Implicaciones pronósticas de la expresión de la familia mir-200 en el cáncer de mama tratado con quimioterapia neoadyuvante

Transcripción

1 CO-21 Implicaciones pronósticas de la expresión de la familia mir-200 en el cáncer de mama tratado con quimioterapia neoadyuvante Ginés Luengo Gil 1, David Hardisson 2, Asunción Chaves Benito 3, Enrique González Billalabeitia 1, Rocío González-Conejero Hilla 1, Gloria Soler Sánchez 1, Sergio Pérez Henarejos 1, Teresa García García 1, Cristina Rodríguez-Antona 4, Francisco Ayala de la Peña Servicio de Hematología y Oncología Médica, HGU Morales Meseguer, Murcia. 2 - Servicio de Anatomía Patológica HGU La Paz, Madrid. 3 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid. 4 Servicio de Anatomía Patológica, HGU Morales Meseguer, Murcia.

2 MicroRNA Los micrornas son pequeños RNAs no codificantes encargados de la regulación negativa de la expresión génica Unión y decaimiento del mrna Ruta canónica de transcripción y traducción de proteínas Bloqueo traduccional 1

3 FAMILIA DE MIR clústers localizados en los cromosomas 1 y 12 que dan lugar a 5 micrornas maduros Implicados por múltiples mecanismos en la resistencia al tratamiento vía regulación de la transición epitelio-mesénquima por ZEB1/ZEB2 y por otros mecanismos como son angiogénesis, apoptosis, ciclo celular Cochrane, J Oncol 2010 Cochrane, Mol Cancer Ther 2009 Korpal, Nat Medicine 2011 Gravgaard, Breast Can Res Treat

4 FAMILIA DE MIR-200 EN EL CÁNCER DE MAMA Datos discordantes sobre su papel en cáncer de mama La sobreexpresión ha sido asociada con riesgo incrementado de metástasis en cáncer de mama promoviendo colonización metastásica en modelo murino y con menor SLRE Korpal, Nat Medicine 2011 Castilla, PLoS One

5 OBJETIVOS Y MÉTODOS - Objetivo Determinar el impacto de la expresión de los micrornas de la familia de mir-200 en el pronóstico del cáncer de mama tratado con quimioterapia neoadyuvante (supervivencia libre de enfermedad local y a distancia, supervivencia global). - Pacientes y tratamiento Estudio retrospectivo en serie clínica (N=121) de pacientes con cáncer de mama tratadas de forma homogénea con quimioterapia preoperatoria (antraciclinas seguidas de docetaxel (80%)). Mediana de seguimiento: 5 años. - Datos clínicos y evaluación de respuesta Recogida de datos clinicopatológicos prequimioterapia, tipo y dosis de tratamiento preoperatorio, datos de cirugía y seguimiento. -Estudio de la expresión génica Determinación de los niveles de expresión relativa (método del 2 -ΔΔCt ) en RNA extraído de muestras de tejido del tumor primario FFPE preqt (biopsia con aguja gruesa) por RT-qPCR utilizando sondas comerciales (U6 snrna como normalizador endógeno). Comparación por fenotipos y estudio del valor pronóstico por cuartiles de expresión. -Análisis estadístico Utilizando el programa SPSS Para la comparación de los niveles de expresión entre dos grupos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney y para grupos mútiples la prueba H de Kruskal-Wallis. SLE y SG se analizaron utilizando curvas Kaplan-Meier y modelos de regresión de Cox. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos para valores de p<0,05. 4

6 RESULTADOS I Descripción de la serie clínica Respuesta completa patológica, N (%) No RCp 100 (82,6) RCp 21 (17,4) Análisis multivariante características clínicoanatomopatológicas y RCp Variable p OR IC 95% Inferior-superior Grado histológico 0,075 3,49 0,88 13,81 Fenotipo tumoral 0,006 1,87 1,19-2,93 5

7 Fenotipo tumoral RESULTADOS II Estudio fenotípico. Estudio de la relación de la expresión de mir-200 con las variables clínicas (N=96). mir-200c p=ns mir-429 p=ns mir-141 p=ns HS HS-Her2+ Her2+ Triple - HS HS-Her2+ Her2+ Triple - HS HS-Her2+ Her2+ Triple - Variable mir-200c mir-429 mir-141 p=ns Grado Estadio ct1-2 ct3-4 cn cn0-1 cn2-3 Menopausia Sí No 0,367 0,619 0,103 0,150 0,192 0,064 0,022 0,748 0,838 0,847 0,170 0,973 6

8 RESULTADOS III Análisis de supervivencia Log-Rank mir-200c (p50) mir-429 (P50) SLE 0,045 0,014 0,086 SG 0,346 0,173 0,006 mir-141 (P25) Multivariante HR IC 95% p cn2-3 2,665 1,096-6,480 0,031 RCp 0,147 0,019-1,122 0,065 mir-200c (>P50) 2,335 0,896-6,085 0,083 Multivariante HR IC 95% p cn2-3 2,870 1,17-7,00 0,021 RCp 0,141 0,018-1,08 0,060 mir-429 (>P50) 3,195 1,16-8,81 0,025 Multivariante HR IC 95% p cn2-3 3,462 1,176-10,190 0,024 mir-141 (<P25) 3,977 1,280-12,354 0,017 7

9 CONCLUSIONES Los microrna de la familia de mir-200 podrían servir como marcadores pronósticos (independientes de fenotipo y de respuesta) en el CM tratado con quimioterapia neoadyuvante. - Los niveles de expresión de la familia mir-200 pre-tratamiento: - Son independientes del fenotipo de la neoplasia - No parecen tener impacto en la sensibilidad a la QT - Tienen valor pronóstico en el CM tratado con QTn: - La expresión alta en el tumor de mir-200c se asoció a una menor SLE, no confirmada en el análisis multivariante - La expresión elevada de mir-429 se asoció de forma independiente a una menor SLE - La baja expresión de mir-141 fue un factor pronóstico independiente negativo para la SG 8

10 AGRADECIMIENTOS Equipo investigador y Servicios Médicos implicados. EQUIPO INVESTIGADOR SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA Sº de Hematología y Oncología Médica HGU Morales Meseguer (Murcia) Francisco Ayala de la Peña Rocío González-Conejero Hilla Lorena Velázquez Gloria Soler Sánchez Teresa García García Enrique González Billalabeitia Sergio Pérez Henarejos Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (Madrid) Cristina Rodríguez-Antona Sº de Anatomía Patológica HGU La Paz (Madrid) David Hardisson Sº de Anatomía Patológica HGU Morales Meseguer (Murcia) Asunción Chaves Benito