HIDROMORFONA (DCI) OROS

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1 HIDROMORFONA (DCI) OROS Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada España Telf , Fax Calificación(*): NO SUPONE AVANCE TERAPÉUTICO Fecha de evaluación: Junio, 2008 Nuevo principio activo Marca registrada (Laboratorio): JURNISTA (Janssen-Cilag) Presentación: 4 mg 30 comprimidos de liberación prolongada 8 mg 30 comprimidos de liberación prolongada 16 mg 30 comprimidos de liberación prolongada 32 mg 30 comprimidos de liberación prolongada Fecha autorización (procedimiento): Enero 2008 (reconocimiento mutuo) Grupo Terapéutico: N02AA03 - Analgésicos alcaloides naturales del opio Coste tratamiento/día comparativo: Principio activo...coste diario en euros - Hidromorfona OROS.4,12 - Morfina de liberación prolongada.....1,46 Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud Resumen: - Hidromorfona (HI) es un derivado semisintético de la morfina (MO) indicado para el tratamiento del dolor intenso, disponible en forma de liberación prolongada -HI OROS- que permite su administración una vez al día; siendo su factor de conversión de 1:5 (1 mg de HI equivale a 5 mg de MO). - No se ha publicado ningún ensayo clínico de HI OROS frente a MO de liberación prolongada; mientras que los resultados de un estudio de este tipo -no publicado- no han sido concluyentes. Respecto a los demás opioides, sólo se dispone de un estudio -no ciegofrente a oxicodona (OX) de liberación prolongada, cuyos resultados tampoco son concluyentes. No se dispone de ensayos que valoren HI OROS como estrategia de rotación de opioides. No obstante, de acuerdo a otros estudios disponibles con HI y a su experiencia de uso, la eficacia y el perfil de seguridad de HI se consideran similares al de MO y resto de los opioides. - Los analgésicos opioides mayores -morfina, fentanilo, oxicodona e hidromorfona- ocupan el tercer escalón en la escalera analgésica de la OMS, y son utilizados para tratar el dolor intenso. MO continúa considerándose de elección por su eficacia, flexibilidad de empleo y coste. Las formas de liberación prolongada suponen la ventaja de permitir una pauta más cómoda para el paciente.

2 - La elección de una alternativa a MO podría estar justificada cuando se presente intolerancia a la vía oral; aparición de ciertos efectos adversos; o, en su caso, por la preferencia del paciente por otra vía de administración más confortable (transdérmica). No obstante, la sustitución de MO motivada por un mal control del dolor, resulta poco frecuente y/o controvertida. - A la vista de la información disponible, la introducción de HI OROS no supone ventajas en eficacia, seguridad y pauta de administración a MO de liberación sostenida; si bien su coste es superior. Indicaciones: Hidromorfona (HI) es un derivado semisintético de la morfina (MO) indicado para el tratamiento del dolor intenso. HI, es un analgésico opioide mayor disponible en forma de liberación prolongada -HI OROS- que permite su administración una vez al día (1). Posología / Administración: La dosis depende de la naturaleza del dolor, así como de la situación clínica del paciente. Debido a la variabilidad interindividual en la respuesta a los opioides, se recomienda comenzar con una dosis baja, adecuada a la intensidad del dolor. Al inicio del tratamiento se deben considerar las medidas para prevenir las reacciones adversas conocidas (por ejemplo: estreñimiento, náuseas y vómitos), que pueden ser controladas reduciendo la dosis o mediante la administración de laxantes y/o antieméticos (1). Pacientes no sometidos a tratamiento regular con opioides: El ajuste de dosis hasta alcanzar la analgesia adecuada es más lento con las preparaciones de de liberación prolongada, por lo que puede ser aconsejable iniciar el tratamiento con preparaciones de liberación inmediata -en este caso, morfina (MO) de liberación inmediata ya que no está disponible la HI de liberación inmediata- y después convertirlas a la dosis diaria total apropiada de HI de liberación prolongada. El factor de conversión habitual HI OROS con respecto a MO es 1:5 (1). La dosis inicial en la mayoría de los pacientes de HI OROS debería ser 8 mg/ 24 h. En algunos pacientes pueden utilizarse una dosis inicial de titulación de 4 mg/ 24 h para mejorar la tolerabilidad. Si se requiere, la dosis de titulación puede aumentarse o disminuirse en 4 ó 8 mg/ 24 h, dependiendo de la respuesta y de los requerimientos analgésicos suplementarios (1). Pacientes sometidos a tratamiento regular con opioides: La dosis inicial de HI se debe basar en la dosis diaria del opioide anterior, usando el factor de conversión equianalgésico estándar, que es 1:5 para HI OROS respecto a MO. Para otros opioides, se calcula la dosis diaria total equivalente de MO, y se determina la dosis diaria total equivalente de HI OROS. Probablemente ningún factor de conversión resulta satisfactorio en todos los pacientes, debido a las diferencias interindividuales y de formulaciones, por lo que la posología se debería redondear a la baja, ajustándola a la dosis clínicamente más adecuada (1). Cuando se inicie el tratamiento con HI OROS, se debe interrumpir la administración de todos los analgésicos opioides cuya acción duración alcance 24 horas. HI OROS se puede usar de forma segura, junto con dosis habituales de analgésicos no opioides y analgésicos complementarios (1).

