Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

Transcripción

1 Eduardo Martínez de Dueñas Hospital Provincial de Castellón

2 Índice Heterogeneidad inter-tumoral Heterogeneidad intra-tumoral Origen de la heterogeneidad tumoral Implicaciones clínicas

3 A. Heterogeneidad inter-tumoral Entre pacientes: Subtipos B. Heterogeneidad intra-tumoral Dentro del tumor: Subclones Espacial Temporal Marusyk et al, Nature Rev Cancer 2012

4 Heterogeneidad inter-tumoral S

5 La clasificación de tumores de mama de la OMS distingue >30 tipos morfológicos

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8 Basal-like 1 Basal-like 2 Inmunomodulador Mesenquimal-like Mesenquimal Stem-like Luminal-AR Lehman et al, JCI 2012

9 The Cancer Genome Atlas Network, Nature 2012

10 Heterogeneidad intra-tumoral S

11 Laboratorios locales Laboratorio Central 35% 28% 21% 13% 16% 3% CAUSAS: Artefactos técnicos (falsos + y/o falsos -) Heterogeneidad intra-tumoral Cambios biológicos del tumor E. Martínez et al, Breast Cancer Res Treat 2014

12 PRIMARIO PRIMARIO Laboratorios locales Laboratorio Central METÁSTASIS METÁSTASIS RH+ / HER2- HER2+ Triple Negativo RH+ / HER2- HER2+ Triple Negativo RH+ / HER RH+ / HER HER HER Triple Negativo Triple Negativo En 36 pacientes (26%) cambió el subtipo En 11 de ellos (11/36, 31%) se modificó el tratamiento planeado En 16 pacientes (10%) cambió el subtipo E. Martínez et al, BCRT 2014

13 Secuenciación exómica dirigida de 202 genes en 61 parejas Todos los tumores tenían 1 alteración genómica Mediana de 11 mutaciones en el primario y 9 en metástasis Alteraciones potencialmente actuables Las mutaciones y CNA eran menos frecuentes en RH-/HER2+, tanto en los primarios como en las metástasis 41% discordancias en mutaciones Las discordancias no diferían con el cambio de subtipo (p=0,31) 83% discordancias CNA Las discordancias CNA eran más frecuentes cuando el subtipo IHQ cambiaba (p<0,0001) AM González-Angulo et al, SABCS 2014: PD3-6

14 Fearon & Vogelstein. Cell 1990 Diversidad clonal

15 Heterogeneidad genómica Composición clonal de los tumores (Análisis array CGH) Clasificaban 20 tumores de mama en 9 tumores monogenómicos y 11 tumores poli-genómicos (con diferentes subclones) Los tumores heterogéneos se componen de tan solo unas pocas subpoblaciones principales, que pueden estar anatómicamente separadas o entremezcladas Navin et al, Genome Res 2010

16 Heterogeneidad genómica Composición clonal de los tumores (SNS secuenciación de un único núcleo) Navin et al, Nature 2011

17 Los tumores pueden ser impulsados por un subclon que no es el mejor, pero que promueve el crecimiento del resto de subclones induciendo cambios en el microambiente El subclon impulsor puede ser superado por subclones con mayor capacidad proliferativa, colapsando el tumor Subclones minoritarios pueden ser funcionalmente los más letales Marusyk et al, Nature 2014

18 Se identificaron cientos de mutaciones subclonales y de novo de muy baja frecuencia (presentes en <10% cél. tumorales), sobretodo en TNBC Estas raras mutaciones desempeñan un importante papel en diversificar los fenotipos de las cél. tumorales, permitiéndoles sobrevivir a tratº QT Estos datos sugieren que muchas de las mutaciones que confieren resistencia a los tratamientos oncológicos ya existían previamente en unas pocas células del tumor Wang et al, Nature 2014

19 Los reordenamientos cromosómicos aparecen de forma súbita y precoz, permaneciendo muy estables a lo largo de la expansión del tumor Las mutaciones puntuales aparecen gradualmente, generando una amplia diversidad clonal. Wang et al, Nature 2014

20 Origen de la heterogeneidad tumoral S

21 Los tumores luminales A/B y los basal-like probablemente surgen de la transformación de una célula-de-origen progenitora luminal Los tumores metaplásicos y claudin-low procederían de una célula madre (MaSC o de una ME-SC unipotente) El origen de los tumores HER2-Enriched sigue siendo desconocido Skibinski & Kuperwasser, Oncogene 2015

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23 Implicaciones clínicas S

24 Heterogeneidad inter-tumoral Mejorar la identificación de los distintos subtipos tumorales en la práctica clínica Se descarta la estrategia one-size-fits-all Tratamientos dirigidos y personalizados Heterogeneidad intra-tumoral Biomarcadores pronósticos predictivos para la estratificación de pacientes Coexistencia de múltiples subclones el tratamiento dirigido al clon dominante podría no ser efectivo para el conjunto del tumor Diseño de tratamientos óptimos e indivizualizados Necesitamos modelos animales experimentales (generación de xenoinjertos murinos individualizados para seleccionar el trat.)

25 Necesidad de captar la heterogeneidad espacial Necesidad de definir el fenotipo de la recaída Biopsias en diferentes áreas geográficas? Re-biopsia de la recaída Evolución molecular de la enfermedad Biopsias tumorales seriadas? Biopsias líquidas? Identificación de los drivers Secuenciación de alto rendimiento Secuenciación masiva en célula única?

26 Desarrollo de terapias combinadas Explotación de mutaciones pasajeras Erradicación del clon letal Terapias adaptativas Terapias dirigidas contra el microambiente

27 Zardavas et al, Br J Cancer 2014

28 La heterogeneidad tumoral está causada por la acumulación de diferencias genómicas (e interacción con el microambiente) Las complejas interacciones entre subclones condicionan el crecimiento del tumor Subclones minoritarios pueden ser claves para el tumor La heterogeneidad tumoral limita la capacidad diagnóstica de las técnicas actuales (biopsia única en un momento único) Biopsias líquidas seriadas y técnicas ultra-sensibles podrían captan la heterogeneidad en tiempo real (aparición clones resistentes) Es la causa principal de resistencia adquirida a los tratamientos Futuro: La secuenciación masiva en célula-única supone un medio de explorar la heterogeneidad genética intra-tumoral

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