Cirrosis biliar primaria. Nuevas opciones de tratamiento

Transcripción

1 Cirrosis biliar primaria. Nuevas opciones de tratamiento Albert Parés Unidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd Universidad de Barcelona, Barcelona

2 Cirrosis biliar primaria

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4 x veces normal Historia natural de la cirrosis biliar primaria silente asintomática sintomática AMA +vo Fosfatasa alcalina años prurito fatiga A bilirrubina E

5 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis

6 Tratamiento de la cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Azatioprina Colchicina Penicilamina Clorambucilo Corticosteroides: prednisona, budesonida Ciclosporina Metotrexato Micofenolato Ácido Ursodeoxicólico COOH Otros: Rifampicina, sulindac, antiretrovirales, slimarina, fibratos, thlidomida, tamoxifeno, ácido obeticólico OH OH

7 Excelente respuesta bioquímica al AUDC en la CBP Respuesta 61% Respuesta subóptima 39% Parés et al Gastroenterology 2006

8 Criterios de respuesta bioquímica al AUDCa en la CBP Criteria Evaluation time Biochemical suboptimal response to UDCA Barcelona 1 year AP >1 x ULN and decrease in AP < 40% Paris I 1 year AP >3 x ULN or AST > 2 x ULN or bilirubin >1mg/dL Rotterdam 1 year Abnormal bilirubin and/or albumin Toronto 2 years AP >1.67 x ULN Paris II 1 year AP > 1.5 x ULN or AST >1.5 x ULN or bilirubin >1mg/dL Beijing 6 months ALP >3 ULN, increased bilirubin, decreased albumin

9 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis

10 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune Prednisolona Budesonida Rituximab Ustekinumab Otros anticuerpos monoclonales: Anti TNFa, adalinumab, abatecept.

11 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune Prednisolona Budesonida Rituximab Ustekinumab Otros anticuerpos monoclonales: Anti TNFa, adalinumab, abatecept.

12 Budesonide in primary biliary cirrhosis Author year n patients randomized duration outcomes Leuschner M yes 2 yrs LFT + histology Angulo P no 46 mo no effect Rautiainen H yes 3 yrs histology Rabahi N No, MFM + 3 yrs LFT + histology

13 Rautiainen et al Hepatology 2005 Budesonida en la cirrosis biliar primaria

14 Rautiainen et al Hepatology 2005 Budesonida en la cirrosis biliar primaria

15 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune Prednisolona Budesonida Rituximab Ustekinumab Otros anticuerpos monoclonales: Anti TNFa, adalinumab, abatecept.

16 Myers et al Am J Gastro 2013 Rituximab en la cirrosis biliar primaria

17 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune Prednisolona Budesonida Rituximab Ustekinumab Otros anticuerpos monoclonales: Anti TNFa, adalinumab, abatecept.

18 Hirschfield et al EASL 2014 Ustekinumab en la cirrosis biliar primaria

19 Tratamientos dirigidos a la respuesta inmune Prednisolona Budesonida Rituximab Ustekinumab Otros anticuerpos monoclonales: Anti TNFa, adalinumab, abatecept.

20 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis

21 Tratamientos dirigidos a la colestasis Fibratos Ácido obeticólico Otros: ASBT FGF19 recombinante Nor-UDCA.

22 Tratamientos dirigidos a la colestasis Fibratos Ácido obeticólico Otros: ASBT FGF19 recombinante Nor-UDCA.

23 Fibratos en la cirrosis biliar primaria Author Country Year Fibrate (mg) UDCA (mg) n months Outcomes Improvement Adverse events Bezafibrate Nakai Japan AP, ALT, ggt, IgM no Kurihara Japan AP, ALT, ggt, IgM no Kanda Japan AP no Akbar Japan AP, ALT, ggt, IgM, Chol no Kita R Japan AP, ggt no Hazzan Israel to 12 AP, ggt No Lens Spain /kg AP, ggt, ALT, Chol, TGR heartburn Honda Japan AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No Reig Spain /kg AP, ggt, ALT, Chol, TGR No Hosonuma Japan /jg AP, Mayo score Renal dysfunction Fenofibrate Ohira Japan to AP, ggt, IgM No Walter UK to to 4 AP, IgM No Liberopoulus Greece AP, ggt No Levy USA /kg AP, AST, IgM, IL-1, IL-6 Esophagitis, ALT increase

24 Lens et al Liver Int 2014 Fibratos en la cirrosis biliar primaria

25 Normalización de la fosfatasa alcalina con bezafibrato % 100 Bezafibrate 400 mg/d Alkaline Phosphatase Lens et al Liver Int 2014

26 Efectos a largo plazo del bezafibrato en la cirrosis biliar primaria Pacientes N= 48 Female 45 (94%) Age (years) 53.8 ± 1.5 UDCA (years) 9.1 ± 0.8 UDCA (mg/d) 958 ± 26 Bezafibrate therapy (months) 36.6 ± 2.1 Pruritus 17 (40 %) Jaundice 4 (8%)

