Estrogenos y Cancer de Mama. Dr. Kenneth Loáiciga Vega Congreso Climaterio Menopausia y Osteoporosis 2012

Transcripción

1 Estrogenos y Cancer de Mama Dr. Kenneth Loáiciga Vega Congreso Climaterio Menopausia y Osteoporosis

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3 El cáncer de mama es una enfermedad cada vez más frecuente. Casi todos tenemos un caso en nuestro entorno, lo que nos genera miedo. Miedo porque pensamos que es una lotería. 3

4 CANCER DE MAMA El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuente en la mujer Occidental y la principal causa de muerte por cáncer en la mujer en Europa,Estados Unidos, Australia y algunos países de América Latina. Se estima una incidencia de casos nuevos cada año en el mundo con alrededor de fallecimientos anuales. El cáncer mamario representa 31% de todos los cánceres de la mujer en el mundo. La incidencia está aumentando en América Latina y en otras regiones donde el riesgo es intermedio (Uruguay, Canadá, Brasil, Argentina, Puerto Rico y Colombia ) y bajo (Ecuador, Costa Rica y Perú). Análisis estadísticos recientes, son cinco los países donde la mortalidad anual por cada mujeres es mayor: Uruguay (46,4), Trinidad y Tobago (37,2), Canadá (35,1), Argentina (35,2) y Estados Unidos (34,9). 4 INC ; Institute National Cancer : 2010

5 2007 Incidencia de cancer mundial* 800,000 Casos nuevos 25% Pulmon 15% Mama 11% Colon y recto 6% Pancreas 5% Ovario 4% Non-Hodgkin lymphoma 4% Leucemia 2% Utero 2% Cerebro/ONS 2% Multiple myeloma 23% Otros ONS=Other nervous system. *Excludes basal and squamous Lacroix cell skin AZ cancers et al and in situ carcinomas except urinary bladder. OMS,

6 BREAST CANCER Worldwide incidence in females* Western Europe Eastern Europe Japan Australia/ New Zealand South Central Asia Northern Africa ARGENTINA Southern Africa Central America *Incidence per 100,000 population. North America Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

7 Factores de Riesgo Edad Historia familiar Antecedente personal de cancer de mama Incremento en la exposicion a estrogenos Menarca temprana Menopausia tardia Uso de THR o anticonceptivos Nuliparidad Primer embarazo despues de los 30 Dieta y estilos de vida(obesidad y consumo excesivo de alcohol) Exposición a radiacion antes de los 40 Cambios benignos o premalignos previos Carcinoma in situ Hiperplasia atipica Secuela de radioterapia Henderson IC. American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 2nd ed. 1995; Harris J, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997; Trichopoulos D, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;

8 Riesgo de cáncer de mama con la edad edad(años) Probabilidad de desarrollar cancer de mama en 10 años 0.05% (1 en 2044) 0.40% (1 en 249) 1.49% (1 en 67) 2.77% (1 en 36) 3.45% (1 en 29) 4.16% (1 en24) American Cancer Society, Surveillance Research, Breast Cancer Facts and Figures Disponível em: http// 8

9 Lacroix AZ et al 9

10 El rol de las hormonas en la patogénesis del cáncer de mama no se reduce a su administración exógena. 10

11 Los estrógenos endógenos tienen un papel preponderante en la génesis de este cáncer 11

12 Distintas situaciones dependientes del ambiente y los hábitos de vida pueden modificar el riesgo de cáncer de mama mediado por estrógenos endógenos. 12

13 METABOLITOS DE ESTRÓGENOS La exposición a estrógenos es un factor de riesgo mayor para cáncer de mama. Los estrógenos actúan en la etapa de promoción, progresión de la carcinogénesis mamaria y en la etapa de iniciación. El estradiol sintetizado en la glándula mamaria es mas importante que el plasmático en la carcinogénesis. 13

14 ESTRÓGENOS HIPÓTESIS GÉNESIS DE CA ASOCIADO A ESTRÓGENOS: proliferación= errores replicación ADN. de población de cel. blanco con mutaciones. Metabolitos 2 alfa hidroxiestrona y 16 alfahidroxiestrona 14

15 ESTRÓGENOS BIOSÍNTESIS: Los estrógenos esteroideos se forman a partir de la androstenediona y testosterona. METABOLITOS: 2 alfa hidroxiestrona y 16 alfahidroxiestrona DHEA 16 DHEA 16 OH androstenediona aromatasa Androstenediona aromatasa Estrona Estriol DHEA aromatasa Estradiol 15

16 La forma más fiel de cuantificar los metabolitos de estrógenos es por el método ELISA 16

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18 Los 2 alfa hidroxiestrona son inhibidores de la proliferación celular con acción antiestrogénica in vivo. Los 16 alfa hidroxyestrona estimulan la mitosis, de tal forma que si estos estrógenos se metabolizan en 2-alfahydroxyestrona pierden gran parte de su potencia estrogénica y con ello su capacidad proliferativa y eventualmente carcinogénica. 18

