INMUNODEFICIENCIAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO. Dra. Cecilia Montenegro XVI Congreso Uruguayo de Patología Clínica 2016

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Marcos Escobar Ayala
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1 INMUNODEFICIENCIAS DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO Dra. Cecilia Montenegro XVI Congreso Uruguayo de Patología Clínica 2016

2 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS : Más de 200 enfermedades de origen genético. Afectan genes que codifican proteínas que forman parte del sistema inmune. Existe una alteración cuantitativa y/o funcional de los diferentes mecanismos implicados en la respuesta inmunológica. Originan predisposición aumentada a infecciones sobre todo, pero también a procesos autoinmunes, autoinflamación, alergia y cáncer. Incidencia global 1/ Prevalencia 1/1200 (excluyendo a Def. IgA). Elevada morbimortalidad. Garci a Marti nez JM, Santos-Di ez L, Dopazo L. Diagno stico de las inmunode ciencias primarias. Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:81-92.

Grupo I: Combinadas. Grupo II: Combinadas con características sindromáticas asociadas. Grupo III: Predominantemente de anticuerpos. Grupo IV: Enfermedades por disregulación inmune.

3 Grupo I: Combinadas. Grupo II: Combinadas con características sindromáticas asociadas. Grupo III: Predominantemente de anticuerpos. Grupo IV: Enfermedades por disregulación inmune. Grupo V: Defectos congénitos del fagocito en número, función o ambos. Grupo VI: Defectos de la inmunidad innata. Grupo VII: Desórdenes autoinflamatorios. Grupo VIII: Deficiencias del complemento. Grupo IX: Fenocopias de IDP

4 Deficiencias del complemento (2.8%) A. Condino-Neto, R.U. Sorensen, A.C. Gómez Raccio, A. King, F.J. Espinosa-Rosales, J.L. Franco. Current state and future perspectives of the Latin American Society for Immunodeficiencies (LASID) Allergol Immunopathol (Madr). 2015;43(5):

5 CD59

6 Manifestaciones según el defecto Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V and Roumenina LT (2015) Complement system part II: role in immunity. Front. Immunol. 6:257

7 Walport MJ. N Engl J Med 2001

8 Deficiencias de los componentes tempranos de la Vía Clásica Deficiencia C1q 93% C1r C1s 65% LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES) Deficiencia C4A o C4B 75% LES parcial 1:250 Deficiencia C2-10 a 25% Vasculitis Polimiositis Infecciones respiratorias CH50 descendido Anti C1q

10 EAI con alta susceptibilidad infecciosa EAI en la infancia temprana EAI en varones EAI asociada a manifestaciones atópicas Múltiples EAI a cualquier edad Historia familiar de inmunodeficiencia

Deficiencias de Reguladores Vía Clásica C1 inhibidor - 85 % no se produce la proteína - 15% produce proteína no funcionante ANGIOEDEMA HEREDITARIO sin urticaria edema labios párpados GI edema laringe

11 Deficiencias de Reguladores Vía Clásica C1 inhibidor - 85 % no se produce la proteína - 15% produce proteína no funcionante ANGIOEDEMA HEREDITARIO sin urticaria edema labios párpados GI edema laringe Otro - Grupo IX. Fenocopias de IDP C4 descendido Adquirido por presencia de Anti C1 inhibidor Marina Noris, Giuseppe Remuzzi. Overview of Complement Activation and Regulation. Seminars in Nephrology,November2013

Bacteria Lectina transportadora de manosa (MBP) MASP1 MASP2 C4a Complejo antígenoanticuerpo C4b C1r C1s C4 C1q C2 Deficiencias Vía de las lectinas No hay consenso en la definición de Deficiencia de

12 Bacteria Lectina transportadora de manosa (MBP) MASP1 MASP2 C4a Complejo antígenoanticuerpo C4b C1r C1s C4 C1q C2 Deficiencias Vía de las lectinas No hay consenso en la definición de Deficiencia de MBL, porque tiene variaciones étnicas y diferentes concentraciones. Niveles bajos de MBL aumentan susceptibilidad a infecciones bacterianas invasivas y fúngicas Ruslan Medzhitov, Charles Janeway N Engl J Med 2000 C3 C4b C2a C3b C2b C3a La confirmación en adultos requiere estudio genético MBL, MASP1, MASP2

descendido Suceptibilidad a Infecciones por Neisseria

13 Deficiencias de la Vía Alterna Deficiencia de Properdina Deficiencia de Factor B Deficiencia de Factor D AH50 descendido Suceptibilidad a Infecciones por Neisseria meningitidis y gonorrhoeae: meningitis, sepsis, artritis gonocóccica.

