrador de la propuesta europea: Nótese la constancia de la idea de PREDICCION y MARCADORES a lo largo del proceso. CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

22 Razones de caida de productos Tox: : 21 % 10% 5% 5% ADMET: 60 % 11% 39% 30% Pharmacokinetis Lack of efficacy Animal toxicity Adverse effects in clinics Commercial reasons Diverse T. Kennedy (1997). Drug Discovery Today 2: CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005 Tox: : 21 % (1997) 30 % (2000)

23 Predicción en toxicología Determinación de la dosis inicial para clínica, efectos adversos y órgano diana, margen de seguridad y dosificación (Básicamente aspectos reglamentarios). Clasificación de candidatos para su selección en la fase de descubrimiento (ensayos in vitro, X-ómica, in silico, ensayos particulares -herg-, etc.). CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

24 Proceso para mejorar la predicción Collect information on already available expertise, experience and methodology. Profile the focus and main directions of activities. Consult with potential academic and biotech partners on the best approaches to reach the desired goals. Define the agenda for future research based on inputs received from the different companies and additional inputs developed in collaboration with all stakeholders. CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

25 Miembros de la plataforma europea: Ausencias importantes European-based, research-intensive pharmaceutical companies Small and Mid-sized Enterprises (SME) with expertise in the disciplines needed European University Laboratories with focused expertise European Regulatory Agencies The initiative from the Health Environmental Sciences Institute on nonclinical/clinical safety correlation The Safety working group from the InnoMed consortium member and experts from EUFEPS The Toxicogenomics working group from the InnoMed consortium member EFPIA companies. Representatives from patient groups. CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

26 Miembros de la plataforma europea: Ausencias importantes Las empresas españolas, están o no están? Las pequeñas empresas europeas con nichos muy especiales, con efectos potenciales desconocidos, están o no están? Los proyectos europeos en alternativas (Predictomics, Reprotec, A-Cute-Tox), están o no están? Las plataformas espejo nacionales, están o no están? Otras asociaciones industriales como IVTIP, están o no están? CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

27 Propuesta concreta en la plataforma europea Creación del Centro Europeo de Seguridad de Fármacos dónde? localizado o deslocalizado? CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

28 Propuesta concreta en la plataforma europea Creación del Centro Europeo de Seguridad de Fármacos Objetivo fundamental 1: Productos carcinogénicos no genotóxicos ( eliminación de los estudios de carcinogénesis). Objetivo fundamental 2: Marcadores precoces de carcinogénesis y de las sorpresas tardías Objetivo secundario 1: Métodos in silico Objetivo secundario 2: Intractable toxicities CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

29 Presupuestos (por año) Costes ECDS: Desarrollo de marcadores: Carcinógenos no genotóxicos: Recursos: CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

30 Estadística (en seguridad) EC 3 UK 5 B 2 EFPIA 2 F 7 S 2 EMEA 1 IRL 1 E 1 EFNA 1 A 2 USA 1 IVTIP 1 D 8 I 1 CHE 5 DK 1 P 1 NL 1 En actividad de fármacos E= 0 CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

31 Proceso para mejorar la predicción Collect information on already available expertise, experience and methodology Debemos hacer llegar la información Profile the focus and main directions of activities Mantenerse dentro de los límites de la europea Consult with potential academic and biotech partners on the best approaches to reach the desired goals Dirección industrial Define the agenda for future research based on inputs received from the different companies and additional inputs developed in collaboration with all stakeholders Definir la estrategia CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

32 Propuesta (JVC+JAV) Adaptarnos a la plataforma europea Buscar los grupos españoles (competitivos) que pueden responder a algunas de las necesidades Hacer lo posible por insertar frases en el documento final que permita aumentar las posibilidades de éxito de los grupos españoles. A nivel español auspiciar el avance en los temas en que estamos retrasados. CSIC, Barcelona, 6 de junio de 2005

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