3 Analgesia adicional o de rescate: Además del tratamiento con HI OROS, los pacientes con dolor crónico pueden requerir preparaciones de liberación inmediata (MO de liberación inmediata) contra el dolor irruptivo. Las dosis individuales complementarias de MO de liberación inmediata no deben exceder el 10-25% de la dosis de HI de 24 horas (ver tabla) (1). Dosis de inicio recomendada para fármacos de rescate adicionales HI OROS (dosis diaria) MO liberación inmediata 4 mg 5 mg 8 mg 10 mg 16 mg mg 32 mg mg 64 mg mg Individualización de la dosis y tratamiento de mantenimiento: Los aumentos de dosis no se deben realizar en intervalos inferiores a 2 días, para que los efectos se estabilicen. Considerando en cada ajuste de dosis, incrementos del % de la dosis diaria de HI OROS administrada hasta ese momento (1). Suspensión del tratamiento Se debe ir reduciendo la dosis de HI OROS al 50% cada 2 días, hasta alcanzar la dosis más baja posible, momento en el que se puede interrumpir el tratamiento de forma segura (1). Mecanismo de acción: HI es un derivado semisintético de la MO que, como los analgésicos opioides, ejerce sus efectos farmacológicos principales sobre el SNC y el músculo liso. HI es principalmente un agonista de los receptores µ que también muestra una débil afinidad por los receptores κ. La analgesia ocurre como consecuencia de su unión a los receptores µ del SNC. Aunque las estimaciones varían (de 2 a 10 veces), parece que HI por vía oral es aproximadamente 5 veces más potente que MO (1 mg de HI equivale a 5 mg de MO) (1). Farmacocinética: Debido a las propiedades de liberación prolongada del sistema OROS, la HI se libera de manera constante y se absorbe de forma continuada durante aproximadamente 24 horas, lo que permite su administración una vez al día. La concentración estable se alcanza con la tercera dosis (1). Alternativas terapéuticas: Para el dolor grave o intenso se propone el uso de analgésicos opioides mayores o potentes, como: MO, fentanilo, oxicodona (OX) e HI. Siendo MO el opioide considerado de elección por su eficacia, flexibilidad de empleo y coste. El empleo de una alternativa podría estar justificada en caso de intolerancia a la vía oral (nauseas y vómitos); aparición de ciertos efectos adversos (agitación, confusión, acumulación de metabolitos por insuficiencia renal); o, en su caso, por la preferencia del paciente por otra vía de administración más confortable (transdérmica). No obstante, la sustitución de la MO como consecuencia de un mal control del dolor, resulta poco frecuente y/o controvertida (2).

