Mercedes Cabrini Inmunologia, Fac. de Medicina, UBA

Transcripción

1 Mercedes Cabrini Inmunologia, Fac. de Medicina, UBA

2 Contenidos Inmunopatogenia de la infección aguda por HIV Respuesta inmune anti-hiv específica Inmunopatogenia de la infección crónica por HIV

3 Adults and children estimated to be living with HIV 2012 (WHO) North America 1.3 million [ million] Caribbean [ ] Latin America 1.5 million [1.2 million 1.9 million] Western & Central Europe [ ] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 25.0 million [23.5 million 26.6 million] Eastern Europe & Central Asia 1.3 million [1.0 million 1.7 million] East Asia [ million] South & South-East Asia 3.9 million [2.9 million 5.2 million] Oceania [ ] Total: 35.3 million [32.2 million 38.8 million]

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5 Prevalencia mundial de la infección por el VIH

6 Datos a nivel nacional Argentina La relación varón-mujer que era de 19 a 1 al comienzo de la epidemia en 1987, actualmente es de 2 a 1. Anualmente: o o o nuevos diagnósticos - Fallecen personas por SIDA - Se infectan alrededor de 100 niños/as por trasmisión vertical Dirección de SIDA y ETS, Ministerio de Salud de la Nación, diciembre 2013.

7 Vías de transmisión en personas con VIH según año de diagnóstico y sexo Varones 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Rel hetero HSH TV UDI Desconocido

8 Vías de transmisión en personas con VIH según año de diagnóstico y sexo Mujeres 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Rel hetero TV UDI Hemo / Transf Desconocido

9 Estimación de personas con VIH en Argentina Población total de la Argentina 40 millones 20 millones de 15 a 49 años Personas infectadas 100 mil Prevalencias 70 mil personas conocen su condición (70%) 52 mil personas en TAR 81% de cob. CD4 > % de cob. CD4 > 500 0,44 % en mujeres puérperas 12%-15% entre hombres que tienen sexo con hombres 7% entre usuarios de drogas 2% entre trabajadoras sexuales 34% entre personas travestis-transexuales Epidemia concentrada

10 Evolución infección por HIV

11 CCR5 CXCR4

12 INMUNIDAD INNATA Citoquinas INMUNIDAD ADAPTATIVA Barreras naturales Células endoteliales Células parenquimatosas Granulocitos Células Natural Killer Mastocitos Monocitos y macrófagos Células dendríticas LT CD4+ Linfocitos T LT CD4+ LT CD8+ Linfocitos B Células blanco del HIV DC MO

13 Infección aguda por HIV: Virus fundador Haase A.T., Nature,Vol 464, March Cohen M. S., et al. NEJM 364;20, 2011.

14 mdc facilita la infección Rinaldo C.R. et al. Trends Microbiol, 2004.

15 mdc facilita la infección J Clin Invest. 2004; 114(5):

16 Sinapsis virológica J Clin Invest. 2004; 114(5): Science 323, (2009)

17 Infección aguda por HIV Haase A.T., Nature,Vol 464, March 2010.

18 Infección aguda por HIV Viremia y diseminación masiva a órganos linfáticos Establecimiento de reservorios Afección del GALT

19 Reservorios del HIV Coiras M, et al. Nat Rev Microbiol, 2009.

20 Afección del GALT Biopsias intestinales Douek D.C. Topics in HIV Medicine, Brenchley J.M. J Exp Med,

21 Evolución según compartimientos Douek D.C. Topics in HIV Medicine, Vol 15 Issue 4, 2007.

22 Afección temprana del GALT Alteración del GALT por efecto viral directo e indirecto: Destrucción del 80% de las células T CD4+ de memoria. Afección del pool de linfocitos Th17 (importantes para mantener la integridad del epitelio intestinal). Alteración del compartimiento de linfocitos B: Desaparición del 50% de los centros germinales. Alteración de la barrera epitelial: pasaje de productos microbianos a circulación (ej. LPS). Disfunción del sistema inmune.

23 Evolución infección por HIV

24 Evolución infección por HIV

25 Respuesta inmune anti-hiv Respuesta inmune innata Tormenta de citoquinas Activación de pdc Activación de NK Respuesta inmune adaptativa Activación de LT CD8+ específicos Producción de Ac neutralizantes McMichael A.J. et al.nature RevIews Immunology, Vol 10, 2010.

26 Respuesta inmune innata Tormenta de citoquinas Activación de células del sistema inmune que favorece la respuesta inmune pero también provee nuevas células blanco para la replicación viral. McMichael A.J. et al.nat Rev Imm, Vol 10, 2010.

27 Activación de cél. dendríticas plasmacitoides (pdc): Producción de IFN-α y consecuente activación de genes inducibles por interferón (ISGs) que produce aumento de la expresión de factores de restricción de la replicación viral como APOBEC, TRIM5α y tetherin pero también induce la expresión de moléculas pro-apoptóticas como TRAIL y FASL. Expresión de 2,3-dioxygenase (IDO) que induce la diferenciación de LT CD4+ a LTreg. Wolf D. et al. Annu Rev Genet, 2008.

