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1 Índice RELACIÓN DE AUTORES PRÓLOGO DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA PARTE I ASPECTOS FISIOLÓGICOS APLICADOS A LA BIOFARMACIA Y A LA FARMACOCINÉTICA 1. FUNDAMENTOS DE LA BIOFARMACIA Y LA FARMACOCINÉTICA Introducción Conceptos básicos en biofarmacia Conceptos básicos en farmacocinética Conclusiones Cuestiones y problemas ABSORCIÓN DE FÁRMACOS Introducción Vías de administración y acceso de los fármacos a la circulación sistémica Estructura y composición de las membranas absorbentes Circulación y procesos de reabsorción de fármacos Procesos de pérdida durante la absorción Mecanismos de absorción y secreción de los fármacos Difusión por membrana lipoidea y por poros acuosos... 58

2 6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Mecanismos especializados de transporte Secreción activa mediada por la glicoproteína P Otros mecanismos de absorción Predicción de la absorción en el desarrollo de fármacos Teoría del ph-reparto y su cuantificación Teorías compartimentales y modelos biofísicos de absorción gastrointestinal Cuestiones y problemas DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS EN EL ORGANISMO Introducción Definición y conceptos fisiológicos relacionados Fluidos y espacios acuosos corporales Volumen de distribución aparente Velocidad y grado de distribución tisular: factores condicionantes Factores tistulares Grado de vascularización del tejido Afinidad por estructuras tisulares: coeficiente de reparto Permeabilidad de las membranas Unión a proteínas plasmáticas Tipos de proteínas plasmáticas Cinética de la unión a proteínas Métodos de cuantificación del grado de unión Espacios corporales especiales desde el punto de vista de distribución Sistema Nervioso Central (SNC) Barrera placentaria Factores fisiopatológicos que modifican la distribución Factores fisiológicos Factores patológicos Cuestiones y problemas METABOLISMO DE FÁRMACOS Introducción Concepto y características generales Importancia farmacocinética y farmacodinámica Tipos de metabolitos Metabolismo de capacidad limitada Metabolismo hepático Fisiología del hígado Tipos de reacciones metabólicas Sistema CYP Reacciones de conjugación Metabolismo extrahepático

3 ÍNDICE Metabolismo presistémico Concepto y tipos Significación clínica del efecto de primer paso Factores que afectan al metabolismo Factores genéticos Factores fisiológicos o endógenos Factores ambientales o externos Inducción del metabolismo Inhibición del metabolismo Métodos de estudio Estudios in vitro Estudios in vivo Sustratos para evaluar la actividad in vivo Cuestiones y problemas EXCRECIÓN DE FÁRMACOS Introducción Excreción renal Anatomofisiología del riñón Mecanismos de excreción renal Influencia de los mecanismos de excreción en el aclaramiento renal Factores fisiopatológicos que modifican la excreción renal Excreción biliar Anatomofisiología del hígado Mecanismos de excreción biliar Factores que influyen en la excreción biliar Ciclo enterohepático Excreción salival Excreción pulmonar Excreción láctea o mamaria Otras vías secundarias de excreción Implicaciones terapéuticas de los procesos de excreción Farmacológicas Toxicológicas Farmacocinéticas Cuestiones y problemas ACLARAMIENTO Introducción Concepto Tipos de aclaramiento

