Actualización Médica Periódica Número Diciembre 2009

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1 Actualización Médica Periódica Número Diciembre 2009 ARTICULO DEL MES Dr. José Agustín Arguedas Quesada ASPIRINA PARA LA PREVENCIÓN PRIMARIA DE LOS EVENTOS CARDIOVASCULARES EN LAS PERSONAS CON DIABETES: META-ANÁLISIS DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS Referencia bibliográfica D e Berardis G, Sacco M, Strippoli GFM, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b4531. Objetivo del artículo Evaluar los beneficios y los daños asociados al uso de dosis bajas de aspirina en los pacientes diabéticos sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida Características del estudio Meta-análisis de estudios clínicos controlados y aleatorizados, ciegos o abiertos, que han comparado el uso de aspirina con un grupo control (placebo o no tratamiento) para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en los pacientes diabéticos. Los principales eventos a evaluar eran mortalidad total, muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebro vascular no fatal. La seguridad se evaluó mediante la incidencia de cualquier sangrado, sangrado gastrointestinal, cáncer, abandono del tratamiento por cualquier causa, y proporción de los pacientes perdidos durante el seguimiento, Se usaron varios criterios para establecer la calidad de los estudios AM 1

2 Resultados y conclusiones Luego de una extensa búsqueda, 6 estudios, para un total de pacientes diabéticos, cumplieron con los criterios de inclusión. Uno de ellos sólo incluyó hombres (Physicians Health Study), y otro sólo mujeres (Women s Health Study). Cuatro de ellos fueron controlados con placebo y a doble ciego, pero en todos los casos la adjudicación de los eventos la realizó un comité ciego a la terapia asignada. La dosis de aspirina varió desde 100 mg cada 2 días, hasta 650 mg diarios. El seguimiento fue de 3.6 a 10.1 años, y la tasa de cumplimiento con la terapia varió entre 50% y 92%. De acuerdo con los estándares actuales, la calidad de algunos de los estudios fue subóptima. Los principales resultados se enumeran en los cuadros 1 y 2, y se resumen a continuación: - No se encontró reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares con aspirina en comparación con placebo - No hubo disminución significativa en el riesgo de infarto de miocardio con el uso de aspirina. La heterogeneidad fue moderada, debido a los resultados de los estudios Women s Health Study y Physicians Health Study. - No se encontró reducción significativa en el riesgo de accidente vascular cerebral con el uso de aspirina. La heterogeneidad fue moderada, debido a los resultados del Women s Health Study - No se encontró reducción significativa en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares con el uso de aspirina. La heterogeneidad fue moderada, debido en parte a los resultados del estudio Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD). - No se encontró reducción significativa en la mortalidad total con el uso de aspirina. - No hubo aumento significativa en el riesgo de cualquier sangrado, sangrado gastrointestinal, síntomas gastrointestinales ni cáncer con el uso de aspirina en comparación con placebo o no tratamiento. - El análisis de subgrupos permitió explorar varias posibles fuentes de heterogeneidad. El riesgo de un accidente vascular cerebral fue significativamente menor cuando la dosis de aspirina fue menor de 100 mg diarios y en los estudios de más de 5 años de duración; el apego al tratamiento tuvo también un significativo efecto modificador - La aspirina redujo significativamente el riesgo de infarto de miocardio en los hombres, pero no en las mujeres Los autores concluyeron que persiste sin demostrarse un claro beneficio con el uso de aspirina para la prevención primaria de los eventos cardiovasculares mayores en las personas con diabetes, y que el sexo puede ser un importante factor modificador del efecto. Finalmente, debido a que los datos son incompletos, se requiere explorar más la toxicidad asociada a esa estrategia AM 2

3 Cuadro nº 1 Principales resultados de eficacia del meta-análisis Evento Número de Participantes Riesgo relativo P estudios (IC 95%) Eventos cardiovasculares ( ) 0.06 mayores Infarto de miocardio ( ) 0.37 Accidente vascular cerebral ( ) 0.25 Mortalidad por causas ( ) 0.68 cardiovasculares Mortalidad total ( ) 0.22 Cuadro nº 2 Principales resultados de seguridad del meta-análisis Evento Número de estudios Participantes Riesgo relativo (IC 95%) Cualquier sangrado ( ) Sangrado gastrointestinal ( ) Síntomas ( ) gastrointestinales Cáncer ( ) Comentario Varias publicaciones aparecidas en los últimos años, de alta calidad metodológica, han cuestionado la conveniencia de usar aspirina como prevención primaria, debido, entre otras cosas, a que la magnitud en la reducción de los eventos cardiovasculares ha sido discreta, y no compensa por el aumento en las complicaciones hemorrágicas serias que ocasiona. Además, la idea tradicional de seleccionar a los pacientes candidatos para la prevención con aspirina basados en la presencia de factores de riesgo para sufrir un evento adverso cardiovascular está limitada porque se ha detectado que muchos de esos pacientes son los mismos que tienen también factores que los califican como de riesgo elevado para sufrir complicaciones gastrointestinales. La situación ha sido un tanto distinta en los diabéticos, ya que amparados en los datos epidemiológicos que los designan como un grupo de alto riesgo cardiovascular, se ha popularizado ampliamente la práctica de extrapolar a ellos algunas estrategias de prevención que han demostrado ser eficaces en los casos de prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Bajo esa perspectiva, todas las guías de manejo clínico publicadas en los años recientes han incluido la recomendación de usar dosis bajas de aspirina para la prevención primaria de los pacientes diabéticos. Sin embargo, los resultados de este meta-análisis, el más grande realizado hasta ahora para evaluar esta condición específicamente en los diabéticos, indica que no existen evidencias provenientes de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que demuestren beneficios, en términos de reducción de la morbilidad y la mortalidad, asociados al uso de aspirina como prevención primaria en este grupo de la población AM 3

