Paper actual dels àcids biliars en el tractament de les malalties colestàsiques cròniques hepàtiques

Transcripción

1 Paper actual dels àcids biliars en el tractament de les malalties colestàsiques cròniques hepàtiques Albert Parés Unitat d Hepatologia, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd Universitat de Barcelona, Barcelona.

2 Àcids biliars

3 Teràpia amb àcids biliars ursodeoxicòlic obeticòlic norursodeoxicòlic

4 Mecanismes d acció de l àcid ursodeoxicòlic Hepatòcit Estimula la secreció Regulació transcripcional de les proteines transportadores Regulació post-transcripcional transportadors de membrana Activació I inactivació proteines de transport Efectes immunomoduladors Anti-apoptosi Colangiòcit Protecció efecte acids biliar hidrofòbics Estimulació secreció bicarbonat Ileòcit Inhibició competitiva dels transportadors d àcids biliars Monòcit Osteoblast Beuers et al Nat Clin Prac Gastre Hepato 2006

5 Hirschfield G, Gastroenterology 2010 Malalties colestàsiques cròniques

6 Malalties colestàsiques autoimmnunes Cirrosi biliar Colangitis esclerosant

7 Pares & Rodes Clin Liv Dis 2003 Cirrosi biliar primària

8 Tractament de la cirrosi biliar primària Fármacs immunomoduladors Azatioprina Cochicina Penicilamina Clorambucil Corticosteroides: prednisona, budesonida Ciclosporina Metotrexato Micofenolato Altres: Rifampicina, sulindac, antibióticos, silimarina, fibratos, talidomida, tamoxifeno, obeticólico OH Àcido ursodeoxicòlic OH COOH

9 Àcid ursodeoxicòlic a la cirrosi biliar primària Poupon et al, Gastroenterology 1997

10 Histological stage Portal inflammation Piecemeal necrosis Lobular necrosis Ductular proliferation Cholestasis Bile duct/portal tract mean score Canvis histològics a la cirrosi biliar primària tractada amb àcid ursodeoxicòlic * * UDCA Placebo ** * ** Parés et al. J Hepatol 2000

11 Canvis histològics després de dos anys de tractament amb àcid ursodeoxicòlic Poupon et al. J Hepatol 2003

12 Àcid ursodeoxicòlic a la cirrosi biliar primària p =0.01 p =0.001 Estadio I Estadio II AUDC No AUDC p =0.356 p =0.001 Estadio III Estadio IV

13 Àcid ursodeoxicòlic a la cirrosi biliar primària UDCA Control Peto OR Weight Peto OR n/n n/n (95%CI Fixed) % (95%CI Fixed) Poupon, /73 20/ ( ) Vuoristo, /30 5/ ( ) Kilmurry, /111 39/ ( ) Parés, /99 11/ ( ) Jorgensen, /89 42/ ( ) Papatheodoridis, /43 17/ ( ) Combes, /77 52/ ( ) Subtotal (95%CI) 160/ / ( ) Shi et al, Am J Gastro 2006 UDCA Control

14 Tractament prolongat amb àcid ursodeoxicòlic en la cirrosi biliar primària Parés et al. Gastroenterology 2006

15 Criteris bioquímics de resposta terapèutica a l àcid ursodeoxicòlic a la cirrosi biliar primària Criteri Temps avaluació Resposta bioquímica optima a l àcid ursodeoxicòlic a la cirrosi biliar primària Barcelona 1 any FA <1 x LSN i/o descens de FA > 40% Paris I 1 any FA < 3 x LSN o AST < 2 x LSN o bilirubina < 1mg/dL Rotterdam 1 any Nivell normal de bilirubina i/o albúmina Toronto 2 anys A FA <1.67 x LSN Paris II 1 any FA < 1.5 x LSN o AST <1.5 x LSN o bilirubina < 1mg/dL Beijing 6 mesos FA < 3 LSN, bilirubina augmentada, albúmina disminuïda Parés Clinical Liv Dis 2014