4 8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Aclaramiento hepático Aclaramiento renal Aclaramiento pulmonar Estimación del aclaramiento Aclaramiento total Aclaramientos parciales Aclaramiento como parámetro farmacocinético Cuestiones y problemas PARTE II ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS ÚNICAS 7. ADMINISTRACIÓN DE BOLUS INTRAVENOSO: MODELO INDEPENDIENTE Introducción Inconvenientes del tratamiento cinético compartimental Filosofía del tratamiento farmacocinético no compartimental Administración de bolus intravenoso Cálculo de la pendiente de la fase monoexponencial terminal de la curva de niveles plasmáticos Semivida biológica Área bajo la curva de niveles plasmáticos Concepto de tiempo medio de residencia (MRT) Los momentos estadísticos aplicados a la farmacocinética Cálculo del tiempo medio de residencia Volumen de distribución y aclaramiento plasmático Cálculo del volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros farmacocinéticos compartimentales Diferencias conceptuales entre semivida de eliminación (t 1/2 ) y tiempo medio de residencia (MRT) Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: MODELO INDEPENDIENTE Constante de velocidad de eliminación y semivida biológica Área bajo la curva de niveles plasmáticos Volumen de distribución y aclaramiento plasmático Valores de C max y t max Tiempo medio de residencia extravasal (MRT e.v. ) Relación entre el tiempo medio de residencia y los parámetros farmacocinéticos compartimentales

5 ÍNDICE Diferencias conceptuales entre el tiempo medio de residencia en el lugar de absorción (MAT) y C max y t max Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA: MODELO INDEPENDIENTE Introducción Curva de nivel plasmático Fase de infusión Fase post-infusión: caída de niveles plasmáticos Cálculo de parámetros farmacocinéticos Aclaramiento plasmático Semivida de eliminación Tiempo medio de residencia Volumen de distribución Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Cuestiones y problemas ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO COMPARTIMENTAL. ADMINISTRACIÓN POR BOLUS INTRAVENOSO Introducción Modelo monocompartimental Esquema, expresión matemática y representación gráfica Constante de velocidad de eliminación (k e ) Semivida biológica de eliminación (t 1/2 ) Volumen de distribución (V d ) Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC) Aclaramiento plasmático (CL p ) Relaciones entre aclaramiento plasmático, área bajo la curva de niveles plasmáticos y volumen de distribución Influencia de la dosis, de la semivida biológica, del volumen de distribución y del aclaramiento plasmático en el perfil de las curvas de niveles plasmáticos frente al tiempo Modelo bicompartimental Esquema, expresión matemática y representación gráfica Estimación de las constantes de velocidad de disposición por el método de los residuales Cálculo de las microconstantes Área bajo la curva de niveles plasmáticos frente al tiempo (AUC ) Semivida biológica de eliminación Volúmenes de distribución Aclaramiento plasmático

6 10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Cantidad de fármaco en organismo Parametrización del modelo bicompartimental con parámetros fisiológicos Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN EXTRAVASAL: APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL Introducción Modelo monocompartimental Modelo monocompartimental. Morfología y significación de las curvas de niveles plasmáticos Período de latencia Área bajo la curva de niveles plasmáticos Cálculo de las áreas bajo la curva de niveles plasmáticos en función del tiempo Cálculo de C max y t max Estimación de la constante de velocidad de absorción Función de Bateman Consideraciones acerca del proceso de absorción Fenómeno flip-flop Estimación de las cantidades de fármaco en organismo Efecto de los cambios en los parámetros de absorción, volumen de distribución, aclaramiento plasmático y biodisponibilidad Modelo bicompartimental Morfología de las curvas de niveles plasmáticos Cálculo de C max y t max Período de latencia Área bajo la curva de niveles plasmáticos Estimación de la constante de velocidad de absorción por el método de los residuales Cálculo de la constante de velocidad de absorción conocidos los parámetros farmacocinéticos estimados por vía intravenosa (método de Loo y Riegelman) Cálculo del período de latencia Curvas de cantidad de fármaco en organismo y en los lugares de absorción Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN POR INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA: APROXIMACIÓN COMPARTIMENTAL Introducción Modelo monocompartimental