4 El único parámetro que estuvo cerca de alcanzar significancia estadística fue la combinación de eventos cardiovasculares mayores. No obstante, si se analiza en términos absolutos, aún en esa condición el potencial beneficio sería cuantitativamente pequeño (1.2% de reducción del riesgo absoluto). La reducción detectada en el riesgo de infarto de miocardio en los hombres debe analizarse con suma cautela, por tratarse de un estudio de subgrupos y por el número de evaluaciones realizadas, factores ambos que aumentan la posibilidad de detectar significancia estadística en un hecho que en realidad no existe. El análisis de riesgos y beneficios se dificulta todavía más porque las complicaciones por sangrado mostraron en este meta-análisis una clara tendencia a aumentar con el uso de aspirina, pero sin alcanzar significancia estadística, posiblemente debido a la baja frecuencia de esos eventos y a la ausencia de los datos respectivos en varios de los estudios incluidos en el meta-análisis. Aunque ese déficit de información impide analizar con precisión los pros y los contras del uso de aspirina como prevención primaria en los diabéticos, la ausencia de beneficios significativos haría muy difícil justificar cualquier posible aumento de las complicaciones. Se desconocen las razones de por qué el supuesto beneficio de la aspirina en los diabéticos es menor de lo previsto. Se ha planteado que los mecanismos fisiopatológicos responsables del aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos puede ser diferente en los diabéticos y en los pacientes en prevención secundaria. Por lo tanto, si el trasfondo fisiopatológico y celular es diferente, las estrategias terapéuticas pueden tener un impacto distinto. En ese mismo sentido, también es importante señalar que la prevención primaria abarca a sujetos de características y condiciones muy variadas. Esa heterogeneidad es todavía mayor si se trata de individuos con diabetes mellitus, que pueden tener marcadas diferencias en aspectos tan importantes como el control metabólico, la resistencia a la insulina, la duración de la enfermedad, y, por lo tanto, el grado de enfermedad cardiovascular subclínica. Posiblemente lo más importante de este estudio es que una vez más se ha cuestionado la solidez de algunas recomendaciones de manejo práctico ampliamente usadas en la medicina clínica, por no contar con suficientes evidencias científicamente sólidas, que las respalden. La única manera de resolver esa incertidumbre será obteniendo mayor información a partir de ensayos clínicos adecuadamente diseñados y elaborados. Es, por lo tanto, una invitación a cuestionarse y a seguir investigando, y no simplemente aceptar como verdades absolutas muchos conceptos tradicionales que no tienen por qué ser necesariamente ciertos. Bibliografía complementaria 1. Antithrombotic Trialist s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: Antithrombotic Trialist s (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. Lancet 2009;373: AM 4

5 3. Belch J, MacCuish A, Campbell I, et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPAPAD) trial: factorial randomized placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 2008;337:a Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295: Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. American Heart Association; American Diabetes Association. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007;115: Haynes, R., Bowman, L., Armitage, J. Aspirin for primary prevention of vascular disease in people with diabetes. BMJ 2009;339: b4596-b Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T, et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) Trail Investigators. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2008;300: Ridker PM, Cook NR, Lee IM, et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Eng J Med 2005;352: Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28: Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC, et al. Primary prevention of cardiovascular events with lowdose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care 2003;26: Palabras claves cardiología endocrinología farmacología aspirina antitrombótico antiagregante antiplaquetario diabetes infarto aterosclerosis cardiopatía isquémica enfermedad coronaria prevención cardiología endocrinología neurología Autoevaluación 1- En este meta-análisis, el uso de dosis bajas de aspirina en los pacientes diabéticos: a. Redujo la mortalidad total b. Redujo la mortalidad por causas cardiovasculares c. Redujo la mortalidad por causas no cardiovasculares 2- Con respecto a la prevención de infarto de miocardio, el meta-análisis mostró: a. Que aspirina redujo la incidencia en todos los pacientes diabéticos b. Que aspirina redujo la incidencia en el análisis de subgrupos en los hombres c. Que aspirina redujo la incidencia en el análisis de subgrupos en las mujeres AM 5

6 3- Con respecto a la prevención de accidente vascular cerebral, el meta-análisis mostró: a. Que aspirina redujo la incidencia en todos los pacientes diabéticos b. Que aspirina redujo la incidencia en el análisis de subgrupos en los hombres c. Que aspirina redujo la incidencia en el análisis de subgrupos en las mujeres 4- En este meta-análisis se detectó que: a. Aspirina redujo la incidencia de cáncer b. Los beneficios justifican cualquier aumento en el riesgo de sangrado asociado al uso de aspirina c. Hubo una tendencia hacia el aumento de las complicaciones por hemorragia, que no alcanzó significancia estadística d. Aspirina aumentó el riesgo de cáncer 5- En la actualidad existen evidencias que justifican el uso de dosis bajas de aspirina en: a. La prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica b. La prevención cardiovascular primaria en todos los pacientes con diabetes c. La prevención cardiovascular primaria en todos los pacientes que tengan algún factor de riesgo cardiovascular mayor e. Sólo a y b son correctas Respuestas correctas 1- e 2- b 3- e 4- c 5- a AM 6