Korytnicki D, et al. Tiempo de Retardo al Tratamiento y Mortalidad a 5 Años en Pacientes con Angioplastia Primaria.

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1 Rev Bras Cardiol Korytnicki D, et al. Tiempo de Retardo al Tratamiento y Mortalidad a 5 Años en Pacientes con Angioplastia Primaria. Rev Bras Cardiol Artigo Original Tiempo de Retardo al Tratamiento y Mortalidad a 5 Años en Pacientes con Angioplastia Primaria Daniela Korytnicki 1, Carolina Artucio 1, Daniel Mallo 1, Jorge Pouso 1, Enrique Besada 1, Natalia Lluberas 1, Ricardo Lluberas 1 RESUMO Objetivo: Determinar la sobrevida a 5 años luego del alta hospitalaria, en pacientes (P) tratados con Angioplastia Primaria (AP), según el tiempo de retardo al tratamiento en la arteria culpable. Método: Durante el período 1/ /2002, se realizaron AP a 493 P, vivos al alta hospitalaria 458 P, con seguimiento y ventana conocida 356 P. Se dividió en 3 grupos: 137P 2 horas, 161P >2-6, 58P > 6 horas. Las medianas de seguimiento en meses fueron: 58.1, 55.7, 54.7, respectivamente. Se utilizó método de Kaplan-Meier y logrank test para curvas de sobrevida. Resultados: Los P con consultas > 2 horas, fueron porcentualmente más añosos, más mujeres, mayores clases Killip (III IV) y lesión tipo C, obteniéndose menor porcentaje de flujo TIMI 3 (94.2%, 90.1%, 87.9%, respectivamente). Al corte estadístico los P con demora a 2 horas tuvieron una sobrevida significativamente mayor (p=0.002) que aquellos con demoras > a 2 horas, siendo la tasa de sobrevida acumulada del grupo 2 horas 90.5% (124/137), la del grupo intermedio 80.7% (130/161) y del grupo mayor de 6 horas 79.3% (46/58). Conclusiones: El resultado obtenido en el presente estudio apoya la fuerte implicancia pronóstica que tiene el tiempo de retardo al tratamiento en los pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con AP. DESCRIPTORS: Angioplastia, mortalidad. Factores de tiempo. Análisis de supervivencia. Estudios de cohortes. SUMMARY Time Delay to Treatment and Mortality within 5 years in Patients Treated with PA Objective: The aim of this study was to address the relationship between time to treatment and 5-year survival in patients (P) treated with Primary Angioplasty (PA). Method: A total of 493P underwent PA, surviving the acute infarct phase 458; 356P were followed-up with known time delay to treatment. They were stratified in 3 groups: 137P 2 h, 161P >2-6 h, 58P >6 h. Follow-up median was 58.1, 55.7, 54.7 months respectively. Time event analysis was done with Kaplan-Meier method and log-rank test. Results: Patients with time delay to treatment more than 2 h were proportionally older, more often women, higher Killip classes (III-IV) and type C lesion; with less post procedural TIMI 3 flow (94.2%, 90.1% and 87.9%, respectively). At the statistical cut-off cumulative long term survival of P with time to treatment 2 h was significantly higher (p=0.002) than the others. Cumulative survival at the end of follow-up for the 2 h group was 90.5% (124/137), for the intermediate group it was 80.7% (130/161), and for the last one (> 6 h) it was 79.3% (46/58). Conclusions: The results of this study strongly support the prognostic implication of time delay to treatment in patients with acute myocardial infarction treated with PA. DESCRIPTORS: Angioplasty, mortality. Time factors. Survival analysis. Cohort studies. En las últimas décadas, el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) ha mejorado principalmente con el restablecimiento precoz del flujo coronario en la arteria culpable del cuadro clínico. El tratamiento con trombolíticos ha disminuido la mortalidad a 30 días entre 20 a 30% 1-3, manteniéndose el beneficio a largo plazo 2,4. 