7 ÍNDICE Fase de infusión Fase post-infusión Cálculo de parámetros farmacocinéticos Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Modelo bicompartimental Fase de infusión Fase post-infusión Cálculo de parámetros farmacocinéticos Obtención de la concentración en estado de equilibrio estacionario Cuestiones y problemas ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO DE LOS METABOLITOS Introducción Convenciones y símbolos utilizados Modelos farmacocinéticos más comunes Cadena metabólica Efecto de primer paso Ciclo enterohepático Conceptos generales Compartimiento Momentos estadísticos Tiempo medio de tránsito y tiempo medio de residencia Matriz de tiempos medios de residencia y sistemas en estado estacionario Tiempos medios no corregidos Cadenas metabólicas Semividas biológicas medias Fracciones metabolizadas Fracciones excretadas por la orina Interpretación de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Análisis gráfico de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Efecto de primer paso hepático Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Administración oral Tasa de extracción hepática Análisis de los momentos Aclaramiento plasmático y tasa de extracción Tiempos medios de residencia en el sistema y estado estacionario Análisis de las curvas de niveles plasmáticos-tiempo Conclusión Consideraciones matemáticas Conceptos básicos de álgebra lineal

8 12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Resolución de un modelo farmacocinético con álgebra computacional Cuestiones y problemas CINÉTICA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE FÁRMACOS Introducción: mecanismos de excreción renal Curvas de excreción urinaria distributivas o directas Velocidad de excreción Construcción de las curvas distributivas Significación farmacocinética Ecuaciones y su representación gráfica Curvas acumulativas de excreción urinaria Construcción de curvas acumulativas Ecuaciones y su representación gráfica Cálculo de los valores asintóticos U Alcance y limitaciones de las curvas de excreción urinaria Cuestiones y problemas PARTE III ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO. DOSIS MÚLTIPLES 15. CINÉTICA DE LAS DOSIS MÚLTIPLES Introducción Modelo monocompartimental Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) Administración extravascular con absorción de primer orden Modelo bicompartimental Administración intravenosa (i.v.) tipo bolus Perfusión intravenosa (incorporación de orden cero) Administración extravascular con absorción de primer orden Cuestiones y problemas REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN Introducción Conceptos Administración continua: infusión intravenosa Administración intermitente Selección del intervalo de dosificación Selección de la dosis de mantenimiento Utilización de la concentración media Cálculo de la dosis de choque

9 ÍNDICE Formulaciones de liberación retardada Administración de fármacos en regímenes de dosis múltiples irregulares Cuestiones y problemas PARTE IV LIBERACIÓN DE FÁRMACOS 17. CRIBADO BIOFARMACÉUTICO EN EL DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS Y ESTUDIOS DE PREFORMULACIÓN Introducción El cribado fisicoquímico y biofarmacéutico en la etapa de descubrimiento de fármacos Proceso de cribado: justificación y objetivos Cribado fisicoquímico, biofarmacéutico y toxicológico (ADMET) Integración de resultados Preformulación Objetivos y etapas Caracterización del fármaco en estado sólido Caracterización del fármaco en disolución Estudios de estabilidad Compatibilidad con excipientes Perfil ADMET Cuestiones y problemas CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA DE FÁRMACOS El sistema de clasificación biofarmacéutica Definición de las magnitudes adimensionales A, D y D n n o Clases del sistema de clasificación biofarmacéutica (BCS) e implicaciones farmacéuticas Clasificación de permeabilidad: aproximaciones experimentales Estudios farmacocinéticos en el hombre Métodos de permeabilidad intestinal Validez de los resultados Clasificación de solubilidad, determinación experimental Solicitudes de bioexención: bioequivalencia in vitro Extensiones y aplicaciones futuras del BCS Cuestiones y problemas