27 Alkaline phosphatase (xunl) Fosfatasa alcalina (U x LAN) Cambios de la fosfatasa alcalina con bezafibrato Responders to therapy 10 9 Si 26 (54%) 10 9 No 22 (46%) basal final 0 basal final Reig et al EASL 2015

28 Reig et al EASL 2015 Responders Non responders N=26 n=22 Age (ys) 57.2 ± ± Histologic stage (I/II/III) 17/4/3 8/9/2 n.s. UDCA (ys) 9.4 ± ± 1.2 n.s. UDCA dose (mg/d) Long-term bezafibrate in PBC 973 ± ± 25 n.s. Bezafibrate (mo) 36.2 ± ± 3.0 n.s. Elastography(kPa) 6.9 ± ± Jaundice (%) 0 (0%) 4 (18%) 0.02 Pruritus (%) 5 (19%) 13 (65%) AP (UI/L) 524 ± ± 92 < AST (UI/L) 46 ± 4 80 ± ALT (UI/L) 57 ± 5 89 ± GT (UI/L) 209 ± ± Bilirubin (mg/dl) 0.6 ± ± Cholesterol (mg/dl) 248 ± ± Triglycerides (mg/dl) 110 ± ± 17 n.s. Albumin (g/l) 42.6 ± ± Prothrombin (sec) 12.4 ± ± 0.3 n.s.

29 Pruritus (%) Mejoría del prurito con bezafibrato Complete response No complete response Reig et al EASL 2015

30 Fibratos en la cirrosis biliar primaria Author Country Year Fibrate (mg) UDCA (mg) n months Outcomes Improvement Adverse events Bezafibrate Nakai Japan AP, ALT, ggt, IgM no Kurihara Japan AP, ALT, ggt, IgM no Kanda Japan AP no Akbar Japan AP, ALT, ggt, IgM, Chol no Kita R Japan AP, ggt no Hazzan Israel to 12 AP, ggt No Lens Spain /kg AP, ggt, ALT, Chol, TGR heartburn Honda Japan AP,gGT,ALT,Chol, TGR, IgM No Reig Spain /kg AP, ggt, ALT, Chol, TGR No Hosonuma Japan /jg AP, Mayo score Renal dysfunction Fenofibrate Ohira Japan to AP, ggt, IgM No Walter UK to to 4 AP, IgM No Liberopoulus Greece AP, ggt No Levy USA /kg AP, AST, IgM, IL-1, IL-6 Esophagitis, ALT increase

31 Ghonem et al Hepatology 2015 Mecanismos de acción de los fibratos en la colestasis

32 Ghonem et al Hepatology 2015 Mecanismos de acción de los fibratos en la colestasis

33 Tratamientos dirigidos a la colestasis Fibratos Ácido obeticólico Otros: ASBT FGF19 recombinante Nor-UDCA.

34 Vías metabólicas implicadas con el FXR FXR FXR FXR FXR Trauner M. Gastroenterology 2011 Trauner et al Gastroenterology 2011

35 Hirschfield et al Gastroenterology 2015 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria

36 Hirschfield et al Gastroenterology 2015 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria

37 Ácido obeticólico en la cirrosis biliar primaria P la c e b o U D C A (n = 7 3 ) T itra tio n O C A U D C A (n = 7 0 ) 1 0 m g O C A U D C A (n = 7 3 ) 8 0 P e rc e n t R e s p o n d e rs p < * * * * m o n th s 1 2 m o n th s *p< vs. placebo; p values obtained using Cochran-Mantel-Haenszel stratified by randomization strata factor Titration OCA group: 5 mg OCA for 6 months 10 mg OCA if well tolerated & ALP 1.67x ULN or bilirubin >ULN Pares et al EASL 2015

38 Tratamientos dirigidos a la colestasis Fibratos Ácido obeticólico Otros: ASBT FGF19 recombinante Nor-UDCA.

39 Mason et al et al APT 2008 Antiretrovirales en la cirrosis biliar primaria

40 Cirrosis biliar primaria Respuesta inmune Colestasis Fibrosis

41 Sumario Aproximadamente el 40% de los pacientes con CBP que reciben dosis estándar de AUDC tienen una respuesta subóptima, definida por diferentes pruebas bioquímicas simples. Estos criterios identifican los pacientes que requieren tratamientos adicionales. La información disponible hasta ahora es insuficiente, pero los efectos favorables de añadir budesonida y particularmente fibratos al AUDC son alentadores, y por lo tanto algo nuevo que ofrecer a los pacientes con la falta de respuesta óptima. El ácido obeticólico solo o combinado con AUDC se asocia con claros efectos bioquímicos favorables sobre la colestasis y la respuesta inflamatoria. Se están investigando terapias tales como anticuerpos monoclonales y agentes modificadores de la absorción y síntesis de ácidos biliares.

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