Vacunas contra el SIDA. Dra Patricia Roessler Inmunóloga Hospital Clínico Universidad de Chile Hospital San Juan de Dios

Transcripción

1 Vacunas contra el SIDA Dra Patricia Roessler Inmunóloga Hospital Clínico Universidad de Chile Hospital San Juan de Dios

2 Introducción Triterapia antiretroviral: gran avance en tto de la infección por VIH Sin embargo: No erradica Requiere estricta adherencia RAMs Una vacuna segura y efectiva sería una herramienta invaluable tanto para prevenir y/o tratar la infección

3 Conceptos de inmunidad antiviral

4 Inmunidad antiviral Innata: NK, IFN I Adaptativa: Celular: CD4, CD8 Humoral: anticuerpos (Acs)

5 Inmunidad antiviral MHC-I LTCD8: Erradican No previenen

6 Acs: previenen pero no erradican

7 RESPUESTA INMUNE ANTI VIH

8 Estructura del VIH

9 Ciclo de replicación viral

10 VIH: distintos subtipos Tipos: VIH-1 y VIH-2 VIH-1: M: A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K O N Annu Rev Immunol 2006;24:227-55

11 RI anti VIH Inmunopatogenia de la infección por VIH Annu Rev Med 2009;60: N Engl J Med 2007; 356(20):

12 Respuesta inmune (RI) al VIH N Engl J Med 2007 ; 356(20):

13 Inmunidad humoral anti VIH Región hipervariable de gp120 (V3): principal epitope neutralizante Los Ac a esta región son subtipo-específico Inhiben infección al bloquear cambios conformacionales de gp120, necesarios la fusión y entrada del VIH a la célula

14 Ac neutralizantes Si bien los Acs se correlacionan con la fase asintomática, no protegen de la progresión a SIDA, ni previenen la transmisión materno fetal. Gran mutabilidad de proteínas de la envoltura: Ac que protegió a una cepa ya no protege a la siguiente Dermatol Ther 2009; 22:

15 Apoyan rol fundamental de LTCD8: Rpta CD8 es fundamental en el control de la progresión de la enfermedad Disminución rpta CD8 se corelaciona con rápida evolución a SIDA Distintos HLA-I, distintas progresiones Mutantes virales que escapan de LTCD8 se asocian con pérdida temporal del control inmunológico Depleción en animales: SIDA fulminante

16 Desarrollo de una vacuna anti VIH

17 Una Vacuna anti VIH ideal debiera: Vacuna anti VIH ideal Inducir: Ac neutralizantes con acción a varias cepas y subtipos RI humoral y celular RI que reconozca células latentemente infectadas RI de mucosas No inducir respuestas autoinmunes Ser segura, sin efectos tóxicos Ser eficaz a largo plazo

18 Historia natural de la infección por VIH y opciones de control mediante inmunización Annu Rev Immunol 2006;24:227-55

19 Obstáculos para una vacuna anti VIH RI anti VIH no logra erradicación Latencia muy temprana (días a semanas posterior a la infección): corto período vulnerable a la RI Destrucción muy precoz de pool de LT (GALT) Diversidad genética (distintos serotipos, recombinantes) Blanco ppal: LTCD4 (esenciales en coordinación de rpta inmune) Evasión de la respuesta inmune Enmascaramiento de epítopes neutralizantes Regulación hacia abajo de moléculas MHC Escape viral a través de mutaciones

20 Evasión inmunidad humoral y celular Nat Rev Immunol 2006 (6):

21 Historia de las vacunas anti VIH Generación de RI humoral (Acs neutralizantes) Generación de RI celular Estrategias prime-boost

22 Estrategias de vacunas anti VIH INMUNIDAD HUMORAL Proteínas de la envoltura solubles o recombinantes INMUNIDAD CELULAR, HUMORAL Y DE MUCOSAS Virus vivo atenuado Vacunas génicas: DNA desnudo Recombinantes vectoriales Vacunación combinada (prime-boost)