10 14 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I 19. FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN RÁPIDA Introducción Velocidad de disolución in vitro: objetivos y metodología Cinética de la disolución: parametrización de las curvas Formas farmacéuticas de liberacion rápida Parámetros puntuales empíricos Parámetros funcionales Parámetros no funcionales: modelo independiente de la cinética del proceso Parámetros modelo independientes para la comparación de perfiles de disolución Tratamiento de los datos experimentales Estudio de la cinética de velocidad de disolución con la que se ha desarrollado el proceso Estudio estadístico comparativo de los datos en los ensayos de disolución Cuestiones y problemas FORMAS FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA Introducción Terminología Ventajas e inconvenientes de los sistemas orales de liberación modificada Ventajas Inconvenientes Consideraciones en el diseño de sistemas orales de liberación modificada Estudios de velocidad de liberación/disolución de sistemas de liberación modificada Metodología para el estudio de la velocidad de liberación/disolución Mecanismos de liberación y modelos de ajustado Parámetros amodelísticos Tratamiento de los datos experimentales y estudio estadístico Concepto y cálculo de los coeficientes de difusión early time (D E ) y late time (D L ) Concepto Cálculo Cuestiones y problemas BIODISPONIBILIDAD Introducción Concepto y relevancia de los estudios de biodisponibilidad Objetivos de los estudios de biodisponibilidad Principales parámetros farmacocinéticos utilizados en los estudios de biodisponibilidad

11 ÍNDICE Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis únicas Parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis múltiples Factores que influyen en la biodisponibilidad Determinación de la biodisponibilidad Determinación de la biodisponibilidad en magnitud Corrección de la biodisponibilidad en el caso de la existencia de diferencias aleatorias en el aclaramiento plasmático del fármaco entre las dos administraciones Determinación de la biodisponibilidad a partir de dosis múltiples Determinación de la biodisponibilidad a partir de datos de excreción urinaria Determinación de la biodisponibilidad en aquellos casos en los que el comportamiento farmacocinético es no lineal Determinación de la biodisponibilidad en presencia de un ciclo enterohepático Determinación de la biodisponibilidad en velocidad Cuestiones y problemas ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: METODOLOGÍA Introducción Definiciones Circunstancias que obligan a la realización de estudios de bioequivalencia Medicamentos que contienen principios activos nuevos Medicamentos que contienen principios activos aprobados Exenciones basadas en el sistema de clasificación biofarmacéutica (SCB) Requisitos que se deben cumplir para obviar la realización de estudios de bioequivalencia Características relacionadas con el principio activo Características relacionadas con la forma de dosificación Diseño, realización y evaluación de los estudios de bioequivalencia Diseño del estudio Tamaño muestral y potencia estadística Medicamento de referencia y medicamento de ensayo Individuos participantes en el estudio Cuestiones y problemas ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA: REALIZACIÓN DEL ESTUDIO Introducción Características a investigar

12 16 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN I Dosis a evaluar para medicamentos que presentan distintas dosis del mismo fármaco Determinación analítica Evaluación de los estudios de bioequivalencia Fármacos con estrecho margen terapéutico Fármacos de alta variabilidad Presentación de los resultados y preparación del informe final del estudio de bioequivalencia Directrices relacionadas con los estudios de bioequivalencia Cuestiones y problemas BIBLIOGRAFÍA ÍNDICE DE TÉRMINOS

13 Índice RELACIÓN DE AUTORES PRÓLOGO DEFINICIONES Y SIMBOLOGÍA PARTE I. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS 1. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA ORAL Introducción Anatomofisiología del tracto digestivo Progresión del contenido digestivo Secreciones digestivas y ph local Lugares de absorción oral de los fármacos En intestino delgado En colon En estómago Factores influyentes en la absorción oral de fármacos Fisicoquímicos Tecnológicos Fisiológicos Genéticos Farmacoterapéuticos y clínicos Recomendaciones generales para la administración oral de fármacos Administración oral de tacrólimo: caso clínico Cuestiones y problemas... 55

