Estrategias para la optimización del tratamiento con Metotrexato en Leucemia

Transcripción

1 Estrategias para la optimización del tratamiento con Metotrexato en Leucemia Mº Dolores Aumente Rubio Servicio de Farmacia Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba) 21 de Junio 2016

2 Optimización del tratamiento Eficacia: Individualización de la dosis de MTX N=188 niños LAL MTX: 1.5 g/m 2 en 24h 67± 4% MTX: individualizado (ABC=800 M.h o Cp ss =33 M) 83±3% Toxicidad: Individualización de la dosis de LV: reducir toxicidad del MTX sin comprometer su eficacia

3 Mecanismo de acción del MTX N 5 -formil-fh 4 (Leucovorin) Inhibición competitiva de la DHFR FH 2 FH 4 TMP (5) Purinas (6) ADN ARN Gorlick R, et al. N Engl J Med 1996; 3;335(14): Entrada de MTX en la célula: SLC19A1 (1) o endocitosis (2) Formación de PGMTXs: enzima FPGS (3) MTX y PGMTXs inhiben la DHFR (4) Hidrólisis MTXPGs: enzima FPGH (7) Expulsión de la célula como MTX

4 Mecanismo de acción del LV MTX N 5 -formil-fh 4 (Leucovorin) Inicio? Dosis? Fin? Iniciar el rescate lo mas tarde posible Administrar la dosis mínima de LV Suspender el LV cuando ya no sea necesario Dosificación de Ac. Folínico o Leucovorin MTX 42h desde inicio de infusión Conc deseada de folatos reducidos Dosis de Leucovorin M M M M 500mg/m 2 /6h IV 200mg/m 2 /6h IV 5-10 M 1-5 M M 5-10 M 100mg/m 2 /6h IV 30mg/m 2 /6h IV o vo Gorlick R, et al. N Engl J Med 1996; 3;335(14): M M M M 15mg/m 2 /6h IV o vo 15mg/m 2 /12h IV o vo NO sobrerescatar!!! Evans WE, Shentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics. Principles of therapeutic Drug Monitoring. 3ª ed. Vancouver: Applied Therapeutic Inc

5 Rescate con LV BFM group 15mg/m 2 (3 dosis) 42,48,54h (stop <0.25µM) Si el rescate se corrige después de las 42h la citotoxicidad del MTX puede ser irreversible!!!! St. Jude Children s Research Hospital 15mg/m 2 (5 dosis) 42,48,54,60,66h (stop <0.1µMl) <1 La [MTX] asociada con toxicidad: C 42h >1 µm)

6 MTX: 3g/m 2 en 4h (COPAMD) 3 años/linfoma Burkitt abdominal - IIA Si C 24h > 5µM toxicidad: C 42h >1 µm) C 4h =184.8µM C 24h =1.37µM MTX IT Horas [MTX]µM Ciclo1 Ciclo2 Ciclo3 Ciclo4 4 h h h h h h 0.04 Rescate 24h 30h 36h 42h 46h 48h LV (mg/m 2 ) C 43h =0.12µM Toxicidad Mucositis grado III-IV El rescate se debe iniciar y/o corregir a las 42 horas

7 MTX intratecal 4 h (16:00) 8 h (20:00) MTX IT 19 h (7:00) 12:00 24 h (12:00) Rescate

8 MTX intratecal MTX LV Nunca administrar el MTX intratecal durante el rescate con LV Cociente LCR : plasma LV= 3-4: 1 MTX IT Kamen BA, et al. J Pediatric Hematol Oncol 2004; 26(6):333-5 El MTX IT se debe administrar durante la infusión del MTX sistémico Administración de MTX IV: 18:00 Administración de MTX IT: 12:00h Protocols of the BFM group: MTX=5 g/m 2 en 24 h Niemann A et al. Ther Drug Monit 2010: 32:

9 Rescate estándar Inicio? Dosis? Fin? 36h o 42 h 15 mg/m 2 <0.1, 0.2 o 0.25µM cuándo suspender el rescate? LV El MTX es citotóxico hasta 0.05µM

10 Evolución de la [MTX] en un paciente con derrame pleural C 42h =0.5 µm Niña con LAL MTX=1.625g/m 2 en 24h Reinician LV: 100mg/m 2 /6h [MTX] indetectable [MTX]=0.72µM Ante la mínima sospecha de un tercer espacio, prolongar la monitorización de MTX unos días más.

11 Toxicidad del Metotrexato Mielosupresión Mucositis intestinal Neurotoxicidad Hepatoxicidad Insuficiencia renal Hidratación (3L/m 2 /día) y alcalinización ph orina alcalina 7 Si ph urinario <7 +3-7mEq NaHCO 3 Si ph urinario >8-3-7mEq NaHCO 3 MTX (microm) Estrategia de TDM C 42h >1 µm Identificación precoz (primeras 24-36h) de los pacientes con retraso en la eliminación del MTX Aumentar el rescate a tiempo TIEMPO (h)

12 Estrategia de TDM MTX: 5 g/m 2 en infusión de 24 horas Estimación Bayesiana T1/2 T1/2 [MTX] 42h Inicio de LV [MTX]<0.2 M, Fin LV