28 Activación de células NK por IFN-α, IL-15 y/o efecto viral directo: Expansión de células NK que expresan el receptor activador KIR3DS1 y/o el receptor inhibidor KIR3DL1 en individuos que expresan HLA-B Bw4 80I se asocia a un mejor control de la viremia inicial y progresión de la enfermedad más lenta. Altfeld M. et al. Nat Rev Imm, 2011.

29 Respuesta inmune adaptativa Respuesta LT CD8+ HIV específica inicialmente contra las proteínas virales Env y Nef. Más tardíamente contra proteínas virales más conservadas como Gag y Pol que se asocia a control de la viremia y mantenimiento del set point viral. La presencia de LT CD8+ específicos polifuncionales se asocia a un mejor control de la virema. Douek D.C. et al. Annu. Rev. Med

30 La producción de anticuerpos neutralizantes anti-hiv específicos contra virus autólogo aparecen recién a las 12 semanas de infección. Solo en el 20-30% de los pacientes aparecen anticuerpos heterólogos luego de 2-3 años de infección. Ackerman M.A.et al. Annu. Rev. Med

31 Factores del huésped Cadogan M et al, Lancet Infect Dis, 2008.

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34 Inmunopatogenia de la infección crónica por HIV Efecto viral directo Inmunoactivación crónica Disfunción médula ósea-timo Perdida progresiva de LT CD4+ Aparición de infecciones oportunistas y cáncer Muerte

35 Factores virales Efecto citopático directo del virus y sus proteínas Múltiples mecanismos de evasión de la respuesta inmune: Variación antigénica (alta tasa de replicación, alta tasa de errores de la transcriptasa reversa y recombinación) Alta glicosilación Enmascaramiento de epitopes Incorporación de proteínas del huésped (CD59, ICAM-1, HLA) Down-regulation de HLA Latencia viral

36 Inmunoactivación crónica Virus y sus proteínas (Nef, Tat, gp120) Traslocación de productos microbianos desde la luz intestinal Co-infecciones con otros patógenos CAUSAS Activación bystander de células del sistema inmune por citoquinas proinflamatorias Pérdida de LT reguladores (ausencia de control de inmunoactivación) o Excesivo efecto supresor (ausencia de control de la viremia)

37 Inmunoactivación crónica Se caracteriza por: Aumento sérico del nivel de citoquinas proinflamatorias. Aumento de la frecuencia de LT activados (Ki67, HLA-DR, CD38 y CD69). Expresión aumentada de TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) y ligando de FAS (CD95): inducción de apoptosis. Aumento del recambio de LT disminución de la vida media de LT. Expresión de PD-1 (Programmed death-1) en LT específicos anti- HIV. Activación LB policlonal: hipergammablobulinemia.

38 Inmunoactivación crónica CONSECUENCIAS: Agotamiento del pool de LT naive y de memoria. Disfunción tímica. Fibrosis ganglionar (TGF-β): retención de LT efectores. Generación de nuevas células blanco para el HIV lo que permite mantener su propia replicación viral. Replicación viral Inmunoactivación crónica Hunt P. W. et al., JID, 2003 y 2008.

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40 HAART CV indetectable Mejoría del rto LT CD4+

41 Efecto del HAART HAART Inhibe la replicación viral Replicación viral Inmunoactivación crónica

42 Efecto del HAART Hunt P. W. et al., JID, 2003.

43 LT activados Viremia post HAART Macrófagos LT en reposo Cel. dendríticas CD folicular Hipótesis: Inhibición incompleta por HAART Reactivación LT con infección latente Liberación estable desde reservorios aún no claramente establecidos Viremia residual Persistenci a de reservorios

44 Es posible la curación? Estrategia Metodología Desafíos Eliminación de infección latente en reservorios Potenciación de la respuesta inmune especifica anti-hiv Terapia génica Trasplante de medula ósea Activación de LT CD4+ en reposo Inducción LT CD8+ anti-hiv Eliminación de la expresión de coreceptores de HIV Tx con donante homocigota CCR5 32 No induce muerte cel Min impacto en células recientemente infectadas Ausencia de efectividad en reservorios Efectividad limitada en inmunosuprimidos Acción sobre reservorios? Seguridad-Toxicidad Dificultad en hallazgo de donantes

45 Es posible la obtención de una vacuna efectiva?

46 RV144: Reducción de infección 31%

47 Conclusión y Perspectivas Avances en el conocimiento de la inmunopatogenia de la infección aguda por HIV es fundamental para: o El diseño de estrategias de prevención de la trasmisión (ej. Vacunas) o Modificación del curso evolutivo posterior de la enfermedad (ej LTNP, Elite Controllers) Avances en el conocimiento de la inmunopatogenia de la infección crónica por HIV es fundamental para: o Control de viremia residual o Modulación de la Inmunoactivación o Erradicación viral

48 Muchas Gracias