14 6 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II 2. ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PARENTERAL Introducción Ventajas e inconvenientes de la vía parenteral Tipos de administración parenteral Administración intravascular Administración extravascular Mecanismos de absorción parenteral ph y osmolaridad de las soluciones inyectables Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA BUCAL Y PERLINGUAL Anatomía y fisiología de la cavidad oral Absorción sistémica de fármacos a través de la mucosa oral Administración sublingual Administración bucal Métodos de estudio Administración de medicamentos con efecto tópico Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA TRANSDÉRMICA Introducción Estructura de la piel y posibles vías de paso de los fármacos La vía transdérmica como alternativa a la vía oral ldoneidad de un fármaco para ser administrado por vía transdérmica Propiedades fisicoquímicas Propiedades biofarmacéuticas y farmacocinéticas Propiedades farmacológicas Métodos de estudio in vitro para el desarrollo de formulaciones transdérmicas Membranas de permeación Células de difusión para el estudio in vitro Modelos de difusión transdérmica Modelo A: Difusión de una dosis infinita de fármaco Modelo B: Difusión de una dosis finita de fármaco Parametrización de las ecuaciones Promotores de la permeación Estructura de un sistema de administración transdérmica Penetración transdérmica facilitada Controles de calidad de los sistemas transdérmicos Evaluación in vivo de sistemas transdérmicos Estudios con animales de experimentación

15 ÍNDICE Estudios en voluntarios Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍAS NASAL, OFTÁLMICA Y ÓTICA Administración por vía nasal Aspectos anatomofisiológicos Mecanismos de absorción nasal Factores que influyen en la absorción nasal Estrategias para incrementar la absorción nasal Evaluación biofarmacéutica de formas de dosificación administradas por vía nasal Fármacos administrados por vía nasal Administración por vía ocular Aspectos anatomofisiológicos de la vía ocular Factores que influyen en los mecanismos de permeación de los fármacos Factores que influyen en la retención del fármaco Vías de acceso al globo ocular Formas de dosificación utilizadas para la administración oftálmica Evaluación biofarmacéutica de las formas de dosificación oftálmicas Vía ótica Características anatomofisiológicas Alteraciones patológicas del oído Preparados óticos Cuestiones y problemas ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA PULMONAR Introducción Características anatomofisiológicas de las vías respiratorias Epitelio de las vías aéreas Absorción pulmonar de los fármacos Mecanismos de absorción de fármacos Difusión pasiva Absorción mediada por transporte y eflujo Absorción mediada pon endocitosis y transcitosis Transporte de partículas Factores que influyen en la absorción pulmonar La vía pulmonar para la administración de fármacos Retención y eliminación de las partículas inhaladas

16 8 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II 6.8. Modelos biológicos para la evaluación de la absorción pulmonar de fármacos Modelos utilizando animales in vivo Perfusión en pulmón aislado Modelos de cultivos celulares Dispositivos utilizados en la administración pulmonar de fármacos Nebulizadores Inhaladores a presión con válvula dosificadora (pmdi) Inhaladores de polvo seco (DPI) Cuestiones y problemas PARTE II. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL. TOXICOCINÉTICA 7. FARMACOCINÉTICA NO LINEAL Introducción Causas de comportamiento cinético no lineal Cinética no lineal a nivel de la absorción Saturación de la unión a proteínas plasmáticas y a tejidos Metabolismo de capacidad limitada Cálculo de los parámetros de Michaelis-Menten Integración de la ecuación de Michaelis-Menten Cambios provocados por alteraciones en V M y/o K M Cambios en la proporción de metabolitos Excreción renal dependiente de la concentración Cinética de disposición tiempo-dependiente Implicaciones terapéuticas de la cinética no lineal Cuestiones y problemas ESTUDIOS DE TOXICOCINÉTICA Introducción Definiciones Objetivos Parámetros farmacocinéticos utilizados en toxicocinética Diseño de los estudios de toxicocinética Margen de seguridad, índice terapéutico Principios generales a considerar Factores que afectan a la exposición de un nuevo fármaco durante los estudios de toxicidad Factores que afectan a la velocidad Duración de la exposición Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas Alteraciones o diferencias en la eliminación