16 Tractament prolongat amb àcid ursodeoxicòlic en la cirrosi biliar primària Barcelona FA < 40% basal o normal Paris bilirrubina < 1.2 mg/dl, FA < 3 x N ALT < 2 x N Rotterdam Bilirrubina Normal Albúmina normal p=n.s. p=0.07 p=0.002 años años años

17 Actuarial probability for HCC Àcid ursodeoxicòlic i incidència d'hepatocarcinoma en la cirrosi biliar primària No UDCA UDCA p=0.008 years

18 Tractament de la cirrosi biliar primària amb bezafibrat Lens et al Liver Int 2014

19 Normalització de la fosfatasa alcalina amb bezafibrat Lens et al Liver Int 2014

20 Karlsen et al, Best Prac Clin Res Gastroenterol, 2010 Colangitis esclerosant primària

21 Tractament de la colangitis esclerosant primària amb àcid ursodeoxicòlic Autor año Dosis diaria pacientes Tipo estudio Mejoría síntomas Mejoría bioquímica Mejoría histología O Brien mg/kg 12 Abierto SI SI - Beuers mg/kg 6 DC, plac NO SI SI Stiehl mg 20 DC, plac NO SI SI De Maria mg 59 DC, plac - NO - Lindor mg/kg 105 DC, plac NO SI NO Van Hoostraten mg/kg 48 DC NO SI - Mitchell mg/kg 26 DC, plac NO SI SI Harnois mg/kg 30 Abierto - SI - Okolicsanyi mg/kg 86 DC, plac NO SI NO Olsson mg/kg 110 DC, plac NO SI - Lindor mg/kg 76 DC, plac NO NO -

22 Alta dosi de AUDC (20 mg / kg / dia) durant dos anys a la colangitis esclerosant primària Inflammatory grade Histological progression ERCP n cases p= n cases p= n cases p= worsening no change improvement worsening no change improvement worsening no change improvement UDCA Placebo Mitchell et al, Gastroenterology, 2001

23 Tractament de la colangitis esclerosant primària amb dosis altes d'àcid ursodeoxicòlic Olsson et al, Gastroenterology, 2005

24 Tractament de la colangitis esclerosant primària amb dosis molt altes d'àcid ursodeoxicòlic Lindor et al, Hepatology 2009

25 Tractament de la colangitis esclerosant primària amb dosis molt altes d'àcid ursodeoxicòlic Lindor et al. Hepatology 2009

26 Àcids biliars i malalties colestàsiques cròniques ursodeoxicòlic obeticòlic norursodeoxicòlic

27 Factors nuclears i transportadors biliars FXR FXR FXR FXR FXR Trauner M. Gastroenterology 2011

28 Lancet 2014 Àcid obeticòlic a la cirrosi biliar primària

29 Lancet 2014 Àcid obeticòlic a la cirrosi biliar primària

30 Àcids biliars i malalties colestàsiques cròniques ursodeoxicòlic obeticòlic norursodeoxicòlic

31 Àcid norursodeoxicòlic al ratolí Mdr2 / Transaminases Fosfatasa alcalina Hidroxiprolina fetge Flickert et al, Hepatology 2005

32 Sumari L àcid ursodeoxicòlic millora el patró bioquímic de la majoria de malalties colestàsiques cròniques i retarda la progressió histològica de la cirrosi biliar primària. En aquests pacients, la bona resposta bioquímica a l àcid ursodeoxicòlic, s associa a una probabilitat de supervivència comparable a la de la població estàndard. La resposta bioquímica discrimina els pacients que requereixen altres tractaments.

33 Sumari L eficàcia de l àcid ursodeoxicólic en la colangitis esclerosant primària és discutible en termes de supervivència, i dosis molt altes poden ser perjudicials. En la cirrosi biliar primària, l àcid obeticòlic s associa a un clar efecte beneficiós sobre la colèstasi, associat o no a l'àcid ursodeoxicòlic. L àcid norursodeoxicòlic té clars efectes favorables en el ratolí transgènic deficient de MDR2, i representa un potencial nou tractament a les malalties colestàsiques.