23 Vacunas que estimulan inmunidad humoral Títulos de Ac neutralizantes proporcionales al de protección para la >ía de vacunas virales Intentos iniciales se enfocaron en inducir Ac neutralizantes Se han testeado gp120 solubles: Nivel adecuado de seguridad, tolerancia e inmunogenicidad Sin embargo: Bajos títulos de Ac Poca reactividad cruzada Limitada habilidad para neutralizar virus aislados de pacientes recientemente infectados No estimulan respuesta celular citotóxica

24 Vacunas que estimulan inmunidad humoral El 1 ensayo de eficacia de una vacuna anti VIH fue realizado en EEUU y Holanda entre 1998 y 2003 Multicéntrico, randomizado, placebo-control Vacuna gp120 recombinante (AIDSVAX B/B) 5403 MSM VIH (-). Seguidos por 3 años Endpoints: Reducción de incidencia de VIH Retraso de progresión en aquellos que se infectaron (368) Resultados: no se cumplieron ninguno de los 2 endpoints J Infect Dis 2005;192: J Infect Dis 2005;191:654-65

25 Vacunas que estimulan inmunidad humoral 1999: vacuna gp120 (AIDSVAX B/E) Vacuna vs placebo: 0,1 y 6 con boosters 12,18,24 y 30 meses 3 años de seguimiento Eficacia preventiva: 0,1% (no era capaz de inducir Acs de amplio espectro) J. Acquir. Immune Defic. Syndr.2004; 37:

26 Limitaciones del rol protector de Acs neutralizantes Configuración trimérica nativa de proteínas estructurales (vacunas: estructura monomérica) Cambios conformacionales en estructura viral post unión a CD4 permite exposición de epítopes altamente variables en la estructura nativa El efecto potencial de los Acs dirigidos contra estas regiones variables, se ve limitado por la emergencia de variantes de escape Alto grado de glicosilación de gp120 Nat Rev Immunol 2010; 10:

27 Estrategias de vacunas VIH Estrategias de vacunas VIH INMUNIDAD HUMORAL INMUNIDAD CELULAR, HUMORAL Y DE MUCOSAS Proteínas de la envoltura solubles o recombinantes Virus vivo atenuado Vacunas génicas: DNA desnudo Recombinantes vectoriales Vacunación combinada (prime-boost)

28 Vacunas DNA Gen inmunógeno Inserción de plasmidios que expresan genes VIH. Actúan produciendo péptidos que inducen una respuesta celular, a los que se han incorporado adyuvantes como IL-12, IL-15. Se inserta gen en el plasmidio Cultivo plasmidio + bacterias, aumenta síntesis plasmidio, purificación plasmidio DNA Inmunización con plasmidio que expresa inmunógeno

29 Vacunas recombinantes vectoriales VECTOR VECTOR Candidatos promisorios para la producción de RI potente y de larga duración Virus infectan células: antígenos presentados por MHC I y II Estimulan al sistema inmune innato

30 Vacunas que estimulan inmunidad celular Investigaciones actuales apuntan a la generación de una vacuna que estimule rpta celular citotóxica Limitación: incapaz de prevenir infección (no actúa sobre virus libres) LT inducidos por la vacunación no actúan lo suficientemente rápido Annu Rev Med 2009; 60:471-84

31 Vacunas que estimulan inmunidad celular: estudios en primates Aunque no protegen de la infección, disminuyen el peak inicial de viremia y el set point viral Retrasan la progresión de la enfermedad Preservan el pool de LT CD4+ de memoria lo que se asocia con un mejor pronóstico clínico Set point viral CID 2007; 45:S206 12

32 Vacunas que estimulan inmunidad celular Disminución del set point viral: Retardo de la progresión a SIDA Disminución de la transmisión del virus a individuos susceptibles (medida de salud pública) Retardo de inicio de HAART, con los efectos adversos que ésta conlleva Menos diseminación de la infección a distancia Menos destrucción del GALT Menos establecimiento de reservorios