17 ÍNDICE Inducción e inhibición metabólica Vía de administración Presencia de metabolitos Selección de la primera dosis en humanos Cuestiones y problemas PARTE III. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA 9. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Y MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Introducción Farmacocinética clínica: concepto y aplicaciones Fuentes de variabilidad Monitorización de fármacos: consideraciones teóricas Necesidad de monitorizar Conceptos de margen terapéutico y de concentración deseada Monitorización de fármacos en la práctica clínica Fármacos candidatos a la monitorización Indicaciones generales de la monitorización Metodología de la monitorización Información necesaria Condiciones de muestreo Fluidos muestreados Individualización de regímenes de dosificación Recursos informáticos Uso de métodos farmacogenéticos como complemento a la monitorización Beneficios y coste-efectividad de la monitorización Cuestiones y problemas ESTABLECIMIENTO DE REGÍMENES POSOLÓGICOS EN POBLACIONES ESPECIALES Introducción: variabilidad en la respuesta a los medicamentos y necesidad de individualización posológica Pacientes geriátricos Pacientes pediátricos Pacientes gestantes y en período de lactancia Pacientes con obesidad Pacientes con insuficiencia cardíaca Pacientes con insuficiencia hepática Pacientes con insuficiencia renal Pacientes sometidos a técnicas de eliminación extracorpórea Otras poblaciones

18 10 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II Pacientes con polimorfismos genéticos Pacientes críticos Cuestiones y problemas FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL Introducción Concepto, objetivos y nomenclatura Objetivos del análisis farmacocinético poblacional Ventajas e inconvenientes del análisis farmacocinético poblacional Modelos de efectos mixtos no lineales Modelo estructural Modelo estadístico Métodos de estimación Simulación Covariables Tipos de covariables y clasificación Modelos de covariables Covariables continuas Covariables no continuas Selección de covariables Análisis gráfico Conocimiento de las propiedades cinéticas/dinámicas Modelos aditivos generalizados Interpretación y presentación de los resultados Selección de modelos Criterio estadístico de selección de modelos Incertidumbre en la estimación de los parámetros Gráficas de bondad de ajuste Evaluación del Shrinkage Evaluación y cualificación de un modelo poblacional Parámetros utilizados para la evaluación del modelo Métodos de evaluación interna Métodos de evaluación externa Desarrollo de un modelo poblacional Plan de análisis Presentación de resultados de un análisis poblacional Software Software de análisis Software de exploración gráfica Software de simulación Ejemplo-aplicación: utilización de un modelo farmacocinético poblacional para la propuesta de dosis iniciales e individualización de las mismas a lo largo de un tratamiento

19 ÍNDICE Antecedentes Modelo farmacocinético poblacional Simulaciones Cuestiones y problemas PARTE IV. RELACIONES PK/PD. MODELOS FISIOLÓGICOS. ALOMETRÍA 12. MODELOS FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS Introducción Variables farmacocinéticas/farmacodinámicas manejadas Modelos farmacocinéticos Modelos farmacodinámicos Respuesta continua Respuesta discreta Modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Modelos directos dependientes de la concentración plasmática Modelos de compartimento efecto Modelos de efectos indirectos Procedimiento para el desarrollo de modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos Cuestiones y problemas MODELOS FARMACOCINÉTICOS FISIOLÓGICOS Introducción Concepto y desarrollo histórico Diseño del modelo Selección de las regiones corporales del modelo Formulación de las ecuaciones matemáticas Modelos limitados por el flujo Modelos limitados por la permeabilidad de las membranas Validación del modelo Extrapolación del modelo Aplicaciones en farmacocinética Cuestiones y problemas ALOMETRÍA Introducción Concepto Aplicaciones farmacocinéticas Predicción del aclaramiento Predicción del volumen de distribución

20 12 TRATADO GENERAL DE BIOFARMACIA Y FARMACOCINÉTICA. VOLUMEN II Predicción de otros parámetros Neotenia o alometría vertical Selección y número de especies Tiempo cronológico y tiempo biológico Extrapolación alométrica intraespecie Cuestiones y problemas Bibliografía Índice de términos