19 De esta forma, hay un conjunto de evidencias que sugieren que la forma de metabolizar los estrógenos está estrechamente relacionada al cáncer de mama. La actividad estrogénica de los distintos metabolitos es diferente y la actividad estrogénica más fuerte puede aumentar el riesgo de cáncer de mama, cáncer de endometrio y otros cánceres. 19

20 Un seguimiento a largo plazo de pacientes con más de 35 años (5.000 pacientes - 9,5 años de seguimiento promedio), pudo definir una asociación entre el perfil de metabolización de estrógenos (expresada como relación 2/16 alfa) y la aparición de cáncer de mama Meilahn EN, De Stavola B, Allen DS, Fentiman I, Bradlow HL, Sepkovic DW, et al. Do urinary oestrogen metabolites predict breast cancer? Guernsey III cohort follow-up. Br J Cancer 1998; 78:

21 Otro estudio Más de pacientes entre 35 y 64 años (5,5años de seguimiento) relacionó un cociente alto de 2/16 alfa con bajo riesgo de cáncer de mama Muti P, Bradlow HL, Micheli A, Krogh V, Freudenheim JL, Schunemann HJ, et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer: a prospective study of the 2:16alphahydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Epidemiology 2000; 11:

22 Estudios señalan un incremento de 50% de la vía 16 alfa hydroxyestrona en pacientes que padecen de cáncer de mama 22

23 Cómo es posible modificar la forma de metabolizar los estrógenos? 23

24 Diversos estudios buscan valorar si es posible modificar la forma de metabolización de los estrógenos mediante la dieta. Las líneas de investigación se refieren fundamentalmente a tres moléculas: indol 3 carbinol, derivados de la soya, y los lignanos (semillas ). 24

25 El cáncer de mama es un grave problema de salud pública mundial. No existen dudas de que con una misma carga genética hay una dependencia ambiental indiscutida. 25

26 En este contexto la implicancia de la dieta es una de las puntas de la madeja a investigar. Se ha difundido poco la relación entre las variantes en la síntesis y metabolización de los estrógenos con el cáncer de mama 26

27 Estrogeno Solo y Riesgo estudio WHI Incluye no solo los años del estudio sino 5 años luego de suspendido. Incluye más de mujeres histerectomizadas en edades de 50 a 79 años. 27

28 Resultados 23% reducción en el riesgo de cáncer de mama. Lacroix AZ et al JAMA 2011, 305:

29 Dupont y Page, utilizando 28 estudios desde 1972 que daban criterios de inclusión explícitos para la selección de pacientes, analizaron el riesgo de cáncer de mama para mujeres que habían usado estrógenos en algún momento. Sólo incluyeron estudios en los que el riesgo relativo (RR) de cáncer de mama asociado con TES se ajustaba para edad y otras variables de confusión. 29

30 . El RR combinado de todos los estudios fue Hubo una gran variabilidad en las estimaciones de RR entre estudios, y los intervalos de confianza para el 95% en siete de los estudios no incluían al RR combinado. Dupont y Page sugirieron que esta variación fue causada por el uso de diferentes tipos de TES utilizadas, o por otros factores distintos a la TES. 30

31 Grady y cols. incluyeron 39 estudios epidemiológicos en su metaanálisis. Publicaron que no se detectó aumento de riesgo de cáncer de mama en mujeres que alguna vez habían utilizado TES, con un RR global de

32 En un meta-análisis de 12 estudios en mujeres postmenopáusicas, Armstrong publicó un RR global estimado para cáncer de mama inferior a la unidad (0.99). 32

33 Colditz y cols incluyeron 31 estudios en su análisis e informaron de la ausencia de riesgo significativo de cáncer de mama (RR 1.02) en mujeres que habían usado estrógenos en algún momento 33

34 En un análisis de 16 estudios casocontrol, publicados entre 1976 y 1989, Steinberg y cols informaron de ausencia de aumento de riesgo de cáncer de mama (RR 1.0) en mujeres que habían usado estrógenos en algún momento, cualquiera que hubiese sido el tipo de su menopausia. 34

35 Schairer y cols realizaron un estudio prospectivo de participantes del Breast cáncer Detection Demonstration Project e informaron de un RR de cáncer de mama de 1.0 (IC 95% ) para las que usaron TES comparadas con las que nunca usaron hormonas; esta falta de asociación se mantuvo cuando se tuvo en cuenta la duración de la TES. 35

36 En un estudio caso-control reciente sobre 537 mujeres con cáncer de mama primario y 492 controles, las mujeres que en algún momento usaron TES no presentaban riesgo aumentado (RR 0.9, I.C. 95% ). 36

37 Asimismo, no se detectó asociación entre riesgo de cáncer mamario y uso a largo plazo (20 años) de TES (RR 1.0; I.C. 95% ). Esto fue así también para las usuarias actuales. Ni el tipo de estrógeno, ni la dosis de estrógenos conjugados (= ó > mg/día) elevaron el riesgo de cáncer de mama (RR 1.0 para cada medida). Lacroix AZ et al 37

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39 Ca de mama 2 grupos, basados en la presencia de RE RE (-) HER 2 Basal Normal RE (+) Luminal A Luminal B Luminal C

40 Before I came here I was confused about this subject. Having listened to your lecture, I am still confused -but a higher level Enrico Fermi 40