33 Vacunas que estimulan inmunidad celular: curso hipotético de la enfermedad en personas vacunadas No vacunados Vacunados N Engl J Med 2007 ; 356(20):

34 Vacunas que estimulan la inmunidad celular: candidatas RV144 Step trial N Engl J Med 2007 ; 356(20):

35 STEP trial STEP trial Iniciado 2004 Primer ensayo de eficacia de vacuna inductora de RI celular 3 dosis de vacuna Ad5 (gag, pol y nef) Segura Sin embargo: No previene infección No disminuye carga viral Probablemente aumente susceptibilidad VIH Ac anti Ad5? J Virol. 2009, p Lancet 2008; 372:

36 Estrategia Prime-Boost Consiste en estimular con una primera vacuna una RI seguida de una vacuna de otro tipo que refuerza la respuesta Ha combinado vacunas DNA o vacunas vectoriales (RI celular) con vacunas peptídicas o subunidades (Acs neutralizantes) Ha mostrado: Segura Inmunogénica Estimulación de RI celular y de Acs neutralizantes

37 2 hitos: Ensayo RV 144 en Tailandia, ha sido la primera demostración de protección (aunque modesta) contra la infección por VIH en humanos Identificación de nuevos Ac monoclonales de especificidad amplia que han revelado potenciales blancos en el virus que están siendo investigados para el diseño de vacunas N Engl J Med Jul 15; e7(1)-e7(3

38 Estudio randomizado, multicéntrico, doble ciego, placebo-control. Primer ensayo de eficacia de la estrategia prime-boost Se evaluaron 4 inyecciones de prime (vector canarypox) y 2 boosters (gp120 recombinante) Vacuna y placebo se administraron a personas sanas entre 18 y 30 años. 2 endpoints: Infección por VIH-1 Viremia precoz Seguimiento por 3 años N Engl J Med ; 23:

39 Resultados: Tendencia a prevención de la infección por VIH en individuos vacunados (eficacia:31,2%) Vacuna no afectó CV ni rcto de CD4+ en aquellos en que posteriormente se diagnosticó VIH Conclusiones El régimen ALVAC-HIV and AIDSVAX B/E puede reducir el riesgo de infección por VIH N Engl J Med ; 23:

40 Identificación de nuevos Ac monoclonales de especificidad amplia Screening de Acs generados por 25 millones de LB de pac VIH (+), en busca de Acs anti envoltura de amplia reactividad Diseño de sondas para capturar Acs que se unieran al sitio de unión gp120-cd4 Se encontraron 3 Acs Uno de ellos (VRC01) imita exacta% unión envoltura-cd4 El análisis de los aislados de VIH susceptibles a la neutralización por estos Acs, sugieren que la combinación de 2 de ellos, que atacan sitos complementarios en la proteína gp120, podrían neutralizar más del 95% de los diversos VIH circulantes en el mundo DESAFÍO: diseñar inmunógenos que generen estos Acs Published 8 July 2010 on Science Expr

41 En busca de Acs de amplia reactividad N Engl J Med Jul 15; e7(1)-e7(3) Science 2009;326:285-9 Science 2010 July 8

42 Conclusiones A pesar de los enormes esfuerzos, no se ha logrado una vacuna contra el VIH y ésta aún se ve lejana El objetivo es lograr una vacuna que induzca una RI que prevenga el establecimiento de la infección por VIH, eliminando al virus antes que se produzcan los reservorios de virus latentes Existe optimismo que una vacuna terapéutica pudiera beneficiar al individuo (prolongándole el período libre de enfermedad) y a la comunidad, al disminuir la epidemia Los esfuerzos se están enfocando en disecar los sitios de unión de Acs de especificidad amplia de manera de poder crear inmunógenos capaces de generar estos Acs Con el creciente conocimiento de la inmunopatogenia de la enfermedad está claro que debe apuntarse tanto a la RI humoral como celular si se quiere lograr una vacuna preventiva