1 Instituto de Cardiología Intervencionista INCI Casa de Galicia, Montevideo, Uruguay. Correspondência: Ricardo Lluberas. Millán, Montevideo, Uruguay. inci@adinet.com.uy Recebido em: 30/05/2006 Aceito em: 21/06/2006 La angioplastia primaria (AP) es un método de reperfusión que logra normalizar en un 80 a 95% el flujo distal de la arteria culpable (flujo distal TIMI 3) 5-8. Este resultado es superior al obtenido con los trombolíticos, que logran restablecer el flujo en el 50 al 70% de los pacientes 6,9. El beneficio de la reperfusión farmacológica tiene una fuerte dependencia con el tiempo entre el inicio de los síntomas y el tratamiento 1,3. En la AP, dicha relación no es tan clara 10,11. OBJETIVO Determinar la sobrevida a 5 años luego del alta hospitalaria, en pacientes tratados con AP, según el tiempo de retardo al tratamiento en la arteria culpable. 121

2 MÉTODO Criterios para AP Los pacientes luego de ser evaluados por sus médicos tratantes, fueron enviados al Laboratorio de Hemodinamia para AP como método de reperfusión miocárdica. Ningún paciente recibió trombolíticos antes del procedimiento, ni inhibidores de la glucoproteína IIb-IIIa. Los criterios de inclusión para la AP fueron: dolor precordial de más de 30 minutos de duración compatible con isquemia miocárdica; electrocardiograma con elevación de segmento ST > 1 mm en 2 o más derivaciones contiguas o bloqueo completo de rama izquierda de instalación aguda, y duración desde el inicio de los síntomas 12 horas. También se incluyeron aquellos pacientes con duración entre 12 y 24 horas, si presentaron insuficiencia cardíaca severa, inestabilidad hemodinámica o eléctrica, o angina persistente 12. Pacientes que se presentaron con presión arterial sistólica < 90 mmhg, con signos clínicos de hipoperfusión periférica que no respondieron a volumen y/o drogas inotrópicas intravenosas, se clasificaron como Killip y Kimball (KK) IV, con shock cardiogénico. Se definió tiempo de retardo al tratamiento al lapso desde el inicio de los síntomas hasta la primera insuflación del balón de angioplastia, siendo la reperfusión efectiva o no. El flujo se tipificó según la clasificación TIMI 5. Se definió éxito angiográfico a la obtención de flujo distal TIMI 2 o 3, con lesión residual < 10% en caso de colocación de stent y < del 30% con balón. Reclutamiento de la cohorte Durante el período enero de 1999 a octubre de 2002, se realizaron consecutivamente AP a 493 pacientes, de los que sobrevivieron al alta hospitalaria 458. De éstos, 32 (7.0%) están perdidos de vista, teniendo evolución conocida 426 pacientes. En 70 (16.4%) pacientes, no fue posible establecer con exactitud la ventana de tiempo de reperfusión, quedando constituída así la cohorte del estudio con 356 pacientes. Ciento treinta y siete pacientes fueron tratados en un tiempo menor o igual a 2 horas, 161 en el periodo comprendido entre 2 y 6 horas y 58 pacientes en el rango de ventana mayor de 6 horas. Estructura de la cohorte Las características clínicas de la cohorte con seguimiento conocido se describen en la Tabla 1. La edad media fue de 61,4 ± 13 años. Los hallazgos angiográficos y del procedimiento en el vaso culpable se ofrecen en la Tabla 2. Se consideró lesión de múltiples vasos a la presencia de más de un vaso con estenosis al 70%. La media de la ventana de tiempo desde el inicio de los síntomas a la angioplastia en el vaso culpable fue de 4.1 ± 3.7 horas, con una mediana de 3 horas y un rango percentil entre 2-5 horas. En