13 Estrategia de TDM MTX: 1.5 g/m 2 en infusión de 24 horas si edad >55 años: 0.5 g/m 2 Si C 24h > 150µM Toxicidad: C 42h >1 µm Para 5g/m 2 15mg/m 2 IV 30mg/m 2 /6h IV

14 Si C 24h > 150µM 3g/m 2 en 24h 7 años LAL pre-b común 5g/m 2 en 24h 53 años Linfoma MALT Julio 2007 Noviembre g/m 2 en 24h 22 años Linfoma T/NK Agosto 2013

15 Caso 2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m 2 en 24h) 53 años Linfoma MALT C 23h =277.64µM 500mg/m 2 /3h 500mg/m 2 /6h Toxicidad Crs=2.68mg/dl (0.9mg/dl al alta) NO Mucositis AST/ALT=51/119 (gradoi) 175mg/m 2 /6h C 12h =135µM 15mg/m 2 /6h C 2h =72µM 80mg/m 2 /6h 50mg/m 2 /6h 30mg/m 2 /6h C 36h =58.55µM C 42h =39.44µM 15mg/m 2 /6h 15mg/m 2 /12h Stop LV: 300 h (12 días) Cr s =0.8 Cr s =2.54 Cr s =2.68 Cr s =0.9

16 Caso 2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m 2 en 24h) 53 años Linfoma MALT 2º ciclo 278µM Aumento de Hidratación a 3.5L/m 2 Ciclo B: 5g/m 2 (8500mg) Ciclo A: 5g/m 2 (8500mg) 135µM 125µM 95µM 72µM 119µM C 42h =39.44 µm!!! C 42h =1.15 µm Stop LV: 84 h (3.5 días) Stop LV: 300 h (12 días)

17 Estrategia de TDM MTX en 24 horas Extracción de muestras: 2, 12, 23, 36, 42, 61 horas 2 h (20:00) 12 h (6:00) 23 h (17:00) 18:00 36 h (6:00) 42 h (12:00) 60 h (6:00) Predicción de C 42h Corregir rescate con LV

18 Intoxicación severa por MTX Incrementar la dosis de Ac folínico Favorecer la eliminación de MTX Diuresis forzada alcalina (diuresis de ml/min) 90% Aumentar hidratación 4.5L/m 2 /día Mantener ph 7 hasta MTX 0,2 M Interrupción del ciclo enterohepático 10-30% Carbón activo: 50g+25g/4-6h (niños 1g/kg max:50g) Colestiramina: 4g/6h (niños 240mg/kg/día en 3-4 dosis) Hemodiálisis de alto flujo o TRRC (HFVVC o HDFVVC) 75% (42-94) Inactivar el metotrexate: Carboxipeptidasa (Glucarpidase o voraxaze) 97%(73-99)

19 Intoxicación severa por MTX = Si C 48h > 10µM

20 [MTX] que no se puede rescatar con LV Diagrama de Bleyer (1989) Pinedo HM et al. Cancer Research 1976; 36: C 42h = µm 500mg/m 2 /3h >100 µm??? Evans WE, Shentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics. Principles of therapeutic Drug Monitoring. 3ª ed. Vancouver: Applied Therapeutic Inc

21 5g/m 2 en 24h Si T inf =24h C 36h >100 µm 44-48h días Limit the administration of gucarpidase to patients with plasma MTX concentrations 10mM at hr after start of the MTX infusion.

22 DAMPA : T 1/2 =9-12h CPDG 2: T 1/2 =9 h 26% 59% CPDG 2 y DAMPA muestran reactividad cruzada con el MTX determinado por inmunoensayos [DAMPA] <1µM a los 4 días [CPDG 2 ] se elimina en 8 horas

23 La glucarpidasa solo elimina el MTX circulante en el plasma La conc de MTX desciende un 95% a los 15 min rebote 0.54 µm 0.1 µm días

24 Administración precoz Solo metaboliza MTX circulante Interfiere con el LV: Intervalo de 4h entre LV y CPDG 2 Interfiere con los inmunoensayos: No 2º dosis C 12h TDM glucarpidasa C 36h >100µM ALARMA!!! C 42h glucarpidasa Antes de las 42h 4º día

25 Consideraciones finales Establecer una estrategia de monitorización farmacocinética (TDM) Evitar la toxicidad severa del MTX Identificar precozmente los pacientes que presentan un retraso en la eliminación del MTX Incrementar a tiempo las medidas que favorecen su eliminación Corregir el rescate con Ac folínico antes de las 42h (después la citotoxicidad del MTX puede ser irreversible) Finalizar el rescate en el momento justo. Mejorar la eficacia mediante la individualización de la dosis C 12h TDM

26 Modificar estrategia de TDM Extracción de muestras: 24 y 48 horas si C24h>150µM: 36 y 42 horas luego cada 12 horas hasta 0.25µM Extracción de muestras: 2, 12, 23, 36, 42, 60 horas 24 h Si C 24h > 150µM 2 h 12 h 23 h Cp ss 36 h 42 h 48 h 18:00 36 h 42 h 60 h Predicción de C 42h Corregir rescate con LV Cp ss o CL relación con eficacia???

27 Muchas gracias! Lo cierto siempre es penúltimo, porque lo último nunca lo sabremos, y siempre será una opción personal, con riesgo de estar equivocada José Aumente, 1991