Deficiencias de Reguladores de la Vía Alterna Deficiencia de Factor I Deficiencia de Factor H Deficiencia de Proteína Cofactor Membrana(CD46) Sindrome urémico hemolítico atípico Microangiopatía

14 Deficiencias de Reguladores de la Vía Alterna Deficiencia de Factor I Deficiencia de Factor H Deficiencia de Proteína Cofactor Membrana(CD46) Sindrome urémico hemolítico atípico Microangiopatía trombótica- a diferencia del causado por la toxina Shiga de E coli Glomerulonefritis Glomerulopatía C3 Puede llevar a deficiencia secundaria de C3 por estar siempre activado y presentar infecciones piógenas como en la deficiencia de C3. CR3 - LAD Adquirido - Anti Factor H

15 Walport MJ. N Engl J Med 2001; 344(14)

16 Deficiencia de C3 con pérdida de función loss of function (LOF) Indistinguible de las inmunodeficiencias de anticuerpos, mucho menos frecuente. Infecciones respiratorias piógenas a gérmenes capsulados. Enterocolitis necrotizante CH50 y AH50 descendidos Defectos de C3 con ganancia de función gain of function (GOF) Modifica la C3convertasa y la hace resistente a los reguladores. Explica 10% Sindrome urémico hemolítico atípico junto con FB GOF

Deficiencias en los componentes de Suceptibilidad a Infecciones por Neisseria meningitidis y gonorreae: meningitis, sepsis, artritis gonocóccica.

17 Deficiencias en los componentes de Suceptibilidad a Infecciones por Neisseria meningitidis y gonorreae: meningitis, sepsis, artritis gonocóccica. Puede no manifestarse hasta la adolescencia o juventud. 20% de las infecciones diseminadas Neisseria La inmunización reduce el riesgo de infección CH50 y AH50 descendidos la Vía Final Deficiencias de C5, C6, C8, C9 impiden la generación del Complejo de Ataque a la Membrana.

Deficiencia de Reguladores Vía final DAF - CD55 degrada C3 convertasa y C5 convertasa MIRL - CD59 inhibe la vía final uniéndose a C8 y C9 no dejando formar el poro HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA

18 Deficiencia de Reguladores Vía final DAF - CD55 degrada C3 convertasa y C5 convertasa MIRL - CD59 inhibe la vía final uniéndose a C8 y C9 no dejando formar el poro HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA Mutación somática en células progenitoras hematopoyéticas en el gen PIG-A (Fosfatidil Inositol Glucano A) altera la función de proteínas cuyo anclaje de membrana se efectúa a través de la misma. (glóbulo rojo) Marina Noris, Giuseppe Remuzzi. Overview of Complement Activation and Regulation. Seminars in Nephrology. 2013

Anemia hemolítica con Coombs negativo Trombosis venosas en sitio

19 HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA CITOMETRÍA DE FLUJO imagen Dr.Hugo Giordano Anemia aplásica Sindrome Mielodisplásico Hemoglobinuria Anemia hemolítica con Coombs negativo Trombosis venosas en sitio atípico Episodios de disfagia o dolor abdominal con LDH elevada Citopenia no explicada

20 Manifestaciones según el defecto Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V and Roumenina LT (2015) Complement system part II: role in immunity. Front. Immunol. 6:257

Meningitis meningocóccica en > 5 años Infecciones bacterianas recurrentes especialmente Pneumococcus Manifestaciones autoinmunes Angioedema sin urticaria Alteraciones inflamatorias

21 Meningitis meningocóccica en > 5 años Infecciones bacterianas recurrentes especialmente Pneumococcus Manifestaciones autoinmunes Angioedema sin urticaria Alteraciones inflamatorias renales o oftálmicas A.S. Grumach, M. Kirschfink. Are complement deficiencies really rare? Overview on prevalence,clinical importance and modern diagnostic approach. Molecular Immunology 2014

22 A.S. Grumach, M. Kirschfink. Are complement deficiencies really rare? Overview on prevalence, clinical importance and modern diagnostic approach. Molecular Immunology 2014

23 Conclusiones El sistema de complemento es activado por diferentes vías y estrictamente regulado por varias proteínas solubles o de membrana para prevenir daño propio. El disbalance entre la activación y la inhibición puede producir enfermedad, por estar sobreactivado o subactivado. El diagnóstico oportuno puede prevenir complicaciones y tratamiento específico.

24 Bibliografía A.S. Grumach, M. Kirschfink. Are complement deficiencies really rare? Overview on prevalence,clinical importance and modern diagnostic approach. Molecular Immunology (2014) João B. Oliveira, MD, PhD and Thomas A. Fleisher, MD. Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies J Allergy Clin Immunol February ; 125(2 Suppl 2): S297 S305 Boyle JM, Buckley RH. Population Prevalence of Diagnosed Primary Immunodeficiency Diseases in the United States. J Clin Immunol. 2007; 27: Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, Fremeaux-Bacchi V and Roumenina LT (2015) Complement system part II: role in immunity. Front. Immunol. 6:257. Juan Carlos Varela and Stephen Tomlinson. Complement: an overview for the clinician. Hematol Oncol Clin North Am June ; 29(3): Marina Noris, Giuseppe Remuzzi. Overview of Complement Activation and Regulation. Seminars in Nephrology, Vol33,No6,November2013,pp

25 Gracias por su atención

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