casi la mitad de los pacientes, el vaso culpable fue el único vaso lesionado. La arteria descendente anterior fue responsable del iam en 182 (51.1%) pacientes, la coronaria derecha en 122 (34.3%), la circunfleja en 45 (12.6%), el tronco de la coronaria izquierda en 2 (0.6%) y puentes quirúrgicos en 5 (1.4%). Se observó lesión tipo B2 + C en 179 (50.3%), observándose oclusión total en 258 (72.5%) pacientes. Seguimiento Toda la información de los procedimientos se ingresó en una base de datos que incluyó características demográficas, técnicas, complicaciones intra hospitalarias y seguimiento alejado. Se utilizaron las bases de datos del Servicio de Hemodinamia, Cirugía Cardiaca e institucional. El seguimiento incluyó entrevistas en consultorio, encuestas telefónicas estructuradas y actualización de historias clínicas. Se calificó la muerte como cardiovascular - cardíaca y no cardiaca - y no cardiovascular. Dicha calificación TABLA 1 Descripción de algunas características clínicas de la cohorte de seguimiento de 356 pacientes con evolución y tiempo de reperfusión conocidos que sobrevivieron al alta hospitalaria sometida a AP entre 1/1999 a 10/2002 Características N % Hombres 261 (73.3) Tabaquismo 195 (54.8) Diabetes 68 (19.1) Hipertensión arterial 213 (59.8) IM previo 29 (8.1) Topografía anterior 165 (46.3) Clase KK I 258 (72.5) Clase KK III y IV 26 (7.3) TABLA 2 Hallazgos angiográficos y datos del procedimiento en el vaso culpable en una cohorte de seguimiento de 356 pacientes con AP, tiempo de reperfusión y evolución conocida N % Lesión de 1 vaso 168 (47.2) Lesión C 51 (14.3) Stent 316 (88.8) Éxito angiográfico 339 (95.2) Flujo TIMI (91.3) 122

3 se realizó teniendo en cuenta la consulta de la base de datos de los certificados de defunción, de codificación (CIE 10) única (1 paciente - 1 código) de la Comisón Honoraria para la Salud Cardiovascular. En los pacientes no incluidos en dicho registro, se revisaron las historias clínicas institucionales y se realizó entrevista telefónica a familiares. Métodos estadísticos En INCI se dispone de una cohorte abierta de pacientes con AP desde enero de 1999, cuyos datos observacionales se han resumido en dos cortes estadísticos anteriores 13,14. En octubre de 2002, dicha cohorte se cerró con la finalidad del presente trabajo, terminándose de analizar la información en julio de Los tiempos de seguimiento en los pacientes sobrevivientes se establecieron entre la fecha de realización de la AP (reclutamiento), y la fecha del último contacto del paciente. En la determinación de la sobrevida de los pacientes se consideraron las frecuencias acumuladas y su probabilidad en el período a través de curvas de Kaplan- Meier con su correspondiente IC95%. La sobrevida de los pacientes fue analizada por estratos según el tiempo de reperfusión: menor o igual a 2 horas, de 2 a 6 horas y mayor de 6 horas. Las comparaciones se efectuaron a través del log - rank test (Mantel-Cox), con alfa Las medianas de seguimiento en meses para cada rango fueron: 58.1 (retardo 2 horas), 55.7 (>2-6 horas) y 54.7 (>6 horas). RESULTADOS Variables basales según tiempo de reperfusión Las variables clínicas y angiográficas se detallan en la Tabla 3. El grupo 2 horas fueron 137 (38.5%) pacientes, el grupo >2-6 horas 161 (45.2%) y el grupo > 6 horas 58 (16.3%). Los pacientes con consultas más tardías, superior a las 2 horas, fueron porcentualmente más añosos, más mujeres, mayor clase Killip III IV y mayor porcentaje de lesión tipo C. En estos grupos se obtuvieron menores porcentajes de flujo TIMI 3. Sobrevida según tiempo de reperfusión Se realizó