4 Al inicio del tratamiento y para establecer la dosis, es preferible utilizar opioides de liberación rápida; una vez establecida ésta, puede administrarse una formulación de liberación prolongada (2). Comparador/es: MO de liberación prolongada Eficacia: HI es un opioide mayor que, tanto en forma de liberación inmediata como prolongada, se lleva utilizando muchos años en otros países. Este informe valora HI OROS que es una nueva formulación de liberación prolongada. Se dispone de una revisión sistemática sobre la utilización de HI en el tratamiento del dolor agudo y crónico, que incluye distintas vías de administración y formas farmacéuticas. La mayoría de los estudios incluidos se refieren a HI en administración parenteral, mientras que ninguno ha valorado la utilización de HI OROS. La revisión concluye que HI se muestra como un potente analgésico que, en términos de eficacia analgésica y tolerabilidad, se comporta como el resto de opioides mayores; considerándose la MO como la terapia de referencia (3). No se ha publicado ningún ensayo clínico aleatorizado que compare la eficacia de HI OROS frente a MO de liberación prolongada. Se dispone de los datos de un estudio no publicado (facilitado por el laboratorio) que incluía 200 pacientes con dolor crónico oncológico, que comparaba HI OROS frente a MO de liberación prolongada, durante 4 semanas. Se trata de un estudio de equivalencia cuya variable principal es la media de los 2 últimos valores medidos como peor dolor en las últimas 24 horas, según la escala BPI (Brief Pain Inventory) (4). Los resultados no son concluyentes, ya que: no se realiza el análisis por protocolo de la variable principal; no se alcanza el tamaño de muestra requerido en la rama tratada con HI OROS; y, dado el elevado porcentaje de pérdidas (49,5% de pacientes con HI OROS y 27,7% con MO). En cuanto a la comparación con otros opioides, únicamente se ha publicado un estudio de no inferioridad, aleatorizado, no ciego, comparativo frente OX de liberación prolongada. Se estudiaron 138 pacientes con artrosis (análisis de eficacia sobre 124) durante 6 semanas. La reducción media del alivio del dolor, según una escala -de 0 a 4- de las dos últimas medidas en la fase de mantenimiento fue de 2,3 tanto con HI como con OX; y, el tiempo transcurrido hasta el tercer día de alivio completo o moderado del dolor fue de 6,2 días con HI y de 5,5 días con OX. No obstante, los resultados no son concluyentes porque no se alcanza el tamaño de muestra requerido en la rama de OX (tras la exclusión de 14 pacientes del análisis de eficacia), y por el elevado porcentaje de pérdidas (39,1% con HI; 41,7% con OX) (5). Se dispone de algunos ensayos abiertos no comparativos (6-9), en pacientes con dolor oncológico y no oncológico, cuyo objetivo es confirmar el factor de conversión con otros opioides, así como la seguridad del cambio; no obstante, su metodología no permite extraer conclusiones sobre la eficacia de HI. Adicionalmente, no se dispone de ensayos que evalúen HI OROS como estrategia de rotación de opioides en aquellos pacientes en los que no se logra una analgesia adecuada con MO, o en los que ésta se ha de suspender por efectos adversos.

