María Verónica Pereira Díaz Servicio de Oncología Médica Hospital Clinic. Barcelona

Transcripción

1 Perfil molecular de tejido de pacientes con adenocarcinoma de próstata localizado de alto riesgo tratados con docetaxel (D) y bloqueo androgénico completo (BAC) previo a prostatectomía radical. María Verónica Pereira Díaz Servicio de Oncología Médica Hospital Clinic. Barcelona

2 Marco teórico El docetaxel es un tratamiento estándar del cáncer de próstata resistente a la castración diseminado. Se desconocen factores moleculares predictivos de respuesta que permitan seleccionar pacientes para diferentes alternativas de tratamiento (p.o. hormonoterapia) o desarrollar tratamientos específicos para revertir la resistencia.

3 Antecedentes En un trabajo previo en modelos in vitro de células de CPRC resistentes al docetaxel hemos identificado un perfil de expresión de genes asociado a resistencia al mismo. 1 DU-145 DU-145R docetaxel PC3 PC3R Marin-Aguilera M et al Mol Cancer Ther 2012 Sistema NFkB y EMT

4 Hipótesis: 1. Células residuales tras tratamiento neoadyuvante (BAC+D) en piezas de prostatectomía podría ser una población enriquecida de células resistentes. 2. Su análisis molecular podría ayudar a identificar mecanismos resistencia Citorreducción previa a QT/RDT ra-d ra-d ra-d ra-d Tratamiento sistémico: disminuye el riesgo de metástasis Enfermedad residual

5 Objetivos 1- Estudiar la expresión de genes potencialmente implicados en resistencia a la quimioterapia según modelo in vitro previo, ahora en pacientes de CPLAR tratados con BAC + D dentro de un EC Fase II 1 2- Comparar dichos resultados con un grupo de pacientes no tratados. 1 Mellado et al. Br J Cancer 2009

6 Validación de perfil molecular en muestras de cáncer de próstata localmente avanzado de alto riesgo CPLAR resistentes a docetaxel (D) Modelo in vitro 93 genes resistentes al D* Muestras de prostatectomía radical de pacientes con CPLAR *Taqman low-density arrays Tratamiento neoadyvante con D+BAC 1 Prostatectomía radical 1 Mellado et al. Br J Cancer 2009 Marin-Aguilera et al. Remitido a publicación, 2013

7 Resultados I Total Median age All N A Control 36 64,5 Biochemical relapse No Yes All 46% 53% NA 39% 60% Control 52% 47% Clinical stage Gleason score Median PSA (ng/ml) T1 T2 T3 < ,7% 51,6% 18,8% 15,6% 60,9% 17,2% 6,3% 8,7 14,3% 53,6% 32,1% 7,1% 53,6% 28,6% 10,7% 12,2 41,7% 50% 8,3% 22,2% 66,7% 8,3% 2,8% 8,2 Median biochemical Relapse free survival (months) Clinical relapse No Yes 31,7 90% 9,4% 29,3 78,6% 21,4% 34,1 100% PSA (ng/ml) Postop RDT < 20 > 20 No Yes 87,5% 12,5% 58,3% 40% 71,4% 28,6% 54,2% 41,7% 100% 0% 61,1% 38,9% Median Clinical relapse free survival (months) Follow up Marin-Aguilera et al. Remitido a publicación, 2013

8 Resultados II Neoadyuvancia 63: 67,7% 36 no tto NA 93 genes CPLHR 28 AD +D 53 genes sobreexpresados NFkB (NFkB1, REL,RELA) AR EMT (ZEB1, VIM,CDH2, TGFBR3) 10 genes infraexpresados NDRG1 EPCAM ESRP1 ST14 N Genes cpfs bpfs N 7 12 Marin-Aguilera et al. Remitido a publicación, 2013

9 La sobrexpresión de AR de genes implicados en EMT y NFkB se correlaciona con una mayor agresividad clínica

10 Conclusiones 1. Alteraciones moleculares asociadas a resistencia al D en modelos in vitro de CPRC están presentes en las células residuales en piezas de prostatectomía tras tratamiento neoadyuvante con D y BAC. 2. Células residuales presentan sobreexpresión de genes relacionados con el AR, el sistema NFkB y transición epitelio mesénquima, lo que sugiere su implicación en la resistencia al tratamiento. 3. La sobreexpresión de RA, el sistema NFkB y EMT se correlaciona con una evolución clínica más agresiva

11 Medical Oncology Department and Laboratory of traslational Oncology. IDIBAPS. Hospital Clinic Mercedes Marin-Aguilera Jordi Codony-Servat Oscar Reig Pere Gascón Begoña Mellado Elvira Buxó María Verónica Pereira Gemma Carrera Althia Michael Donovan Pere Puig Nadina Erill Hospital Plató Gemma Carrera ICO Badalona Albert Font Parc Taulí Sabadell Enrique Gallardo Pathology Department Pedro L Fernández Bioinformatics Platform Department Juanjo J Lozano Urology Department M José Ribal Antonio Alcaraz Lourdes Mengual