seguimiento clínico a 356 pacientes. Al finalizar el seguimiento la tasa de sobrevida acumulada del grupo 2 horas fue 90.5% (124/137), la del grupo intermedio fue 80.7% (130/161) y del grupo mayor de 6 horas fue 79.3% (46/58). Considerando los grupos tardíos combinados (> 2 horas) la sobrevida fue 80.4%. Figura 1 - Curvas de sobrevida global (Kaplan - Meier) en una cohorte de 356 pacientes sometidos a AP estratificada según demora del tratamiento en rangos horarios. La Figura 1 muestra la curva de Kaplan Meier de probabilidad de sobrevida global estratificada, según tiempo de retardo al tratamiento en rangos horarios a TABLA 3 Características clínicas y angiográficas estratificadas por el tiempo de retardo al tratamiento de una cohorte de seguimiento de 356 pacientes con AP, con tiempo de reperfusión y evolución conocidas 2 > 2-6 > 6 Número Edad media ± 1ds 60 ± ± ± 13 Edad > 70 años 31 (22.6%) 55 (34.2%) 15 (25.9%) Sexo masculino 109 (79.6%) 112 (69.6%) 40 (69.0%) Infarto previo 11 (8.0%) 16 (9.9%) 2 (3.4%) Diabetes 25 (18.2% 34 (21.1%) 9 (15.5%) Clase Killip I 109 (79.6%) 107 (66.5%) 42 (72.4%) Clases Killip III-IV 8 (5.8%) 14 (8.7%) 4 (6.9%) IAM cara anterior 66 (48.2%) 69 (42.9%) 30 (51.7%) Lesión tipo C 17 (12.4%) 25 (15.5%) 9 (15.5%) Flujo TIMI (94.2%) 145 (90.1%) 51 (87.9%) 123

4 53 meses. Los pacientes con demora menor o igual a 2 horas tienen una sobrevida significativamente mayor (p=0.002) que aquellos con demoras superior a 2 horas. La probabilidad de sobrevida de los pacientes con demora al tratamiento 2 horas fue de 80%, la del grupo entre 2 y 6 horas fue de 54% y la del grupo > 6 horas fue de 55%. Causas de muerte Las causas de muerte se muestran en la Tabla 4. La causa cardiovascular fue responsable de la muerte de 36 (64.3%) pacientes. DISCUSIÓN El hallazgo más importante del presente estudio es que el tiempo de retardo al tratamiento con AP en los pacientes con IAM se asocia significativamente a una menor sobrevida, cuando éste es superior a dos horas desde el inicio de los síntomas. Así también se destaca que los pacientes con consultas más tardías y por lo tanto mayor retardo al tratamiento, fueron los pacientes de alto riesgo, añosos, mujeres, con falla cardíaca y con lesiones tipo C en los cuales se obtuvieron menor porcentaje de flujo distal TIMI 3. En nuestro Servicio, hemos realizado un estudio de análisis multivariado de regresión logística en el año , en el que se identificaron como predictores independientes de mortalidad a largo plazo, la edad (p=0.0001), diabetes (p=0.03), flujo TIMI <3 (p=0.02), clase III-IV de KK (p=0.008) y lesión tipo C (p=0.009). No se consideró, en el análisis multivariado, a la ventana de tiempo como variable, debido a que el 16.4% de la cohorte no tenía identificada con exactitud el tiempo de retardo al tratamiento. TABLA 4 Causas de muerte en una cohorte en seguimiento de 426 pacientes con AP Causa de muerte N (%) Cardiovascular 36 (64.3) Cardíaca 31 (55.4) Reinfarto 13 (23.2) Post op.crm 3 (5.4) Cardíaca no aclarada 15 (26.8) No Cardíaca* 5 (8.9) No cardiovascular** 8 (14.3) Sin diagnóstico 12 (21.4) Total de muertes 56 (100) *accidente vascular encefálico (4) y ruptura de aneurisma abdominal (1); **cáncer (3), sepsis (3), oclusión intestinal (1), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (1). Brodie et al. 10 estudiaron una población de 1352 pacientes consecutivos tratados con AP. Los subdividieron en 4 grupos, según el retardo al tratamiento, < 2 horas, 2-4 horas, 4-6 horas y a 6 horas, con seguimiento a largo plazo (5 ± 3.4 años). Encontraron al igual que en nuestro