5 Seguridad: A dosis equianalgésicas, el perfil de efectos adversos de HI OROS es similar al de MO y el resto de los opioides. En los ensayos clínicos de HI OROS, las reacciones adversas más frecuentes fueron estreñimiento, náuseas, vómitos, somnolencia, mareos y astenia (1). Precauciones / Contraindicaciones / Uso en situaciones especiales / Interacciones: Debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con: depresión o insuficiencia respiratoria o EPOC; traumatismo craneal e hipertensión intracraneal (1,10). Al igual que con los demás opioides, el desarrollo de dependencia psicológica o adicción, sólo ocurre en individuos predispuestos de algún modo, y no cabe esperar su desarrollo con las pautas de administración utilizadas para tratar el dolor (1). La administración de opioides junto a medicamentos IMAO puede producir excitación o depresión del SNC, hipotensión o hipertensión. El empleo concomitante de fármacos depresores del SNC tales como hipnóticos, sedantes, anestésicos generales, antipsicóticos y alcohol, puede producir efectos depresores aditivos, depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda o coma (1). En EEUU se retiró una forma de HI de liberación prolongada, diferente a HI OROS, porque su interacción con el alcohol aceleraba la liberación desde las cápsulas, lo que conllevaba riesgo de sobredosis y muerte (11). Se ha comprobado que esto no ocurre con HI OROS (1). Análisis comparativo: Fármaco comparador: MO DE LIBERACIÓN PROLONGADA Eficacia: SIMILAR A MO. Existen estudios de HI frente a otros opioides de los cuales se desprende que se comporta -en cuanto a su eficacia- como el resto de opioides mayores. Se dispone de un estudio no publicado de HI OROS frente a MO liberación prolongada en dolor crónico oncológico, cuyos resultados no han sido concluyentes. Con respecto a otros opioides, sólo se dispone de un estudio no ciego en artrosis frente a OX de liberación prolongada, cuyos resultados no son concluyentes. Seguridad: SIMILAR. HI es un opioide cuya seguridad está establecida ya que lleva muchos años comercializado en otros países. A dosis equianalgésicas, su perfil de efectos adversos es similar al de MO y el resto de opioides. Pauta: SIMILAR. HI OROS se administra en una dosis diaria. No se ha comercializado la forma de liberación inmediata, lo que supone un inconveniente para iniciar los tratamientos, y para la analgesia de rescate. Coste: SUPERIOR. Lugar en terapéutica: Los analgésicos opioides mayores ocupan el tercer escalón en la escalera analgésica de la OMS, y son los fármacos recomendados para tratar el dolor intenso. Las formas de liberación prolongada permiten una pauta más cómoda para el paciente (2,12). En este

6 contexto, MO de liberación prolongada es el tratamiento de elección del dolor crónico intenso (12). La eficacia y el perfil de seguridad de HI son similares al de MO y resto de los opioides. Los resultados del único estudio disponible de HI OROS frente a MO liberación prolongada en dolor crónico oncológico no son concluyentes (4). Una proporción de los pacientes con dolor oncológico que reciben MO oral sufren efectos adversos intolerables antes de alcanzar un control adecuado del dolor (13). En estos pacientes es una práctica establecida la sustitución de un opioide mayor por otro. Sin embargo, la información disponible para avalar esta práctica se basa únicamente en informes de casos y en estudios no controlados que concluyen que puede ser una estrategia útil para mejorar el control del dolor o reducir los efectos secundarios (14). En este sentido, tampoco se dispone de ensayos que valoren HI OROS como estrategia de rotación de opioides. A la vista de lo anterior, la utilización de MO oral continúa siendo el tratamiento de referencia en el tercer escalón de la escalera analgésica de la OMS (13). BIBLIOGRAFÍA 1- Ficha técnica de Jurnista. Disponible en: [consultado junio 2008] 2- Uso de opioides en el tratamiento del dolor oncológico. Bol Ter Andal 2007; 23(3): Quigley C. Hidromorfona para el dolor agudo y crónico (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). [consultado junio 2008] 4- Estudio DO-118. Once a day controlled-release formulation of hydromorphone (OROS hydromorphone) versus sustained-release morphine in cancer pain. (Datos no publicados, facilitados por el laboratorio Janssen-Cilag). 5- Hale M et al. Efficacy and tolerability of once-daily OROS hydromorphone and twice-daily extended-release oxycodone in patients with chronic, moderate to severe osteoarthritis pain: results of a 6-week, randomized, open-label, noninferiority análisis. Clinical Therapeutics 2007; 29: Wallace M et al. Conversion from standard therapy to once-dayly oral extendedrelease hydromorphone in patients with chronic cancer pain. J Int Med Res 2008; 36: Wallace M et al. Efficacy and safety evaluation of once-daily OROS hydromorphone in patients with chronic low back pain: a pilot open-label study (DO-127) Curr Med Res Opin 2007; 23: Wallace M et al. Once-daily OROS hydromorphone for the management of chronic non-malignant pain: a dose-conversion and titration study. Int J Clin Pract 2007; 61:

7 9- Palangio M et al. Dose conversion and titration with a novel once-daily, OROS osmotic technology, extended-release hydromorphone formulation in the treatment of chronic malignant or non-malignant pain. J Pain Symptom Manage 2002; 23: Hydromorphone (Drug Evaluations). In: Klasko RK, editor. Drugdex System. Micromedex, Greenwood Village, Colorado (Vol Edition expires [09/2008]). 11- Palladone withdrawn. In brief. Med Let Drugs Therapeutics 2005; 47: Control of pain in patients with cancer. A National Clinical Guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) June Disponible en: [consultado junio 2008] 13- Hanks GW et al. Morfina y opiáceos alternativos para el tratamiento del dolor oncológico: recomendaciones de la EAPC. Med Pal 2002; 9: Quigley C. Cambio de opiáceo para mejorar el alivio del dolor y la tolerancia del fármaco (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 1. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 1. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). [consultado junio 2008] (*)CALIFICACIÓN No valorable: información insuficiente No supone avance terapéutico Aporta en situaciones concretas Modesta mejora terapéutica Importante mejora terapéutica DEFINICIÓN La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.

8 Referencia (Autor, publicación) INFORME DE HIDROMORFONA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR) Tipo de estudio Pauta de Comentarios y objetivo tratamiento Población estudiada (criterios de inclusión y exclusión) Variables de medida (endpoint) Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos (CADIME) Campus Universitario de Cartuja Cuesta del Observatorio, 4 Ap. Correos 2070, Granada España Telf , Fax Resultados (tamaño / valores p / intervalos de confianza) Calidad del estudio (escala Jadad) (*) Estudio DO-118 (no publicado) proporcionado por el laboratorio Janssen-Cilag. (Fecha finalización estudio año 2001) Estudio de equivalencia, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego con doble enmascaramiento y control activo Objetivo principal: demostrar la equivalencia clínica de la eficacia de HI LI y HI LP y de MO LI y MO LP en el tratamiento del dolor crónico oncológico 200 pacientes 18 años, con dolor oncológico en tratamiento con opioides mayores o en los que el tratamiento con opioides mayores 1vez/d resulte adecuado Estudio realizado en 2 fases: - Fase I: 2-9 días de titulación HI LI: n=99 MO LI: n=101 - Fase II: días mantenimiento HI LP: n=77 MO LP: n=86 Criterios de Fase I: titulación con opioides de LI, hasta alcanzar control del dolor durante 2 días consecutivos con la misma dosis de medicación y 3 dosis de medicación de rescate en las últimas 24 horas HI LI: MO LI: (Pauta cada 4 horas) Fase II: Se comienza con la dosis alcanzada en la fase anterior y las titulaciones se hacen cada 2 días. Media de los dos últimos valores, medidos como peor dolor en las últimas 24 horas de cada fase en la escala BPI (escala numérica de 0: no dolor, a 10: peor dolor). Los dos tratamientos se consideraron equivalentes si el 95% del IC de dos colas de la diferencia oscilaba entre -1,5 y 1,5 Fase I: -0,4 a 0,9 Se consideran equivalentes las 2 medicaciones de LI Fase II: -1,6 a -0,01 No se pueden considerar equivalentes, porque el -1,6 se sale de los límites prefijados. Variable principal: HI LI: 5 MO LI: 4,8 HI LP: 3,5 MO LP: 4,1 Medicación de rescate en los 2 últimos días: No se presentan los datos de la variable principal del análisis por protocolo Pérdidas: en la rama de HI, en la fase II, no se alcanza el tamaño de muestra requerido Total: 5 puntos Aleatorización:1 Doble ciego: 1 Pérdidas:1 Aleatorización adecuada: 1 Doble ciego adecuado:1

9 exclusión: norespondedores a opioides, que tras la aleatorización requieren otro analgésico opioide adicional a los del estudio, enfermedad gastrointestinal severa, situaciones en las que el riesgo potencial supera el beneficio como: tensión intracraneal elevada, hipotensión, hipotiroidismo, asma, hipertrofia prostática, insuficiencia hepática o renal, ancianos y debilitados, alteraciones convulsivas, enfermedad de Addison, etc. Se completa la fase tras al menos 10 días, si se obtienen dosis estables de control del dolor al menos los 2 últimos días HI LP: (Pauta cada 24 horas) MO LP: (Pauta cada 12 horas) Se ha considerado un ratio de equipotencia de 1:5 (MO:HI) Se permitió medicación de rescate en forma de LI HI LI: 2,1 MO LI: 1,4 (p=0,02) HI LP: 1,7 MO LP: 1,5 (p=0,52) Seguridad: Porcentaje de pacientes que sufre un efecto adverso (Fase II) : HI:79%; MO: 87%

10 Hale M, et al. Clinical Therapeutics. 2007; 29(5): EC aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, de no inferioridad Objetivo: comparar la eficacia y tolerabilidad de HI OROS 1 vez/d frente a OX LP 2 veces/d en pacientes con dolor crónico moderado a severo por artrosis 124 pacientes( a ) 18 años con osteoartrosis de rodilla o cadera desde al menos 3 meses antes de su reclutamiento y con dolor moderado a severo a pesar de tratamiento con AINE u otras terapias no opioides. Duración: 6 semanas (2 de titulación de dosis y estabilización y 4 de mantenimiento) Criterios de exclusión: Diagnóstico de otra artritis inflamatoria o gota, disfagia o incapacidad para tragar cápsulas, alteraciones gastrointestinales que puedan afectar la absorción o el tránsito de fármacos, reemplazo de la articulación afectada, uso de esteroides 90 días antes de la 1ª visita, etc. HI: n=64 D. inicial: 8 ; D. media de mantenimiento:16 OX: n=60 D.inicial: 10mg/12 h D.media de mantenimiento: 24 Variables principales: Reducción media en la puntuación del alivio del dolor (escala 0 a 4) Tiempo hasta obtener 3 días seguidos de alivio completo o moderado del dolor Se definió el margen de no inferioridad como δ: 0,46 HI: 2,3 OX: 2,3 IC 95%(-0,3 a ) HI: 6,2 (días) OX: 5,5 (días) IC 95% (-0,31 a ) RA relacionadas con el medicamento: HI:78,9% OX: 79,1% RA que llevaron al abandono: HI 35,2%; OX 32,8%. RA más frecuentes (HI, OX): Náuseas: (35,2%, 29,9%) Estreñimiento: (29,6%,25,4%;) somnolencia: (25,4%, 17,9%) Vómitos: (16,9%, 11,9%); mareos: (14,1%, 22,4%) dolor de cabeza: (5,6%,10,4%). ( a ) Aunque 138 pacientes reciben el tratamiento, el análisis de eficacia se hace sobre 124 pacientes ya que se excluyeron los 14 pacientes reclutados en uno de los centros (7 de cada rama). Esto, hace que en la rama de OX no se alcance el tamaño de muestra requerido (n=62). Pérdidas totales: 39,9% Total: 2 puntos Aleatorización:1 Doble ciego: 0 Pérdidas:1 Aleatorización adecuada: 0

11 AINE: Antiinflamatorio no esteroideo D: Dosis MO: morfina HI OROS: forma patentada de hidromorfona de liberación prolongada HI: Hidromorfona IC: Intervalo de confianza LI: Liberación inmediata LP: liberación prolongada OX: Oxicodona RA: Reacciones adversas BPI: Brief Pain Inventory (*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3