estudio que la sobrevida a largo plazo fue significativamente mayor en el grupo de reperfusión temprana (91.9%, en el grupo < 2 horas vs 84.7%, en los grupos tardíos combinados, p=0.03). La sobrevida de los tres grupos tardíos fue similar, sin diferencias significativas. También evaluaron la función ventricular izquierda (FEVI). En el grupo de reperfusión precoz, la FEVI fue significativamente mayor que en el grupo de reperfusión tardía combinado tanto en la evaluación aguda, en la tardía y en el porcentaje de mejoramiento de la FEVI a largo plazo (p=0.02, p=0.02 y p=0.007, respectivamente). En el trabajo realizado por De Luca et al. 16, que incluyó 1791 pacientes con AP, en el cual consideraron el tiempo isquémico como el período entre el inicio de los síntomas hasta la primer insuflación del balón, las variables que se asociaron con significación estadística a la demora al tratamiento fueron: edad mayor de 70 años (p<0.0001), sexo femenino (p=0.004), diabetes (p=0.002) y revascularización previa (p=0.035). Luego del ajuste por edad como variable continua, sexo, diabetes y revascularización previa, se observó un aumento del 7.5% en la mortalidad por cada 30 minutos de retardo (RR: 1.075; IC 95%: ; p=0.041). A diferencia de este estudio nuestros hallazgos no mostraron diferencia en la mortalidad entre los grupos con retardo al tratamiento superior a las 2 horas. Asimismo, Antoniucci et al. 17 demostraron asociación entre el tiempo de retardo al tratamiento y la mortalidad a 6 meses, en los pacientes de alto riesgo. El beneficio encontrado en este trabajo con respecto a la sobrevida en el grupo de reperfusión temprana es razonable asociarlo al tradicional concepto de rescate de miocardio en riesgo, con la consiguiente mejoría de la función ventricular y mayor sobrevida. Con respecto a los grupos de reperfusión tardía, en los cuales el rescate de miocardio no es tan efectivo, la presencia de la arteria culpable permeable aún tardíamente, resulta en un beneficio adicional previniendo la remodelación ventricular, promoviendo estabilidad eléctrica con reducción de arritmias ventriculares malignas, y aportando una fuente de flujo colateral a porciones de músculo viable en caso de que se ocluya otra arteria (hipótesis de arteria abierta) 18,19. Con respecto a las causas de muerte en el seguimiento, algo más de la mitad (55%) de ellas fueron de causa cardíaca, siendo el reinfarto responsable del 42% de dichas muertes. Resultados similares han sido reportados en otros estudios de sobrevida a largo plazo, ya sea en un registro de cohorte 20 donde la muerte cardíaca fue responsable del 51% de los casos, como en un estudio randomizado 21 donde la causa cardíaca fue responsable del 50% de las mismas. 124

5 CONCLUSIONES El resultado obtenido en el presente estudio apoya la fuerte implicancia pronóstica que tiene el tiempo de retardo al tratamiento en los pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con Angioplastia Primaria. La sobrevida a 5 años de estos pacientes fue significativamente superior en el grupo que recibió el tratamiento antes de las dos horas del inicio de los síntomas. Por lo tanto, es necesario promover la disminución del tiempo isquémico, no solo en la reperfusión farmacológica sino también en la Angioplastia Primaria. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell Infarto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986;1: ISIS-2 Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both or neither among cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. 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